李超 俞章平 余晗俏 鐘憶周

老年穩(wěn)定性冠心病抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療的進(jìn)展

李超 俞章平 余晗俏 鐘憶周

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，被稱為冠心?。╟oronary heart disease，CHD）。冠心病是危害老年人（≥75歲）人群健康的主要原因之一，并且也是老年人群住院與再住院的主要原因，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查表明，其患病率隨年齡增加而增加[1]。除急性冠脈綜合癥（ACS）以外，穩(wěn)定性冠心病（stable coronary artery disease，SCAD）涵蓋了冠心病病程中的各個(gè)階段，包括動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄、微血管障礙、冠脈痙攣。其治療的原則改善冠狀動(dòng)脈的血供和降低心肌的耗氧，同時(shí)在治療動(dòng)脈粥樣硬化治療基礎(chǔ)上規(guī)范抗血小板治療降低心血管事件的發(fā)生率[2]?？寡“寰奂幬镌诮档托难苁录耐瑫r(shí)，又無法避免損傷消化道黏膜，即使小劑量的阿司匹林片也可能增加消化道出血發(fā)生率，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡。國(guó)外相關(guān)研究證實(shí)，冠心病患者抗血小板治療并發(fā)出血最常見的部位是消化道出血[3]。老年人器官功能的減退及多種伴隨疾病影響抗血小板藥物藥代動(dòng)力學(xué)，肝臟對(duì)藥物的代謝轉(zhuǎn)化能力降低，腎臟對(duì)藥物的清除能力降低，藥物半衰期延長(zhǎng)，可見老年人屬于抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，且年齡于危險(xiǎn)系數(shù)呈正相關(guān)。因此，老年穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療過程中如何科學(xué)、合理的預(yù)防和治療消化道損傷尤為重要。

1 抗血小板藥物導(dǎo)致消化道損傷的機(jī)制

1.1 阿司匹林 阿司匹林屬于環(huán)氧酶抑制劑，常見的不良反應(yīng)為消化道癥狀，一項(xiàng)薈萃分析表明：接受阿司匹林治療的患者，胃腸道出血的發(fā)生率為2.7%，劑量和出血呈正相關(guān)性[4]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明[5]，阿司匹林服用劑量＜100mg時(shí)，胃腸道反應(yīng)出現(xiàn)概率為1.1%，而當(dāng)劑量達(dá)到100～325mg時(shí)出現(xiàn)概率則增加了2倍，當(dāng)劑量＞325mg時(shí)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)癥狀的概率為2.5%。阿司匹林在酸性環(huán)境下部分不能離子化的原型溶解于胃液，引起白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放，直接侵襲胃腸黏膜；另一部分脂溶性的原型能穿透胃黏膜上皮細(xì)胞膜，直接刺激局部胃黏膜的粘液下層磷脂，破壞胃黏膜的疏水層保護(hù)屏障。吸收入血后阿司匹林導(dǎo)致環(huán)氧化酶（COX）活性中心發(fā)生化學(xué)修飾，抑制胃黏膜 COX-1和COX-2活性，干擾胃十二指腸黏膜產(chǎn)生前列腺素，減少淺表細(xì)胞的粘液和HC03-分泌及胃黏膜血流，削弱黏膜保護(hù)屏障作用[6]。

1.2 氯吡格雷 氯吡格雷作為ADP受體拮抗劑，應(yīng)用于心腦血管疾病防治已達(dá)15年，但氯吡格雷對(duì)消化道損傷日益引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究表明，接受氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（100mg/d）治療的患者，胃腸道出血發(fā)生分別為2.0%和2.8%，因胃腸道出血需要住院治療的比例分別為0.7%和1.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[7]。與阿司匹林直接損傷消化道黏膜不同，氯吡格雷通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制ADP受體拮抗，抑制血小板釋放內(nèi)皮增生和加速修復(fù)潰瘍的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致新生血管形成減少，延遲潰瘍愈合。此外，氯吡格雷會(huì)惡化已存在的胃腸道黏膜損傷，例如阿司匹林、NSAIDs以及Hp感染導(dǎo)致的消化道損傷[8]。

1.3 替格瑞洛 與氯吡格雷比較，替格瑞洛血小板抑制作用更早、更強(qiáng) 、更持久，可進(jìn)一步減少患者缺血性疾病的發(fā)生和總病死率。但出血發(fā)生率明顯升高，替格瑞洛總出血發(fā)生率升高32%，其中消化道出血增加32%[9]。P2Y12受體主要通過血小板聚集反應(yīng)環(huán)節(jié)激活血小板發(fā)揮生理止血作用，而替格瑞洛可逆結(jié)合作用于P2Y12受發(fā)揮抗血小板作用，不合理的應(yīng)用會(huì)打破缺血和出血平衡，增加出血危險(xiǎn)。相關(guān)研究表明[10]，替格瑞洛同氯吡格雷一樣對(duì)消化道黏膜均不存在直接損傷作用，但能夠抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌，在與阿司匹林聯(lián)用時(shí)，加重潰瘍的發(fā)生并影響其愈合。

2 老年SCAD口服抗血小板藥物的消化道損傷的預(yù)防

2.1 合理抗血小板藥物治療的適應(yīng)癥 阿司匹林腸溶：如無用藥禁忌證，慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應(yīng)服用阿司匹林，抗栓試驗(yàn)協(xié)作組（ATT）薈萃分析顯示：小劑量（＜75 mg/d）療效較差，而大劑量（500～1500mg/d）和中等劑量（160～325mg/d）有效性降低，消化道癥狀增加，處于75～150mg/d劑量的療效和安全性最佳[11]，腸溶劑型阿司匹林不能降低消化道風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期使用阿司匹林片的老年患者應(yīng)選擇最低有效劑量以降低消化道風(fēng)險(xiǎn)，推薦劑量為75～100mg/d，不宜掰開或咬碎服用，不建議餐后服用（多建議臨睡前服用），以降低胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 氯吡格雷 若阿司匹林不能耐受或有禁忌癥時(shí)，推薦慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應(yīng)服用氯吡格雷，但在阿司匹林所致消化道損傷方面，不推薦氯吡格雷替代阿司匹林。盡管CAPRIE研究顯示，服用氯吡格雷的患者因消化道出血住院的發(fā)生率與使用阿司匹林的比值為0.7：1.1，但該研究以325mg/d阿司匹林作為對(duì)照研究，而非目前臨床常用的阿司匹林75～150mg/d。

2.3 替格瑞洛 近期發(fā)表的 PEGAGUS-TIMI54研究闡述了在阿司匹林基礎(chǔ)上給予替格瑞洛（60mg或90mg，2次/d）或安慰劑對(duì)心肌梗死血栓風(fēng)險(xiǎn)高患者二級(jí)預(yù)防的療效和安全性[12]。結(jié)果顯示：與單用阿司匹林片比較，聯(lián)合替格瑞洛治療使患者主要不良心臟事件（MAC）絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在60mg組下降1.27%（P＜0.05），90mg組下降1.19%（P＜0.05），兩個(gè)劑量組間療效無顯著差異，同時(shí)替格瑞洛治療組的出血事件均高于安慰劑組。盡管該研究表明，替格瑞洛用于穩(wěn)定性冠心病患者是獲益的，但隨著年齡增長(zhǎng)，肝腎功能衰退，合并疾病多，聯(lián)合用藥多，替格瑞洛臨床研究中入選高齡患者（＞75歲）也較少且出血風(fēng)險(xiǎn)大，需謹(jǐn)慎替格瑞洛用于老年SCAD的二級(jí)預(yù)防。

2.4 識(shí)別易發(fā)生消化道損傷的高危人群 薈萃分析顯示，隨著年齡的增高，＞65歲的患者發(fā)生血栓、栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，但抗血小板藥物引起出血尤其是消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加[13]。老年SCAD患者在使用抗血小板藥物之前，均應(yīng)評(píng)估消化道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。若合并具備＞1項(xiàng)下列因素：有消化道出血、潰瘍病史；有胃食管反流病消化不良；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；合用華法林等抗凝藥物；合用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素的患者；有吸煙、飲酒、Hp感染等，均屬于消化道損傷的高危人群。該人群應(yīng)積極采用預(yù)防性的干預(yù)，如聯(lián)合PPI或H2受體阻斷劑抑制胃酸分泌預(yù)防消化道損傷，必要時(shí)聯(lián)合硫糖鋁、瑞巴派特加強(qiáng)胃黏膜保護(hù)治療；明確有無潰瘍活動(dòng)期，篩查幽門螺桿菌，確定者可治愈潰瘍并根除幽門螺桿菌。

2.5 消化道出血評(píng)估 消化道出血是冠心病致死率增加的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，但目前缺乏針對(duì)穩(wěn)定性冠心病患出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，可建議參考 CRUSADE出血評(píng)分（基線紅細(xì)胞比容、肌酐清除率、心率、收縮壓、性別、充血性心力衰竭、糖尿病、外周血管病史或腦卒中），以便對(duì)老年 SCAD出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。根據(jù)評(píng)分分為很低危（＜20）、低危（21～30）、中危（31～40）、高危（41～50）、很高危（＞50），其相應(yīng)的院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)分別為3.1%、4.5%、8.6%、11.9%和19.5%。

2.6 合理應(yīng)用抗酸藥物預(yù)防消化道損傷 近期臨床研究均發(fā)現(xiàn)，PPI抑制胃酸分泌提高胃內(nèi)PH值，還能激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血小板在出血灶處的聚集，加速止血，明顯降低抗血小板藥物所致消化道損傷的發(fā)生率[14]，被作為預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物。消化道損傷的高危需聯(lián)合使用PPI，建議使用3～6個(gè)月，盡量避免大劑量（加倍標(biāo)準(zhǔn)劑量或以上），此后可換用H2RA或間斷使用PPI，不能耐受PPI者，可給予H2RA。雖然無PPI與氯吡格雷相互作用而增加心血管事件或總死亡率RCT研究證據(jù)，但考慮藥物代謝途徑，應(yīng)盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。近些年來臨床研究表明[15]，PPI是心肌梗死的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是內(nèi)效應(yīng)，與是否使用氯吡格雷及年齡無關(guān)，故在使用 PPI之前均應(yīng)評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)，若有心血管高風(fēng)險(xiǎn)，則不建議選擇 PPI，可選用H2RA受體拮抗劑替代預(yù)防。

2.7 規(guī)范聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物 阿司匹林與其他抗血小板的聯(lián)合明顯降低心血管事件，雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）研究結(jié)果表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后1年內(nèi)“無缺血事件”的穩(wěn)定患者，延長(zhǎng)DAPT支架內(nèi)血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件均明顯下降。但藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重出血發(fā)生的危險(xiǎn)，主要以消化道出血為主。因此，消化道損傷的高危人群盡量避免聯(lián)合抗血栓治療，必須長(zhǎng)期使用聯(lián)合抗血小板治療的老年患者應(yīng)選擇最低有效劑量，即阿司匹林為75～100mg/d，氯吡格雷為75mg/d，如需負(fù)荷量可酌情調(diào)整，而替格瑞洛在＞75歲老年人中使用需謹(jǐn)慎。如需進(jìn)行PCI應(yīng)盡量選擇裸金屬支架或置入第2代藥物涂層支架，以縮短DAPT的時(shí)間。

3 老年SCAD口服抗血小板藥物的消化道損傷的治療

3.1 輕度消化道損傷 老人SCAD口服抗血小板藥物期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如上腹痛或不適、上腹脹、惡心等，可在不停用抗血小板藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合PPI，并根據(jù)自身情況決定PPI聯(lián)合使用時(shí)間，建議連續(xù)使用≤6個(gè)月，此后間斷口服質(zhì)子泵抑制劑或H2受體抑制劑，以免引起骨質(zhì)疏松、骨折、肺炎、缺鐵性貧血等，若PPI不能耐受或存在禁忌證，可選用H2RA?？诜⑺酒チ制霈F(xiàn)消化道不良反應(yīng)，不推薦氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療，篩查并根治幽門螺旋桿菌。

3.2 消化道出血 老年 SCAD口服抗血小板期間出現(xiàn)消化道出血，是否停用抗血小板藥物需多學(xué)科合作共同商討權(quán)衡消化道出血的危險(xiǎn)和心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。若單用或聯(lián)合抗血小板和抗凝藥物時(shí)出現(xiàn)消化道出血（如 BARC出血分型＜3型），可在消化道出血控制的情況下，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下無需停用抗血小板藥物，同時(shí)建議聯(lián)合應(yīng)用PPI或H2受體拮抗劑，根除幽門螺桿菌。出現(xiàn)致命性的消化道出血（如BARC出血分型≥3型）需減少藥物種類和劑量，當(dāng)出血無法控制或可能威脅生命時(shí)，應(yīng)立即停藥，明確輸血適應(yīng)癥：血液動(dòng)力學(xué)異常（低血壓）或嚴(yán)重貧血需輸血，而血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、紅細(xì)胞壓積＞25%或血紅蛋白＞80g/L，可暫不輸血。臨床對(duì)照研究顯示，921例嚴(yán)重急性消化道出血的患者，隨機(jī)接受嚴(yán)格輸血指征（血紅蛋白＜7g/L）或?qū)捤奢斞呗裕ㄑt蛋白＜9g/L），結(jié)果顯示嚴(yán)格輸血策略6周后的存活率較高[16-21]，故消化道出血時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎輸血。目前無逆轉(zhuǎn)多數(shù)抗血小板藥物活性的有效方法，輸注新鮮的抗血小板藥物是唯一可行的方法。當(dāng)積極對(duì)癥治療后消化道出血不能控制時(shí)，嚴(yán)重出血經(jīng)過支持治療無效時(shí)，可考慮輸入1～2個(gè)單位[機(jī)采血小板每單位（200m1）含2.5×1011血小板。老年SCAD消化道出血后，經(jīng)過積極對(duì)癥支持治療平穩(wěn)后，應(yīng)該盡快恢復(fù)抗血小板治療，一般在充分治療后l周重啟抗栓治療可能是合理的選擇。

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321000 浙江省金華市人民醫(yī)院心內(nèi)科