張宏濤， 朱熠 綜述， 張國楠， 黃建鳴 審校

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科(張宏濤)； 610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 超聲中心(朱熠)，婦科腫瘤中心(張國楠)，研究所(黃建鳴)

?綜述?

CD44+/MyD88+卵巢癌轉(zhuǎn)移、耐藥及預(yù)后的研究進(jìn)展

張宏濤， 朱熠 綜述， 張國楠△， 黃建鳴 審校

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科(張宏濤)； 610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 超聲中心(朱熠)，婦科腫瘤中心(張國楠)，研究所(黃建鳴)

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一,其死亡率居婦科惡性腫瘤首位，利用卵巢癌細(xì)胞表面標(biāo)志分子的特異性，使化療藥物選擇性地與卵巢癌細(xì)胞結(jié)合，可有效地消除腫瘤復(fù)發(fā)和抑制腫瘤耐藥。尋找卵巢癌轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記物并對其進(jìn)行靶向治療已成為研究熱點(diǎn)，目前研究發(fā)現(xiàn)MyD88與CD44在卵巢癌中均有表達(dá)，并且在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥過程中起重要作用,本文著重對CD44+/MyD88+卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、化療耐藥及預(yù)后的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

卵巢癌； CD44； MyD88； 耐藥

卵巢癌死亡率位于婦科惡性腫瘤的首位，其預(yù)后差與卵巢癌化療耐藥及高復(fù)發(fā)率有關(guān)，卵巢癌的治療手段主要為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后紫杉醇/鉑類藥物聯(lián)合化療，但卵巢癌對紫杉醇聯(lián)合化療會產(chǎn)生耐藥性，這可能是導(dǎo)致卵巢癌化療失敗的主要原因之一。目前研究發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)與白細(xì)胞分化抗原44(cluster of differentiation 44,CD44)在卵巢癌中均有表達(dá)[1-2]， 并且發(fā)現(xiàn)MyD88+表達(dá)與卵巢癌對紫杉醇抵抗有關(guān)[3-4]，CD44+表達(dá)與卵巢癌細(xì)胞對紫杉醇和卡鉑抵抗有關(guān)[5-6]。本文主要綜述近年來有關(guān)CD44及MyD88與卵巢癌轉(zhuǎn)移、化療耐藥及預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 CD44分子及MyD88分子概述

1.1 CD44分子概述

CD44分子是一種廣泛表達(dá)于細(xì)胞膜的跨膜蛋白多糖分子，在人體多種組織中均有表達(dá)，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、肝、胰腺、卵巢等[7-8]。CD44在上皮性卵巢癌中高表達(dá)，并且與卵巢癌的轉(zhuǎn)移、耐藥及預(yù)后相關(guān)。CD44 基因有20個高度保守的外顯子，位于人的第11號染色體上[9]，根據(jù)其外顯子的表達(dá)方式不同可分為兩種類型：CD44標(biāo)準(zhǔn)型(CD44s)和CD44 變異型(CD44v)，CD44s僅含組成型外顯子，CD44v則含有變異型拼接外顯子插入。CD44是細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與黏附細(xì)胞外基質(zhì)相互識別和作用的分子基礎(chǔ)，CD44在細(xì)胞和細(xì)胞、細(xì)胞和基質(zhì)之間的傳遞信號是依靠CD44與透明質(zhì)酸黏附并沿其爬行來完成的。細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分為透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸在卵巢癌等惡性腫瘤細(xì)胞基質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)聚集，有利于其與CD44結(jié)合完成信號傳導(dǎo)的功能[10-11]。

1.2 MyD88分子概述

MyD88最初發(fā)現(xiàn)于髓樣細(xì)胞的分化中, 由 296個氨基酸殘基組成，屬于Toll/白介素 1受體(Toll/Interleukin-1 receptor，Toll/IL-1R)家族和死亡結(jié)構(gòu)域(death domain)家族成員,相對分子質(zhì)量為3.5×104,本質(zhì)是一種胞質(zhì)可溶性蛋白,結(jié)構(gòu)上有3個功能區(qū)域：N端的死亡區(qū)(death domain,DD),中間區(qū)域及C端的Toll區(qū)[12-13]。MyD88是Toll受體(Toll-like receptor,TLR)信號通路中的一個關(guān)鍵接頭分子，TLR是一種模式識別受體，可介導(dǎo)天然免疫系統(tǒng)，髓樣分化因子(MyD88)是TLR通路向下游傳導(dǎo)的關(guān)鍵靶分子，MyD88同時也是核因子-kB(nuclear factor-kB，NF-κB)激活途徑中一個關(guān)鍵的接頭分子。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB被激活后即從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，啟動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，研究表明MyD88活化后誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)、腫瘤進(jìn)展及化療耐藥[14-15]。

2 CD44與MyD88在卵巢癌轉(zhuǎn)移中的作用

2.1 CD44與卵巢癌轉(zhuǎn)移

研究發(fā)現(xiàn)變異型白細(xì)胞分化抗原-6(CD44 variant domain 6,CD44v6)在卵巢上皮性癌中的表達(dá)高于良性上皮性卵巢腫瘤及正常卵巢組織，通過轉(zhuǎn)染CD44v6表達(dá)質(zhì)粒可促進(jìn)人卵巢癌細(xì)胞株SKOV3的細(xì)胞遷移能力，而加入anti-CD44v6中和抗體后，可消除其對人SKOV3細(xì)胞遷移的促進(jìn)作用[16]，說明CD44v6表達(dá)與卵巢癌遷移能力密切相關(guān)。CD44v可通過與骨橋蛋白(OPN)結(jié)合，激活OPN介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，介導(dǎo)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；OPN與腫瘤細(xì)胞自身表面的整合素結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞移動性增強(qiáng)、蛋白溶解酶分泌增加，從而引起細(xì)胞外基質(zhì)降解以及腫瘤的轉(zhuǎn)移[17]。所以CD44+卵巢癌表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性，轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)。卵巢癌細(xì)胞從原發(fā)灶脫落、黏附，造成腹膜、網(wǎng)膜、腸漿膜面的廣泛轉(zhuǎn)移，這與CD44分子的黏附性呈現(xiàn)雙重作用有關(guān)：癌細(xì)胞之間同質(zhì)型黏附性減弱，使腫瘤細(xì)胞容易從原發(fā)灶脫離；同時其異質(zhì)型黏附作用增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞憑借黏附作用容易發(fā)生移動和轉(zhuǎn)移。同時卵巢癌轉(zhuǎn)移與卵巢癌發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial- mesenchymal transition ，EMT)相關(guān)，EMT的激活往往發(fā)生在腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移過程中，EMT在許多慢性疾病的發(fā)病過程及腫瘤發(fā)展過程起重要作用，EMT過程中上皮細(xì)胞經(jīng)歷短暫結(jié)構(gòu)改變，其細(xì)胞表型發(fā)生改變，同時上皮細(xì)胞間的黏附結(jié)構(gòu)、極性和細(xì)胞骨架都被改變，從而，上皮細(xì)胞的變形、遷移和運(yùn)動能力增加，抗凋亡能力增強(qiáng)[18-19]，Brown等[20]研究發(fā)現(xiàn)在EMT過程中CD44分子的選擇性剪接在上皮性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用,CD44總體水平并無明顯改變，但 CD44v與CD44s比例發(fā)生改變，上皮特異性剪接調(diào)節(jié)蛋白1(ESRP1)可調(diào)節(jié)CD44亞型的表達(dá)，在EMT過程中下調(diào)CD44v的表達(dá)，上調(diào)CD44s的表達(dá)，CD44s可激活A(yù)kt信號通路( PI3K/Akt Signaling Pathway t，PI3K/Akt)上調(diào)抗凋亡分子的表達(dá)，引起抗凋亡能力的增強(qiáng)，從而增強(qiáng)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力。

2.2 MyD88 與卵巢癌轉(zhuǎn)移

Zhu等[4]研究顯示，MyD88陽性組發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移(分別為31.2%、50%)明顯高于MyD88陰性組(分別為10.5%、10.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0001、P=0.0029)。經(jīng)單因素分析，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝肺轉(zhuǎn)移是影響卵巢無進(jìn)展生存期(disease free survival，DFS)和總生存期(overall survival ，OS)的重要因素；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的上皮性卵巢癌MyD88高表達(dá)比例顯著高于無轉(zhuǎn)移組，這說明MyD88與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)的肺癌細(xì)胞TLR4/MyD88表達(dá)上調(diào)，并且其癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)，而沉默TLR4/MyD88基因后由MRSA引起的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)的現(xiàn)象明顯下降[21]，這也間接說明TLR4/MyD88信號通路在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。TLR4能促進(jìn)蛋白質(zhì)之間的相互結(jié)合，TLR4信號傳導(dǎo)途徑激活后招募接頭蛋白分子MyD88，啟動信號傳導(dǎo)通路，通過激活下游級聯(lián)信號分子，最終激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase ，MAPK)[22]，MAPK信號通路主要參與細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡的調(diào)節(jié)，并與炎癥、腫瘤及其他多種疾病密切相關(guān)，朱熠等[23]實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),MyD88在卵巢癌組織向外侵襲的邊緣部分表達(dá)較高，而卵巢癌中間部分則表達(dá)較少，另外也發(fā)現(xiàn)卵巢癌邊緣基質(zhì)中有間充質(zhì)樣、紡錘狀且MyD88陽性細(xì)胞，這些細(xì)胞的出現(xiàn)均提示卵巢癌細(xì)胞可能發(fā)生了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,卵巢癌通過EMT增強(qiáng)了侵襲轉(zhuǎn)移能力。

3 CD44+/Myd88+卵巢癌細(xì)胞的化療耐藥

3.1 CD44 與卵巢癌化療耐藥

Alvero等[6]研究表明CD44陰性細(xì)胞對化療敏感，而CD44陽性細(xì)胞化療抵抗甚至在化療作用下出現(xiàn)增殖現(xiàn)象，同時CD44陽性卵巢癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性卵巢癌和腹水中比原發(fā)性卵巢中高，通過體外培養(yǎng)的細(xì)胞懸浮球?qū)ψ仙即己涂ㄣK表現(xiàn)出更強(qiáng)的耐藥性。另有研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌中CD44 表達(dá)水平與Y-盒結(jié)合蛋白(Y-box binding protein1，YB-1)正相關(guān)(R=0.606，P<0.01)，而YB-1可通過激活腫瘤細(xì)胞耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)和激活多種DNA修復(fù)蛋白從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物的殺傷作用[24]，所以CD44陽性卵巢癌細(xì)胞表現(xiàn)出化療耐藥。研究發(fā)現(xiàn)TLR4信號通路在CD44+與CD44-細(xì)胞的表達(dá)率不同，并且功能性通路只存在于CD44陽性細(xì)胞[6,25]，TLR4廣泛表達(dá)于正常卵巢組織、卵巢良性腫瘤及卵巢癌，TLR4配體識別CD44+卵巢癌細(xì)胞表面的TLR4/MyD88通路激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB產(chǎn)生炎癥微環(huán)境從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖導(dǎo)致化療耐藥[26]，Alvero 等[6]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性卵巢癌、轉(zhuǎn)移性卵巢癌及腹水中均能找到CD44+卵巢癌細(xì)胞，然而CD44+卵巢癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性卵巢癌和卵巢癌腹水中比原發(fā)性卵巢中高，從人卵巢癌患者腹水和卵巢癌細(xì)胞株中分離出CD44+卵巢癌細(xì)胞，在體外實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)可形成能自我更新的細(xì)胞懸浮球，并且通過皮下注射CD44+卵巢癌細(xì)胞能在裸鼠體內(nèi)形成新的腫瘤，說明CD44+卵巢癌細(xì)胞具有一定的干細(xì)胞特性，Abubaker 等[27]發(fā)現(xiàn)化療后卵巢癌細(xì)胞較未處理卵巢癌細(xì)胞高表達(dá)CD44，這可能與化療將腫瘤實(shí)體減滅，然而由腫瘤干細(xì)胞組成的核心并未被消除，繼而引起腫瘤復(fù)發(fā)[6,28]。另外一項(xiàng)研究表明CD44 陽性的卵巢癌細(xì)胞呈團(tuán)簇狀分布，周圍環(huán)繞CD44 陰性的卵巢癌細(xì)胞，在高級別漿液性癌中這種團(tuán)簇狀分布的現(xiàn)象更為突出[29]，CD44陽性卵巢癌細(xì)胞這種團(tuán)簇狀分布提示卵巢癌的持續(xù)生存、自我更新及向外遷移可能與卵巢癌細(xì)胞周圍特殊的微環(huán)境有關(guān)，同時這種團(tuán)簇狀分布有利于化療藥物殺傷CD44陰性卵巢癌細(xì)胞，而CD44陽性卵巢癌細(xì)胞因處于核心從而表現(xiàn)出耐藥性。

3.2 MyD88 與卵巢癌化療耐藥

MyD88 過度表達(dá)的上皮性卵巢癌的無病生存期和總生存期短[4]，研究顯示上皮性卵巢癌MyD88表達(dá)與卵巢癌對紫杉醇抵抗有關(guān)[3,30-31]，MyD88 的陽性表達(dá)能預(yù)測紫杉醇聯(lián)合化療的療效不佳[32]。在免疫反應(yīng)中TLR4可通過MyD88依賴通路和非MyD88依賴通路進(jìn)行信號傳導(dǎo)，激活TLR4/MyD88通路，可引起腫瘤細(xì)胞增殖，研究發(fā)現(xiàn)敲除或沉默MyD88陽性表達(dá)卵巢癌細(xì)胞中的TLR4基因可消除由TLR4/MyD88通路導(dǎo)致的卵巢癌多藥耐藥(multiple drug resistance，MDR)，并增強(qiáng)紫杉醇的化學(xué)殺傷作用從而抑制腫瘤形成[33]。紫杉醇抗腫瘤效應(yīng)主要表現(xiàn)在促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制其解聚，維持微管蛋白穩(wěn)定性和抑制細(xì)胞有絲分裂，紫杉醇啟動TLR4/MyD88信號通路后，可進(jìn)一步激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路(PI3K/Akt signaling pathway，PI3K/Akt)，最終激活TLR4/MyD88信號通路的終點(diǎn)信號分子核因子-kB(nuclear factor- kB，NF- kB),引起多種細(xì)胞因子的釋放或通過促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞表達(dá)抗凋亡蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)引起卵巢癌細(xì)胞增殖和抗凋亡作用[34-35]，紫杉醇可通過激活TLR/MyD88通路誘導(dǎo)上皮性卵巢癌細(xì)胞上調(diào)IL-6的表達(dá)[36]，IL-6可通過上調(diào)多藥耐藥相關(guān)基因以及細(xì)胞抑制相關(guān)蛋白的表達(dá)，并激活PI3K/Akt通路，最后引起卵巢癌細(xì)胞增殖以及紫杉醇的化療耐藥[32,37-38]，王苗苗等[39]研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯I作為一種有效的TLR4的拮抗性配體，能夠?qū)⒔Y(jié)合于TLR4的脂多糖或紫杉醇置換下來，從而拮抗TLR-4介導(dǎo)的紫杉醇或脂多糖誘導(dǎo)MyD88陽性卵巢細(xì)胞IL-6及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的產(chǎn)生，或者PI3K/Akt信號通路，達(dá)到增加紫杉醇對MyD88陽性卵巢癌細(xì)胞的抗腫瘤作用，為改善紫杉醇治療MyD88+卵巢癌效果提供了一種新的思路和方法。

3.3 CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展

最新研究發(fā)現(xiàn)CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞對化療耐藥，但是卻比分化后的卵巢癌細(xì)胞增殖慢[6]。卵巢癌干細(xì)胞相比正常卵巢細(xì)胞在氧氣充足的情況下會攝取更多的葡萄糖，產(chǎn)生更多的乳酸[40]，CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞擁有更多的線粒體，但并沒有因此而產(chǎn)生更多的ATP。CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞獲取能量的來源主要依靠葡萄糖的糖酵解途徑，而不是葡萄糖的氧化磷酸化途徑，用線粒體解偶聯(lián)劑二硝基酚處理CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)并不影響其ATP的產(chǎn)生，說明氧化磷酸化在CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞ATP的產(chǎn)生過程中不是必需的，并且CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞通過氧化磷酸化產(chǎn)生葡萄糖受到多個水平的抑制，如丙酮酸脫氫酶、線粒體解偶聯(lián)蛋白-2、電子傳遞鏈等，所以在葡萄糖受限的情況下CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞不能輕易通過氧化磷酸化獲取能量，最終容易導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在建立的復(fù)發(fā)型卵巢癌小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，加入糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖后，因其阻斷了卵巢癌干細(xì)胞賴以生存的糖酵解途徑，最終減緩了腫瘤的侵襲和復(fù)發(fā)，并且減小腫瘤的大小，表明了在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上加入糖酵解抑制劑可以通過誘導(dǎo)卵巢癌干細(xì)胞的凋亡從而阻止腫瘤的復(fù)發(fā)和最終提高患者的生存[41]。B細(xì)胞淋巴瘤2基因蛋白家族(BCL-2)通過控制線粒體-核糖體凋亡通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞的命運(yùn)[42-43]，根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將BCL-2基因蛋白家族分為兩類，一類為抗凋亡蛋白如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、mcl-1，另一類是促凋亡蛋白如Bak、Bax、Bid[44]，CD44+/MyD88+卵巢癌干細(xì)胞相比CD44-/MyD88-卵巢癌細(xì)胞高表達(dá)Bak和Bax蛋白，并且優(yōu)先表達(dá)Bcl-xl。另有研究發(fā)現(xiàn)脂肪含量豐富的器官，如大網(wǎng)膜、腸系膜等是卵巢癌轉(zhuǎn)移的高發(fā)部位，脂肪細(xì)胞及其高分泌的脂肪因子具有親腫瘤作用，脂肪細(xì)胞微環(huán)境可以上調(diào)Bcl-xl的表達(dá)最終增強(qiáng)卵巢癌的耐藥，通過實(shí)驗(yàn)證明富含IL-6和脂肪細(xì)胞的培養(yǎng)基可上調(diào)卵巢癌干細(xì)胞細(xì)胞Bcl-xl的表達(dá)，而敲除Bcl-xl則誘導(dǎo)耐藥的卵巢癌干細(xì)胞凋亡[45]。

4 CD44+/MyD88+卵巢癌患者的預(yù)后

4.1 CD44+卵巢癌患者的預(yù)后

一項(xiàng)關(guān)于晚期漿液性上皮性卵巢癌的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CD44+卵巢癌患者無進(jìn)展生存期(DFS)(P≤0.001)和總生存期(OS)(P≤0.001)明顯低于陰性組[46]。一項(xiàng)對2 267名卵巢癌患者的薈萃分析表明，高表達(dá)CD44s與卵巢癌化療耐藥(OR 5.94，95%CI1.91～18.47)和較短的無病生存期(DFS)有關(guān)[47]，CD44陽性表達(dá)與卵巢癌患者預(yù)后密切相關(guān)，利用卵巢癌CD44高表達(dá)進(jìn)行靶向治療有望改善卵巢癌患者的臨床預(yù)后。Li等[48]以CD44為靶點(diǎn)將鉑類以微粒形式載入腫瘤細(xì)胞來治療腹膜轉(zhuǎn)移腫瘤，發(fā)現(xiàn)CD44陽性細(xì)胞較CD44陰性細(xì)胞攝取組合微粒的能力更高，與單獨(dú)使用順鉑相比，CD44陽性細(xì)胞內(nèi)順鉑的清除率下降了7倍，攝取率提高了2～3倍，而CD44陰性細(xì)胞無此特性，因而治療取得了良好效果。由于CD44分子是一種酸性糖蛋白，與透明質(zhì)酸有高度的親和力，利用CD44與透明質(zhì)酸的高親和力，可以將透明質(zhì)酸或其類似物與化療藥物結(jié)合，將化療藥物靶向載入腫瘤細(xì)胞，以透明質(zhì)酸為靶向分子制作藥物靶向CD44能夠有效提高藥物在腫瘤部位的聚集，增加藥物的生物利用度，達(dá)到靶向治療腫瘤的效果[49]。還有研究利用透明質(zhì)酸低聚糖可降低透明質(zhì)酸與CD44的結(jié)合，減少藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，抑制腹腔腫瘤的形成，成為治療卵巢癌的又一合理途徑[50]。

4.2 MyD88+卵巢癌患者的預(yù)后

朱熠等[23]研究發(fā)現(xiàn)MyD88 在不同卵巢組織中的表達(dá)有差異，上皮性卵巢癌MyD88的陽性表達(dá)率為77.1 %，良性囊腫 33.3%，正常卵巢組織無 MyD88 的表達(dá)。在上皮性卵巢癌患者當(dāng)中，MyD88低表達(dá)者中位無進(jìn)展生產(chǎn)期(DFS)和中位總生存期(OS)分別為20.7、36.5個月，相比高表達(dá)者(中位DFS和中位OS分別為12.0、22.9個月)明顯延長，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(DFS,log-rankP=0.0459；OS,log-rankP=0.0395)，研究同時發(fā)現(xiàn)MyD88陽性細(xì)胞在不同TLR-4表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞檢出率評分也不相同，相比較TLR-4低表達(dá)的卵巢上皮性癌組織，在TLR-4高表達(dá)的細(xì)胞中MyD88表達(dá)水平更高，MyD88 高表達(dá)的上皮性卵巢癌的預(yù)后更差，MyD88 的表達(dá)是上皮性卵巢癌無病生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)相比MyD88陰性患者而言，MyD88陽性患者更為年輕。TLR4/MyD88信號通路影響著卵巢癌患者的預(yù)后，阻斷這一通路可增強(qiáng)紫杉醇的殺傷作用從而改善患者預(yù)后[33]，檢測卵巢癌CD44及MyD88的表達(dá)可能對卵巢癌治療和預(yù)后評估有指導(dǎo)作用，若能根據(jù)MyD88表達(dá)情況選擇性使用紫杉醇治療，不但可以提高治療卵巢癌的藥物殺傷作用，而且減少了紫杉醇聯(lián)合化療所產(chǎn)生的副作用。紫杉醇在治療部分MyD88陽性卵巢癌患者時不僅沒有達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，反而誘發(fā)了腫瘤化療耐藥及腫瘤細(xì)胞增殖，如果能提前避免這種化療耐藥對我們的治療更具有臨床意義。希望通過對MyD88及CD44的進(jìn)一步研究以及對卵巢癌紫杉醇抵抗的進(jìn)一步認(rèn)識，可以提高我們對卵巢癌治療方法的創(chuàng)新和治療效果，從而改善患者的預(yù)后。

5 展 望

綜上所述，卵巢癌是婦科最致命的惡性腫瘤之一，CD44+及MyD88+卵巢癌細(xì)胞均表現(xiàn)較強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，且其耐藥性增強(qiáng)；CD44+/MyD88+卵巢癌細(xì)胞表現(xiàn)出一定的干細(xì)胞特性，以CD44和MyD88為靶點(diǎn)進(jìn)行治療可能成為提高化療效果的新策略。由于MyD88陽性患者的化療耐藥甚至在化療藥物作用下產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞增殖現(xiàn)象，所以有人建議按照MyD88是否表達(dá)將卵巢癌分為兩型，分別為：I型卵巢癌(MyD88表達(dá)陽性)，II型卵巢癌(MyD88表達(dá)陰性)，這樣可以根據(jù)MyD88的表達(dá)情況選擇性使用紫杉醇化療[38]。綜上所述，MyD88及CD44分子均在卵巢癌細(xì)胞表達(dá)，并與卵巢癌患者預(yù)后相關(guān)，我們相信隨著對CD44+/MyD88+卵巢癌細(xì)胞研究的不斷深入，對卵巢癌耐藥的進(jìn)一步認(rèn)識，可為深入闡明卵巢癌發(fā)病機(jī)制和探尋治療方法提供新的方向。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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ResearchProgressinMetastasis,DrugResistanceandPrognosisofCD44+/MyD88+OvarianCancer

Zhang Hongtao1， Zhu Yi2， Zhang Guonan3△， Huang Jianming4

(1.DepartmentofOncology,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China；2.UltrasoundCenter,SichuanCancerHospital&Intitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China；3.GynecologicOncologyCenter,SichuanCancerHospital&Intitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China；4.ResearchInstitute,SichuanCancerHospital&Intitute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Ovarian cancer is one of the three major malignant tumors of gynaecology oncology, and the motality of which comes first among gynecologic malignant tumors. Chemotherapy drugs selectively combined with ovarian cancer cells based on specificity of molecules marker on the surface of cancer cells can effectively eliminate the recurrence and drug resistance of cancer. Targeted therapy has become a focus of studying. Researches show that MyD88 and CD44 are expressed in ovarian cancer and play an important role in the development,invasion, metastasis,and drug-resistance of ovarian cancer.The major emphasis of this article is to review the latest researches on the metastasis,drug-resistance and prognosis related with the CD44+/MyD88+ovarian cancer.

Ovarian cancer; CD44; MyD88; Drug-resistance

2016- 11- 14 [

] 2017- 04- 10

△張國楠， E-mail:zhanggn@hotmail.com

R737.31;R730.231;R730.53

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.014

Zhang HT,Zhu Y, Zhang GN, et al.Research progress in metastasis, drug resistance and prognosis of CD44+/MyD88+ovarian cancer[J].J Cancer Control Treat, 2017,30(4):313-318.[張宏濤，朱熠，張國楠,等.CD44+/MyD88+卵巢癌轉(zhuǎn)移、耐藥及預(yù)后的研究進(jìn)展[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(4):313-318.]