宋博群 張?zhí)N超

天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193

10.3969/j.issn.1674-4616.2017.03.012

·文獻(xiàn)綜述·

△通信作者，Corresponding author，E-mail：3143754967@qq.com

三陰性乳腺癌的中西醫(yī)內(nèi)科臨床研究進(jìn)展

宋博群 張?zhí)N超△

天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193

1 概述

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)[1]統(tǒng)計(jì)，乳腺癌是臨床上較為多見的癌病之一，也是女性最為高發(fā)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率相當(dāng)于其他癌癥的7%～10%。乳腺癌根據(jù)免疫組織化學(xué)的檢驗(yàn)結(jié)果，可分為Luminal-A型、Luminal-B型、HER-2陽性型及三陰性(TNBC)四種類型[2]。TNBC是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER2)均為陰性的一種特殊類型的乳腺癌，約占所有乳腺癌的10%～20%，其復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及病死率均高于其余各類型乳腺癌[3]。因此，對(duì)TNBC的治療進(jìn)行研究是非常必要的。

2 西醫(yī)治療

目前，對(duì)于TNBC尚無針對(duì)性的臨床診療方案，其治療需將其他類型乳腺癌的治療指南作為參照標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 全身化療

全身化療是除手術(shù)以外治療TNBC的重要手段。但TNBC對(duì)多種化療藥易產(chǎn)生耐藥，耐藥后治療的選擇余地較少，臨床預(yù)后較差[4]。且任何細(xì)胞毒性藥物的不良反應(yīng)都很大，均可能導(dǎo)致骨髓抑制、消化道反應(yīng)或累及重要臟器等。

2.1.1 新輔助化療 據(jù)統(tǒng)計(jì)[5]，與非TNBC相比，TNBC對(duì)新輔助化療擁有更高的病理完全緩解率(PCR)。其中，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案能顯著提高TNBC的PCR[6]。此外，以紫杉醇類聯(lián)合蒽環(huán)類作為治療TNBC的化療方案，與單用蒽環(huán)類化療方案相比，PCR又會(huì)得到進(jìn)一步提高[7]，故TNBC的優(yōu)選化療方案為蒽環(huán)類與紫杉醇類的聯(lián)合方案，如A(E)T、TAC(A：多柔比星，E：表柔比星，T：多西他賽，C：環(huán)磷酰胺)。在TNBC的治療中，還出現(xiàn)加入鉑類藥物的新方式。Byrski等[8]研究發(fā)現(xiàn)鉑類藥物對(duì)BRCA1異常的患者有很好的療效。而多數(shù)TNBC患者伴有BRCA1缺失和突變，由此推測，鉑類藥物對(duì)TNBC具有一定療效。這一點(diǎn)也從國內(nèi)外很多臨床研究數(shù)據(jù)中得到證實(shí)[9-12]。

2.1.2 術(shù)后輔助化療 蒽環(huán)類配合紫杉醇類被公認(rèn)為TNBC輔助化療的首選搭配方式，但其預(yù)后仍不理想。因此，研究人員一直在尋找新的突破點(diǎn)，經(jīng)過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，卡培他濱對(duì)本病及首診時(shí)即有3個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者具有一定療效[13]。

2.2 放射治療

TNBC的局部復(fù)發(fā)率較高[14]，故建議行乳腺癌根治術(shù)的TNBC患者，輔以放療治療，并提出局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的TNBC患者也應(yīng)輔助放療[15]，以期改善預(yù)后。當(dāng)然，放療同樣具有不良反應(yīng)大的特點(diǎn)。

2.3 靶向治療

近年來，人們發(fā)現(xiàn)靶向治療具有特異性的抗腫瘤作用，且毒性明顯減少，因此，靶向治療開創(chuàng)了腫瘤化療的新領(lǐng)域。但TNBC的ER等激素受體均為陰性，于是找尋其他特異性的靶點(diǎn)引起人們廣泛的關(guān)注。

2.3.1 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑 EGFR過度表達(dá)是TNBC的特征之一。EGFR為膜酪氨酸激酶受體，介導(dǎo)MAP激酶信號(hào)通路，具有調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移，DNA修復(fù)以及新血管形成的作用。目前，針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的藥物有EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗和EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼兩類。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究和一些Ⅱ期試驗(yàn)中，均表明西妥昔單抗與化療藥聯(lián)用對(duì)局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的TNBC患者有一定療效[16-17]。而Bernsdorf等[18]則對(duì)吉非替尼進(jìn)行研究，研究表明，化療配合吉非替尼組病理PCR高于單用化療。由此可見，EGFR抑制劑可作為TNBC靶向治療的一個(gè)選擇。

2.3.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑 腫瘤組織須依靠新生血管供給營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣，VEGF則被認(rèn)為是癌細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移最有效的促血管生長因子。針對(duì)這一特點(diǎn)，人們發(fā)現(xiàn)了抗VEGF的單克隆抗體貝伐單抗，Pivot等[19]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗單用對(duì)TNBC療效不佳，但與化療聯(lián)合卻能顯著延長無進(jìn)展生存期，故VEGF抑制劑亦可成為治療TNBC的選擇之一。

2.3.3 聚腺苷酸二磷核酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑 PARP是DNA修復(fù)中的關(guān)鍵酶，它可以特異性地殺傷DNA修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞，如BARA1或BCRA2缺陷的乳腺惡性腫瘤細(xì)胞[20]。對(duì)此，在一些Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)：PARP抑制劑奧拉帕尼，對(duì)BRCA突變的乳腺惡性腫瘤確有一定療效[21-22]。另外，一項(xiàng)隨機(jī)開放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)[23]，針對(duì)PARP抑制劑——BSI-201對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性TNBC的治療做了相關(guān)研究，治療結(jié)果顯示，配合BSI-201治療的患者，臨床受益率由34%提高到56%(P=0.01)，有效率由32%提高到52%(P=0.02)，中位無進(jìn)展生存期由3.6個(gè)月延長至5.9個(gè)月(Hr=0.59，P=0.01)、中位總生存時(shí)間由7.7個(gè)月延長至12.3個(gè)月(Hr=0.57，P=0.01)。因此，PARP抑制劑可成為治療TNBC的一種新興靶向藥物。

2.3.4 酪氨酸激酶(Src)抑制劑 細(xì)胞的遷移及生長分化與Src激酶家族關(guān)系密切。正常情況下Src激酶受機(jī)體高度調(diào)控，但在乳腺惡性腫瘤中，Src的調(diào)控機(jī)制被破壞，促使腫瘤發(fā)生進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。針對(duì)這一靶點(diǎn)，Src抑制劑——Dasatinib引起了人們的注意。據(jù)Tryfonopoulos等[24]的研究顯示，Dasatinib可控制TNBC細(xì)胞株的生長，并在與順鉑聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用?？梢奡rc抑制劑對(duì)TNBC的治療作用是不容忽視的。

2.3.5 雄激素受體(AR)抑制劑 AR屬于類固醇激素受體，據(jù)調(diào)查，大部分乳腺惡性腫瘤表現(xiàn)為AR陽性，且該受體與乳腺惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)。因此，AR抑制劑有望成為治療TNBC的新途徑[25]。據(jù)報(bào)道[26]，Lehmann等通過基因集群序列表達(dá)法將TNBC分為基底細(xì)胞樣1型(BL1)、基底細(xì)胞樣2型(BL2)、免疫調(diào)節(jié)亞型(IM)、間質(zhì)型(M)、間質(zhì)干細(xì)胞樣亞型(MSL)和管腔雄激素受體亞型(LAR)6種。其中LAR型高表達(dá)AR DNA及AR蛋白，對(duì)抗雄激素治療敏感[27]。Gucalp等[28]發(fā)現(xiàn)AR陽性的TNBC患者在應(yīng)用最低毒性劑量比卡魯胺治療直至疾病進(jìn)展，19%的患者臨床受益率達(dá)到6個(gè)月，證明比卡魯胺對(duì)AR陽性的TNBC的治療是有效的。

2.4 免疫治療

如今，PD-1/PD-L1免疫療法也博得了人們的眼球。2014年SABCS報(bào)道了PD1單克隆抗體的Ⅰb期試驗(yàn)研究結(jié)果，該試驗(yàn)在27例晚期TNBC患者中評(píng)估PD1單克隆抗體(Pembrolizumab)的療效，總緩解率(ORR)為18.5%(n=5/27)，PCR為3.7%(n=1/27)，部分緩解率(PRR)為14.8%(n=4/27)，疾病穩(wěn)定率為25.9%(n=7/27)，疾病進(jìn)展率為44.4%(n=12/27)，實(shí)現(xiàn)緩解的中位時(shí)間為18周，在6個(gè)月時(shí)，無進(jìn)展生存率為23.3%[29]。提示了Pembrolizumab在PD-L1陽性且進(jìn)展期TNBC患者中具有一定效果。

3 中醫(yī)治療

TNBC在祖國醫(yī)學(xué)中，當(dāng)歸于“乳巖”之范疇。由于本病治療難度大，預(yù)后差，且西醫(yī)治療毒副作用大，許多醫(yī)家希望通過中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢，達(dá)到穩(wěn)定病情、改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期等方面的目的?？上驳氖?，中醫(yī)藥在TNBC的治療上確實(shí)取得一定的成果。

韋富中[30]按照免疫組織化學(xué)的結(jié)果，納入27例TNBC患者，并依據(jù)發(fā)病年齡、月經(jīng)情況、病理分期、組織學(xué)類型等情況，將其分為3個(gè)證型：肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證、正虛毒熾證。結(jié)果顯示，在同一期224例乳腺惡性腫瘤患者中，TNBC占12.1%。而TNBC患者中，又以肝郁痰凝者居多，占66.7%，其次是沖任失調(diào)證，占22.2%，正虛毒熾證僅占11.1%。TNBC患者的辨證分型在月經(jīng)情況方面也有所不同，其中，肝郁痰凝證者多為未絕經(jīng)患者，正虛毒熾證者卻均為絕經(jīng)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而在組織學(xué)方面，髓樣癌多歸屬?zèng)_任失調(diào)證，與其他2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此說明，絕經(jīng)前的TNBC患者，多為肝郁痰凝證或沖任失調(diào)證，絕經(jīng)后的TNBC患者則以正虛毒熾證為主；沖任失調(diào)證的TNBC患者，其組織學(xué)類型惡性度較高，預(yù)后可能相對(duì)較差。但3組證型其他方面比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

陸明等[31]將48例TNBC患者根據(jù)中醫(yī)辨證，分為沖任失調(diào)證、肝郁氣滯證、脾虛痰濕證、瘀毒壅盛證、肝腎陰虛證，并根據(jù)不同證型，隨癥加減，服藥后，療效評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示，TNBC通過中醫(yī)辨證論治，可有效緩解臨床癥狀，改善生存質(zhì)量，增加體重，延長生命。

另外，有學(xué)者針對(duì)放化療等綜合治療后的TNBC患者，做了進(jìn)一步研究，如任紅等[32]提出TNBC經(jīng)放化療等積極治療后，多表現(xiàn)出正氣虧虛，毒氣蘊(yùn)結(jié)之象，故予以益氣扶正固本為主的中醫(yī)治療，可有效提高患者的免疫功能。任氏選取90例TNBC患者進(jìn)行研究，將其平均且隨機(jī)分成縮金膠囊組、胸腺肽注射液組和空白對(duì)照組3組，并按中醫(yī)辨證，將其分為肝郁氣滯證、沖任失調(diào)證、氣血虧虛證、氣陰不足證及毒邪蘊(yùn)結(jié)證5個(gè)證型。結(jié)果顯示，中藥治療組的臨床癥狀緩解總有效率達(dá)86.67%，與其他2組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

無獨(dú)有偶，唐睿等[33]也做了類似研究，唐氏認(rèn)為，TNBC經(jīng)手術(shù)、化療等綜合治療后，多呈現(xiàn)出氣血虧虛之象。故唐氏對(duì)納入的59例TNBC術(shù)后患者進(jìn)行研究，所有患者術(shù)后均予以完整的化療，并隨機(jī)分為中藥試驗(yàn)組和對(duì)照組。結(jié)果顯示，中藥試驗(yàn)組可降低CD4+/CD8+的比值，并促進(jìn)IFN-γ及IL-2的分泌，說明試驗(yàn)組的治療具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。另一方面，對(duì)照組的KSP評(píng)分變化、治療中產(chǎn)生的不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，均高于試驗(yàn)組，提示試驗(yàn)組可有效改善TNBC患者手術(shù)及放化療后的不良反應(yīng)與生存質(zhì)量。

4 總結(jié)與展望

目前，TNBC的治療除手術(shù)外，主要以蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類的化療方案為主，若存在BRCA基因的異常，可輔以鉑類藥物。另外，靶向治療和免疫治療也在如火如荼的進(jìn)行著，這些新興的診療手段使本病的治療迎來新的曙光。但西醫(yī)治療給患者帶來的毒副作用也是不言而喻的，而中醫(yī)治療恰巧可以改進(jìn)西醫(yī)治療的不足。經(jīng)多位研究人員的調(diào)查總結(jié)發(fā)現(xiàn)，TNBC患者在絕經(jīng)前或未接受治療時(shí)，多為肝郁痰凝證；已絕經(jīng)或經(jīng)過西醫(yī)治療者，以正虛毒戀證為主。通過中醫(yī)的辨證論治，可明顯緩解患者的臨床癥狀，減輕治療中的不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，延長生命，達(dá)到增效減毒的目的。對(duì)于這樣一個(gè)世界公認(rèn)的難治性疾病，TNBC的治療能在諸多方面取得進(jìn)展，這無疑會(huì)為患者帶來更多的希望。但TNBC尚未真正攻克，仍需大家不斷的探索，爭取早日制訂出針對(duì)TNBC的個(gè)體化治療方案，徹底解決這一難題。

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