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激活皮層生長(zhǎng)抑素中間神經(jīng)元抑制神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展

神經(jīng)病理性疼痛是由于外周或中樞神經(jīng)損傷導(dǎo)致的慢性痛狀態(tài)。慢性痛由痛覺(jué)傳導(dǎo)通路功能的改變引起，包括外周感受器、脊髓到脊髓上和皮層（初級(jí)軀體感覺(jué)皮層SI和前扣帶回ACC等）。SI是編碼痛感覺(jué)成分（包括痛覺(jué)的程度和位置）的重要腦區(qū)。SI包括興奮性錐體神經(jīng)元和抑制性中間神經(jīng)元。抑制性中間神經(jīng)元包括：小清蛋白 (parvalbumin, PV) 陽(yáng)性、生長(zhǎng)抑素 (somatostatin, SOM) 陽(yáng)性、血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP) 陽(yáng)性的中間神經(jīng)元。在三種抑制性神經(jīng)元中，SOM和PV陽(yáng)性中間神經(jīng)元直接抑制錐體神經(jīng)元的活動(dòng)，VIP陽(yáng)性中間神經(jīng)元的作用比較特殊，可以抑制SOM和PV陽(yáng)性中間神經(jīng)元的活動(dòng)。在慢性痛狀態(tài)下，SI結(jié)構(gòu)和功能都發(fā)生改變，表現(xiàn)為活性增強(qiáng)，軀體定位重構(gòu)，皮層密度改變等。降低SI的興奮性及重構(gòu)可以緩解神經(jīng)病理性疼痛。然而，在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展過(guò)程中，SI內(nèi)部的神經(jīng)元環(huán)路發(fā)生何種變化，還不甚明了。目的：探討神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展過(guò)程中，SI內(nèi)部的神經(jīng)元環(huán)路的變化及其作用。方法：①建立坐骨神經(jīng)分支損傷(SNI)神經(jīng)病理性疼痛模型。②采用雙光子鈣成像方法檢測(cè)神經(jīng)元的活性。結(jié)果：①在SI對(duì)應(yīng)的后肢區(qū)，SNI組對(duì)側(cè)第5層(L5)錐體神經(jīng)元(主要負(fù)責(zé)信息的輸出)胞體鈣信號(hào)是假手術(shù)組的三倍，興奮性明顯增加。腹腔注射MK801 (NMDA受體拮抗劑) 可以減少SNI組L5錐體神經(jīng)元胞體的鈣信號(hào)，表明NMDA受體參與SNI后L5錐體神經(jīng)元的興奮性增加。錐體神經(jīng)元興奮性增加的原因可能包括：興奮性輸入增加、抑制性輸入降低、神經(jīng)元內(nèi)在興奮性增加等。②為了驗(yàn)證L5錐體神經(jīng)元興奮性輸入是否增加，本實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了束頂枝的鈣信號(hào)變化。與假手術(shù)組相比，SNI組樹(shù)突棘(spine)鈣信號(hào)明顯升高，并且同步性增強(qiáng)。結(jié)果表明，在神經(jīng)病理性疼痛后，SI中L5錐體神經(jīng)元的興奮輸入增加。③為了更好理解束頂枝活動(dòng)是如何增加L5錐體神經(jīng)元興奮性，本實(shí)驗(yàn)觀察不同深度的椎體神經(jīng)元的鈣信號(hào)。L5錐體神經(jīng)元多個(gè)分支的樹(shù)突鈣信號(hào)均升高。結(jié)果表明，在神經(jīng)損傷后，SI的L5錐體神經(jīng)元的樹(shù)突接收同步突觸傳入，并產(chǎn)生持續(xù)的、依賴NMDA受體的鈣波，最終導(dǎo)致L5錐體神經(jīng)元的興奮性增加。④為了深入理解SI中L5錐體神經(jīng)元興奮性升高的機(jī)制，本實(shí)驗(yàn)又探討局部抑制神經(jīng)元的活動(dòng)變化。SNI術(shù)后一個(gè)月，SOM陽(yáng)性中間神經(jīng)元的鈣信號(hào)減少約52%，表明SOM陽(yáng)性中間神經(jīng)元的放電率減少。同時(shí)，PV陽(yáng)性中間神經(jīng)元的鈣信號(hào)也減少 (約30%)，但不如SOM明顯。在SNI組，VIP陽(yáng)性中間神經(jīng)元的活動(dòng)增加約90%。以上研究表明，外周神經(jīng)損傷后，SI內(nèi)部的神經(jīng)元環(huán)路確實(shí)發(fā)生復(fù)雜的變化。⑤研究者進(jìn)一步觀察SOM陽(yáng)性中間神經(jīng)元在神經(jīng)病理性疼痛中的作用。短暫激活SOM陽(yáng)性中間神經(jīng)元，不僅降低L5錐體神經(jīng)元的鈣信號(hào)，同時(shí)緩解觸誘發(fā)痛。在PV陽(yáng)性的中間神經(jīng)元進(jìn)行同樣的操作，效果不如SOM陽(yáng)性中間神經(jīng)元。更有意思的是，持續(xù)激活SOM陽(yáng)性中間神經(jīng)元，可以阻止觸誘發(fā)痛的發(fā)生。結(jié)論：外周神經(jīng)損傷后，SI內(nèi)部的神經(jīng)元環(huán)路發(fā)生改變。SOM陽(yáng)性中間神經(jīng)元的抑制作用降低，引起錐體神經(jīng)元的興奮性增加，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展。激活SOM中間神經(jīng)元，可以抑制神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。該研究為神經(jīng)病理性疼痛的治療提供以中間神經(jīng)元為靶點(diǎn)的新思路。

(Cichon,et al.Nat Neurosci, 2017, 20(8): 1122 ～ 1132.王鋮 譯 劉風(fēng)雨 校 )