何慧 張慶軍 毛雯 鄭玉建 吳迪

比伐蘆定在冠心病介入治療中的應(yīng)用進(jìn)展

何慧 張慶軍 毛雯 鄭玉建 吳迪

比伐蘆定； 肝素； 經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)； 出血

抗凝治療對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）的效果、遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要，目前臨床中多通過調(diào)整肝素或低分子肝素的用量等預(yù)防出血風(fēng)險，但在實際工作中缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)，容易抗凝不足致血栓形成或抗凝過度而增加出血。比伐蘆定（Bivalirudin）作為一種新型直接凝血酶抑制劑，國內(nèi)外較多高質(zhì)量的臨床研究將其用于PCI術(shù)的抗凝治療，而對其研究結(jié)果仍不盡統(tǒng)一。本文對比伐蘆定PCI術(shù)抗凝臨床獲益的最新進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 比伐蘆定在抗凝方面的優(yōu)勢

肝素已成為PCI中預(yù)防接觸性血栓及缺血性并發(fā)癥等最常用的抗凝劑，具有價廉方便、易于中和拮抗等優(yōu)點。但因為肝素-抗凝血酶復(fù)合物不能與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶相結(jié)合，而這部分凝血酶在血栓的增長過程中又起到了重要作用，造成其對部分凝血因子和凝血過程的某一階段不能起到理想的抑制作用，特別是直接抑制能力較弱；其次肝素可引起肝素介導(dǎo)的血小板減少并發(fā)癥[1]，一旦真正發(fā)生，對患者的安全和預(yù)后會造成致命的影響。

比伐蘆定是一種新型直接凝血酶抑制劑，系水蛭素的衍生物，是由20個氨基酸組成的多肽，與凝血酶結(jié)合非常緊密，通過抑制凝血酶的活性位點而起效，且不需要輔助因子，具有可逆性和較強專一性，抗凝效果可預(yù)測性較肝素強，因此不用特意去了解其凝血效果[2]。然而其有效時間較短，結(jié)合容易遭到破壞，只要融合在一起，凝血酶自身便能破壞其內(nèi)部多肽順序中Arg3和Pro4之間肽鍵結(jié)構(gòu)，讓其失去活性，從而不會出現(xiàn)肝素抗凝引起的血小板減少，因此也不會導(dǎo)致肝素抵抗現(xiàn)象的發(fā)生。它的代謝清理只需腎臟的正常調(diào)節(jié)，與劑量和患者的性別、年齡無關(guān)，腎功能正常狀態(tài)下半衰期時間為25 min，輕度腎功能不全即腎小球濾過率（GFR）為60～89 ml/min也不會影響該藥物藥性，中-重度腎功能不全患者會造成該藥物清理效果降低2%。

2 比伐蘆定在冠心病介入治療中的研究進(jìn)展及主要循證試驗

BAT試驗發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定在預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛及梗死后心絞痛血運重建過程中缺血性并發(fā)癥的效果與肝素相當(dāng)，但嚴(yán)重出血并發(fā)癥有減少趨勢。ACUITY試驗[3]顯示，比伐蘆定效果并不劣于肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，且單用比伐蘆定研究人群嚴(yán)重出血事件減少。HORIZONS-AMI試驗[4]發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定組30 d及1年的大出血以及不良反應(yīng)事件均顯著降低，血小板減少癥發(fā)生率也顯著減少；但同時也發(fā)現(xiàn)，單用比伐蘆定組急性支架血栓的發(fā)生率較肝素組高且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與停用比伐蘆定后引起的凝血酶活性代償性快速恢復(fù)有關(guān)；隨訪2年的結(jié)果同樣顯示，比伐蘆定組主要出血風(fēng)險、再次心肌梗死發(fā)生率、全因死亡率均顯著降低，但是主要不良心血管事件及支架內(nèi)血栓未見改善；隨訪3年結(jié)果同樣顯示單用比伐蘆定的優(yōu)勢。但近年來針對不同的患者人群，也有不同的研究結(jié)果發(fā)布。美國2014年ACC年會公布的HEAT-PPCI試驗[5]否定了HORIZONS-AMI試驗結(jié)果，對于急性ST段抬高型心肌梗死患者，肝素優(yōu)于比伐蘆定，肝素組心肌梗死復(fù)發(fā)和支架內(nèi)血栓發(fā)生率更低，隨訪的MACE事件也明顯減少。這一結(jié)果導(dǎo)致比伐蘆定和肝素究竟誰優(yōu)誰劣一時引起很大爭議。2014年EUROMAX試驗[6]顯示，比伐蘆定組的死亡或大出血風(fēng)險顯著低于肝素，但是比伐蘆定組急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯高于對照組。此結(jié)論與HORIZONS-AMI試驗結(jié)果相一致，與HEATPPCI相反。目前考慮急性支架內(nèi)血栓可能與過早停用比伐蘆定、口服抗血小板藥物藥效不明顯有關(guān)，這個時間窗內(nèi)恰好易形成急性支架內(nèi)血栓；相反，肝素組之所以急性支架內(nèi)血栓發(fā)生減少或延遲出現(xiàn)，是由于延長使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

CACHET[7]是較早的一項前瞻性隨機對照研究，結(jié)果提示比伐蘆定無論是否聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，都至少與肝素聯(lián)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑同樣安全有效。Keating等的研究發(fā)現(xiàn)，普通肝素加依替巴肽組血小板黏附纖維蛋白功能比比伐蘆定組增強4%，血小板P-選擇素增長20%。EVENT注冊研究分析顯示，行PCI的穩(wěn)定型缺血性心臟病或NSTE-ACS患者使用比伐蘆定，與肝素相比可減少一半的出血風(fēng)險。REPLACE-1試驗[8]示，比伐蘆定組與肝素組相比住院期間復(fù)合終點死亡、心肌梗死、再次血運重建以及嚴(yán)重出血事件、血小板減少癥的發(fā)生率未見統(tǒng)計學(xué)差異。上述結(jié)果均證明，無論是否聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，比伐蘆定應(yīng)用于擇期或急診PCI均安全有效。REPLACE-1后REPLACE-2[9]是一個大型多中心隨機雙盲對照試驗，試驗發(fā)現(xiàn)兩組藥物在局部的缺血處理上并無差別，在擇期或急診PCI中應(yīng)用比伐蘆定與肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑效果相當(dāng)，且單獨使用比伐蘆定可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。該試驗還證明，比伐蘆定短期聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑嚴(yán)重出血現(xiàn)象要明顯低于肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。比伐蘆定較肝素加GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在減少嚴(yán)重出血及血小板減少癥方面更安全。1年時比伐蘆定組死亡率降低趨勢持續(xù)存在，證實PCI患者使用比伐蘆定功效持久且死亡率較低。再次證實比伐蘆定的優(yōu)點是發(fā)生出血合并癥的概率更低，更容易給藥，同時費用更低。

ISAR-REACT-3[10]是另一個大型隨機雙盲試驗，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)并不存在統(tǒng)計價值，一級復(fù)合終點及二級復(fù)合終點的結(jié)果相似，在凈臨床受益方面則無顯著差異；但是比伐蘆定組30 d內(nèi)出血的發(fā)生率較肝素組明顯下降。Schulz等進(jìn)一步評價了1年結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在主要終點（死亡、心肌梗死或靶血管再血管化），兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異。該試驗肝素組使用劑量較大，明顯高于同期其他比較肝素與比伐蘆定的研究，這也可能導(dǎo)致肝素組較比伐蘆定組嚴(yán)重出血事件發(fā)生率高。ISAR-REACT-4[11]結(jié)果顯示，與比伐蘆定組相比，肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組不但未能降低主要終點及次要終點的發(fā)生率，反而增加了出血風(fēng)險。PROBI VIRI研究[12]是一個單中心、前瞻性、隨機對照試驗，試驗顯示比伐蘆定延時組與比伐蘆定組之間嚴(yán)重或輕微出血事件沒有顯著差異。

BRIGHT試驗[13]是一大型多中心隨機對照臨床試驗，共入組2194例AMI行急診PCI的患者，分為比伐蘆定組、肝素組、肝素+替羅非班組。試驗結(jié)果顯示，AMI患者急診PCI圍術(shù)期持續(xù)靜滴3～4 h國產(chǎn)比伐蘆定與肝素或肝素聯(lián)合替羅非班相比，可顯著減少30 d和1年的MACE發(fā)生率；顯著減少BARC2-5型出血及血小板減少風(fēng)險，缺血事件發(fā)生率無差異；PCI術(shù)后常規(guī)延長比伐蘆定注射時間（尤其是高維持劑量），有助于減少術(shù)后急性支架血栓發(fā)生率；STEMI亞組結(jié)果與全組結(jié)果一致；出血高危亞組患者受益更大。試驗結(jié)果示，比伐蘆定獲益均來自于減少出血，對缺血事件無影響，克服了既往研究中支架內(nèi)血栓增加的問題。但該研究與繼往一些研究如HEAT-PCI研究結(jié)果矛盾，可能的原因是：BRIGHT試驗所用肝素劑量較大（100 U/kg比70 U/kg）；比伐蘆定輸注時間延長。既往同類臨床研究都采取在手術(shù)結(jié)束后立即停用比伐蘆定，而BRIGHT研究術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用30 min至4 h。繼往研究PCI術(shù)后立即停藥，而此時絕大多數(shù)患者體內(nèi)的氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷尚未充分發(fā)揮作用，存在長達(dá)2～4 h缺乏有效抗栓藥物濃度的“空白期”，這也是AMI患者急診PCI術(shù)后急性支架內(nèi)血栓形成的高危期。

3 比伐蘆定臨床應(yīng)用評價

比伐蘆定在PCI中預(yù)防缺血性事件的效果已被各種大型試驗證實并不劣于肝素，且與肝素相比嚴(yán)重及輕度出血風(fēng)險較低、有更穩(wěn)定的抗凝效果、起效更快、效果更強、半衰期更短等，不需重復(fù)監(jiān)測凝血功能，遠(yuǎn)期獲益較肝素組更大。

2007年ACCF/AHA/SCAI在PCI相關(guān)指南中建議：擇期行PCI的低?；颊撸确ヌJ定可以作為肝素和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的替代藥物（Ⅱa類推薦B類證據(jù)）。2009年美國PCI指南建議比伐蘆定用于STEMI患者（Ⅰ類推薦）以及出血風(fēng)險高的STEMI患者直接PCI術(shù)中抗凝（Ⅱa類推薦）。2010年歐洲心肌血管重建指南亦建議各類ACS患者PCI術(shù)中首選比伐蘆定（Ⅰ類推薦）。2011年ACCF/ AHA/SCAI PCI指南相關(guān)建議更改為：比伐蘆定可用于PCI術(shù)的常規(guī)抗凝治療（Ⅰ類推薦B類證據(jù)），而比伐蘆定可替代肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者的抗凝治療（Ⅰ類推薦B類證據(jù)）及PCI患者使用肝素抗凝治療（Ⅰ類推薦C類證據(jù)）等內(nèi)容同前。2012年歐洲心臟協(xié)會急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南也建議將比伐蘆定作為直接PCI的常規(guī)抗凝藥物（Ⅰ類推薦B類證據(jù)）。參考2011年ACCF/AHA/SCAI PCI相關(guān)指南建議，2012年中國PCI指南也新加入了比伐蘆定的相關(guān)內(nèi)容并建議：NSTE-ACS（非常高危的缺血風(fēng)險組、中到高危的缺血風(fēng)險組）及STEMI患者，比伐蘆定可用于其PCI的抗凝治療（Ⅰ類推薦B類證據(jù)）。2014年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心肌血運重建指南將急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者比伐蘆定的證據(jù)級別由Ⅰ類降為Ⅱa類，而2014年美國心臟病協(xié)會（AHA）和美國心臟病學(xué)會（ACC）關(guān)于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者管理指南中應(yīng)用比伐蘆定的證據(jù)級別仍為ⅠB。美國胸科醫(yī)師學(xué)會的抗栓、溶栓指南以及2015年9月的ESC歐洲抗栓指南將比伐蘆定推薦級別定義為ⅠA。2016年5月正式更新的2016中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）指南[14]將比伐蘆定抗凝治療推薦級別上升（ⅠA）。

4 總結(jié)與展望

比伐蘆定的優(yōu)勢在于抗凝的同時降低出血風(fēng)險，然而先后有試驗證明比伐蘆定有增加急性支架內(nèi)血栓的風(fēng)險。根據(jù)韓雅玲院士的BRIGHT研究，有關(guān)臨床試驗將比伐蘆定的安全性進(jìn)行比較得出爭議原因分析，認(rèn)為比伐蘆定因其半衰期短，考慮可能與術(shù)后過早停用比伐蘆定有關(guān)，應(yīng)當(dāng)在術(shù)后30 min至4 h維持使用[15]。國內(nèi)外已有大規(guī)模臨床試驗證明，延長PCI術(shù)后應(yīng)用比伐蘆定的時間可降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險且并未增加出血風(fēng)險，但對于NSTE-ACS患者PCI術(shù)的圍手術(shù)期抗凝治療是否需要延長以及延長比伐蘆定的具體實施標(biāo)準(zhǔn)尚需進(jìn)一步研究。

［1］Sukul D，Seth M，Schreiber T，et al.The comparative safety of bivalirudin versus heparin monotherapy in patients on dialysis undergoing percutaneous coronary intervention：insights from the blue cross blue shield of michigan cardiovascular consortium. Catheter Cardiovasc Interv.2017 Mar 17.［Epub ahead of print］

［2］Giustino G，Mehran R，Bansilal S，et al.Safety and efficacy of bivalirudin in patients with diabete mellitus undergoing percutaneous coronary intervention：From the REPLACE-2，ACUITY and HORIZONS-AMI Trials.Am J Cardiol，2016，118：6-16.

［3］Ndrepepa G，Neumann FJ，Deliargyris EN，et al.Bivalirudin versus heparin plus a glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment：pooled analysis from the ACUITY and ISAR-REACT 4.Circ Cardiovasc Interv，2012，5：705-712.

［4］Shah R，Rogers KC，Matin K，et al.An updated comprehensive meta-analysis of bivalirudin vs heparin use in primary percutaneous coronary intervention.Am Heart J，2016，171：235-277.

［5］Shahzad A，Kemp I，Mars C，et al.Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention（HEAT-PPCI）：an open-label，single centre，randomised controlled trial.Lancet，2014，384：1849-1858.

［6］Nairooz R，Sardar P，Amin H，et al.Meta-analysis of randomized clinical trials comparing bivalirudin versus heparin plus glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in patients undergoing percutaneous coronary intervention and in patients with ST-segment elevation myocardial infarction.Am J Cardiol，2014，114：250-259.

［7］Palmerini T，Brener SJ，Mehran R，et al.Leukocyte count is a modulating factor for the mortality benefit of bivalirudin in ST-segment-elevation acute myocardial infarction：the HORIZONSAMI trial.Circ Cardiovasc Interv，2013，6：518-526.

［8］Shah R.Bivalirudin in Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med，2016，374：284-286.

［9］Palla M，Briasoulis A，Telila T，et al.The effects of bivalirudin vsheparin on short-term outcomesin patientsundergoing percutaneous coronary intervention.Int J Cardiol，2016，214：270-274.

［10］Valgimigli M，F(xiàn)rigoli E，Leonardi S，et al.Bivalirudin or Unfractionated Heparin in Acute Coronary Syndromes.N Engl J Med，2015，373：997-1009.

［11］Hoole SP，West NE.Bivalirudin in the treatment of acute coronary syndrome.BMJ，2016，352：539-542.

［12］Lange P，Greif M，Bongiovanni D，et al.Bivalirudin vs Heparin in Patients Who Undergo Transcatheter Aortic Valve Implantation.Can J Cardiol，2015，31：998-1003.

［13］Han Y，Guo JC，Zheng Y，et al．Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardialinfarction.The BRIGHT Randomized Clinical Trial.JAMA，2015，313：1336-1346.

［14］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組.中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）.中華心血管病雜志，2016，44： 382-400.

［15］Stone GW，Mehran R，Goldstein P，et al.Bivalirudin versus heparin with or without glycoprotein Ⅱ b/Ⅲ a inhibitors in patients with STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention：Pooled Patient -Level Analysis From the HORIZONS-AMI and EUROMAX Trials.J Am Coll Cardiol，2015，65：27-38.

Advances of the Bivalirudin clinical application in percutaneous coronary intervention

Bivalirudin； Heparin； Percutaneous coronary intervention； Bleeding

煤炭總醫(yī)院醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金項目（項目編號：2015-10）

063000 河北省唐山市，華北理工大學(xué)研究生學(xué)院（何慧）；煤炭總醫(yī)院心血管內(nèi)科（張慶軍、毛雯、鄭玉建、吳迪）

吳迪，E-mail：wudimdphd@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．003

R541.4

A

1672-5301（2017）05-0394-04

2016-09-25）