趙彥葉 潘國(guó)忠 張愛(ài)真

·綜述·

脂聯(lián)素與慢性心力衰竭能量代謝的相關(guān)研究

趙彥葉 潘國(guó)忠 張愛(ài)真

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病的終末階段，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，CHF的患病率及死亡率在逐年上升，2003年我國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查顯示心力衰竭患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%；心力衰竭住院率占同期心血管病的20% ；死亡率卻占40%［1］。為了提高CHF的生存率，人們對(duì)于CHF的研究從未停止。目前的研究發(fā)現(xiàn)，CHF過(guò)程中伴隨著多種體液因子改變。脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞分泌的膠原細(xì)胞因子［2］參與了心力衰竭的能量代謝，可能影響著慢性心力衰竭的進(jìn)程，最新研究顯示降低脂聯(lián)素水平可改善心力衰竭患者的心功能［3-5］。

一、脂聯(lián)素的生理功能

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種血漿蛋白，由244個(gè)氨基酸組成［6］。在血清中，通過(guò)其膠原結(jié)構(gòu)域形成3個(gè)主要的低聚物形式：低分子量脂聯(lián)素（LMW）、中分子量脂聯(lián)素（MMW）及高分子量脂聯(lián)素（HMW），它們通過(guò)不同信號(hào)途徑發(fā)揮生理作用［7］。脂聯(lián)素主要通過(guò)其受體發(fā)揮生理功能。目前已確認(rèn)有兩種脂聯(lián)素受體（R1和R2），骨骼肌以R1為主，肝臟以R2為主。另有研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中也有脂聯(lián)素受體的表達(dá)［8］。

Ding等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在心肌中R1含量約為骨骼肌的50%，R2含量同肝臟相當(dāng)。脂聯(lián)素主要通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合從而激活腺苷酸活化蛋白激酶（activated protein kinase，AMPK）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活 （peroxisomeroliferator activated receptor，PPAR）來(lái)發(fā)揮生物學(xué)功能，R1和R2通過(guò)與脂聯(lián)素結(jié)合，調(diào)節(jié)AMPK活性，增加脂肪酸氧化和葡萄糖的攝入。同時(shí)，它們也能激活PPAR信號(hào)通路。通過(guò)激活PPAR能夠減少肝臟和骨骼肌中三酰甘油含量，從而增加體內(nèi)胰島素的敏感性，進(jìn)而改善2型糖尿病癥狀。如果R1和R2靶點(diǎn)發(fā)生中斷，即脂聯(lián)素結(jié)合物被破壞，其功能也就遭到損壞，結(jié)果會(huì)導(dǎo)致脂肪酸、糖氧化缺損，組織中三酰甘油的含量增

加，引起炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗和顯著的葡萄糖不耐受性［10］。Yamauchi等［11］報(bào)道，球形脂聯(lián)素通過(guò)對(duì)AMPK的活化作用和對(duì)乙酰-CoA羧化酶的抑制作用增強(qiáng)肌肉中脂肪酸的氧化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。Park［10］等報(bào)道，脂聯(lián)素突變型大鼠中糖異生作用酶表達(dá)減少，如肝臟AMPK磷酸化作用的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酯酶的表達(dá)減少，這很可能是脂聯(lián)素抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生的原因。禁食條件下，脂聯(lián)素信號(hào)會(huì)增加，視丘腦下部的AMPK被激活，進(jìn)而刺激食物的攝入。另一方面，瘦素信號(hào)增加導(dǎo)致AMPK活性降低，從而又減少食物攝入，所以，脂聯(lián)素和瘦素通過(guò)協(xié)同調(diào)控食物的攝取，調(diào)節(jié)能量平衡，改善胰島素抵抗。脂聯(lián)素通過(guò)AMPK改善胰島素抵抗的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。脂聯(lián)素通過(guò)PPAR的活化作用促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和葡萄糖的吸收，增強(qiáng)胰島素的糖異生作用，抑制肝臟中糖生成，導(dǎo)致肝臟和骨骼肌中三酰甘油含量的下降，從而調(diào)節(jié)胰島素的敏感性，它是機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。除了參與能量代謝，脂聯(lián)素還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗血栓等作用。

二、正常心臟的能量代謝

糖、脂肪等供能物質(zhì)在體內(nèi)分解時(shí)，逐步釋放能量，以維持生命活動(dòng)。人體所需能量的50%～70%來(lái)自于糖氧化。在正常、健康的心臟，維持收縮功能和基礎(chǔ)代謝所必需的的大量三磷酸腺苷（ATP）主要來(lái)自線粒體氧化代謝，小部分源于糖酵解。心臟可以攝取多種能量，能夠利用多種不同的能量底物（如脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮體、氨基酸），但是線粒體ATP主要是由脂肪酸和丙酮酸（來(lái)源干糖酵解或者乳酸）的氧化產(chǎn)生。各種不同代謝通路的代謝速率取決于動(dòng)脈血中的底物濃度、激素含量、冠狀動(dòng)脈血流量、心肌收縮狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。這些作用通過(guò)多種酶和能量底物-產(chǎn)物的關(guān)系為介導(dǎo)。在正常心臟，大約10%～40%的ATP由丙酮酸氧化產(chǎn)生，而余下的60%～90%則來(lái)自脂肪酸氧化獲取。碳水化合物氧化和脂肪酸代謝之間的一個(gè)重要酶是丙酮酸脫氫酶（PDH），它能將丙酮酸脫羧成為乙酰輔酶A（CoA）。PDH的活性不僅受糖酵解影響，同時(shí)也受由脂肪酸氧化產(chǎn)生的抑制效應(yīng)影響。當(dāng)循環(huán)中游離脂肪酸濃度較高時(shí)，葡萄糖和丙酮酸的氧化減少、PDH的活性下降。結(jié)果導(dǎo)致，丙酮酸代謝再次轉(zhuǎn)為產(chǎn)生乳酸并由心臟釋放該過(guò)程產(chǎn)生的質(zhì)子必須由心臟清除，通常需要耗能，導(dǎo)致ATP不能用于收縮功能，因此降低了心臟效率。反之，如果降低血槳游離脂肪酸的濃度，或者直接抑制脂肪酸的氧化，能增加PDH的活性，從而增強(qiáng)了丙酮酸氧化和心臟效能。心臟攝取和氧化脂肪酸的速率依賴(lài)于脂肪酸的血漿濃度及細(xì)胞內(nèi)調(diào)控。

三、心力衰竭時(shí)機(jī)體及心肌的能量代謝研究

N?rrelund［12］等研究發(fā)現(xiàn) CHF患者的體內(nèi)蛋白、肌肉代謝、激素水平的異常，他們用同位素標(biāo)記蛋白、血糖代謝，熱量?jī)x記錄氧化底物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHF患者伴有明顯的體重下降，CHF較對(duì)照組糖代謝下降，肌糖吸收下降，游離脂肪酸（FFA）增加，3-羥基丁酸乙酯、脂肪氧化升高，肌肉脂肪的利用升高，蛋白合成分解增加，患者有較高的去甲腎上腺素、血糖、脂聯(lián)素水平。CHF的患者左室收縮功能可能正常，而舒張功能出現(xiàn)異常，這種情況稱(chēng)作舒張功能不全性心力衰竭（DHF），約占CHF的40%，糖代謝異常是舒張功能不全的主要原因，糖尿病導(dǎo)致的舒張功能不全占40%左右。Tsujino等［13］研究了糖尿病患者左室舒張功能異常的病生理變化和治療的干預(yù)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者具有高能量的磷酸鹽代謝，鈣運(yùn)轉(zhuǎn)異常，間質(zhì)中糖基化產(chǎn)物的蓄積，膠原合成和代謝的不平衡，微血管功能的異常，腎血管緊張素系統(tǒng)的激活，脂聯(lián)素水平的升高，糖和脂肪代謝的異常。Paolisso等［14］等發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的健康個(gè)體相比，心功能Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)的充血性心力衰竭患者從血漿中攝取及吸收游離脂肪酸增加，而葡萄糖的攝取減少。與健康對(duì)照組相比，這些患者心臟碳水化合物的氧化相應(yīng)減少了約60%。Kistorp等［15］研究了慢性心力衰竭患者血清脂聯(lián)素、體重指數(shù)（BMI）、NT-B型腦鈉肽（NT-proBNP）的相關(guān)性。研究結(jié)果表明血清脂聯(lián)素與NT-proBNP成正相關(guān)（β＝0．47，P＜0.001），脂聯(lián)素、NT-proBNP與 BMI均成負(fù)相關(guān)（β＝-0．43，P＜0．001和 β＝-0．38，P＜0.001），隨訪2.6年后，23.5%的患者死亡，在校正了CHF的影響因素后（年齡、收縮壓、左室射血分?jǐn)?shù)、心衰時(shí)間長(zhǎng)短、肌酐清除率等），血清脂聯(lián)素水平較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)比值為3.23（P＝0.032）。因此考慮高脂聯(lián)素可預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)，是心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，BMI也與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。George等［16］研究CHF發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與NT-proBNP成正相關(guān)，而與CRP成負(fù)相關(guān)，在2年的隨后隨訪中研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平高于75%是總死亡率、CHF住院率、終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Nishiyama等［17］研究136心衰患者有限運(yùn)動(dòng)后心率、收縮壓、代謝當(dāng)量的變化并進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)死亡組BMI更低，有限運(yùn)動(dòng)后心率、收縮壓、代謝當(dāng)量的增加是死亡獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。迄今為止，臨床研究資料有限，但也支持下述觀點(diǎn)：即心力衰竭患者體內(nèi)分解代謝增加，糖氧化下調(diào)，脂肪酸氧化上調(diào)，并伴隨血清脂聯(lián)素水平升高。

四、脂聯(lián)素在心力衰竭能量代謝中的作用

Liao等［18］為導(dǎo)致頸動(dòng)脈阻塞后，比較野生鼠和脂聯(lián)素基因敲除的大鼠的左室肥厚程度，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因敲除的大鼠心肌肥厚程度及肺循環(huán)充血明顯增加，脂聯(lián)素敲除的大鼠AMPK蛋白的表達(dá)較低，胰島素抵抗更明顯。Ding等［19］利用脂聯(lián)素重組體治療心肌病，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過(guò)激活A(yù)MPK途徑能增加脂肪酸氧化作用和葡萄糖攝取，表明在心肌能量代謝中，部分是通過(guò)激活A(yù)MPK途徑起作用。Araújo等［20］研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)立于BMI，脂聯(lián)素在心臟惡病質(zhì)患者中明顯升高。心臟惡病質(zhì)伴有脂聯(lián)素的升高，這一點(diǎn)獨(dú)立于BMI，提示了脂聯(lián)素在惡病質(zhì)患者中起到能量消耗的作用。脂聯(lián)素水平升高是心力衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，脂聯(lián)素水平與pro-BNP及紐約分級(jí)成正相關(guān)，與BMI成負(fù)相關(guān)，心力衰竭患者體內(nèi)能量代謝異常，糖氧化下降，脂肪酸利用增強(qiáng)，分解代謝為主。脂聯(lián)素在心衰患者能量代謝中到底起到什么作用呢？目前的研究有限，可能的作用是：①心力衰竭患者能量需求增加，通過(guò)神經(jīng)或內(nèi)分泌等途徑導(dǎo)致脂聯(lián)素水平升高，脂聯(lián)素促進(jìn)脂肪酸、糖氧化，為機(jī)體提供能量。②心力衰竭患者心臟前后負(fù)荷增加，脂聯(lián)素促進(jìn)糖、脂肪酸的氧化代謝，蛋白質(zhì)分解增加，患者體重下降，進(jìn)一步減輕心臟的前后負(fù)荷。③作為心臟旁分泌激素的BNP，其濃度升高意味神經(jīng)激素的激活，伴隨著兒茶酚胺升高而升高。血清脂聯(lián)素水平與BNP成正相關(guān)的情況說(shuō)明脂聯(lián)素升高的原因之一可能就在于：激活的神經(jīng)內(nèi)分泌因子可能進(jìn)一步刺激脂肪組織，促進(jìn)其分泌脂聯(lián)素。

五、脂聯(lián)素與慢性心力衰竭的治療

脂聯(lián)素在CHF中起到促進(jìn)能量消耗的作用，這一點(diǎn)對(duì)于CHF的治療有什么啟示呢？降低脂聯(lián)素水平會(huì)達(dá)到什么效果呢？Yamaji等［3］研究了卡維地洛在CHF中對(duì)于脂聯(lián)素的影響，研究結(jié)果顯示卡維地洛能降低血清脂聯(lián)素水平，并且脂聯(lián)素的下降伴有左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的提高。這樣的結(jié)果可能與卡維地洛具有β受體阻滯劑的作用相關(guān)，阻斷交感神經(jīng)，減少了神經(jīng)內(nèi)分泌激活脂聯(lián)素的作用。其它β受體阻滯劑例如美托洛爾等是否也有類(lèi)似的作用呢？Van Berendoncks等［4］研究高脂聯(lián)素水平預(yù)示心力衰竭預(yù)后不良，但β受體阻滯劑能改變脂聯(lián)素對(duì)于CHF的預(yù)后。Tsukamoto等［21］研究發(fā)現(xiàn)心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和 BNP都劑量依賴(lài)的促進(jìn)脂聯(lián)素mRNA和脂聯(lián)素的表達(dá)。那么臨床上對(duì)于CHF的患者腦鈉肽的應(yīng)用是否合理呢？Van Berendoncks等［5］研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平和 NT-proBNP及HDL呈正相關(guān)，與BMI、三酰甘油、運(yùn)動(dòng)耐量成負(fù)相關(guān)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練4個(gè)月可減低血清脂聯(lián)素水平。他汀類(lèi)藥物有降低三酰甘油、升高HDL的作用，CHF的患者他汀類(lèi)藥物使用是否應(yīng)該停止呢？脂聯(lián)素有促進(jìn)脂肪酸氧化、糖氧化、改善胰島素抵抗的作用，脂聯(lián)素水平的明顯升高，可能促進(jìn)了心臟惡病質(zhì)的進(jìn)展，因此對(duì)于CHF患者給予適當(dāng)能量補(bǔ)充成為必要，避免機(jī)體呈現(xiàn)負(fù)氮平衡，給予抑制交感神經(jīng)的激活，適當(dāng)?shù)腻憻挶苊庵?lián)素的進(jìn)一步升高，給予治療后進(jìn)一步檢測(cè)血清脂聯(lián)素水平可進(jìn)一步明確治療的方向及患者的預(yù)后。

綜上所述，脂聯(lián)素水平升高是CHF預(yù)后不良的標(biāo)志物，在CHF患者中血清脂聯(lián)素水平的升高，提示體內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝增加，糖氧化下調(diào)，脂肪酸氧化增強(qiáng)。研究顯示卡維地洛、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可降低脂聯(lián)素水平，β阻滯劑能改變高脂聯(lián)素預(yù)后，因此在傳統(tǒng)心力衰竭治療的基礎(chǔ)之上，給予能量支持、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、改善心肌代謝的治療成為必要。脂聯(lián)素在CHF能量代謝中的作用需進(jìn)一步的研究。

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10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2017.01.016

100028 北京煤炭總醫(yī)院心內(nèi)科

潘國(guó)忠，Email：panguozhong108＠yahoo.cn