睪丸生殖細胞腫瘤的預后危險因素分析

張傳杰， 倪煜煒， 胡歆， 趙虎

綜述與講座

睪丸生殖細胞腫瘤的預后危險因素分析

張傳杰， 倪煜煒， 胡歆， 趙虎

睪丸生殖細胞腫瘤是常見的睪丸惡性腫瘤，包括精原細胞瘤(SGCT)與非精原細胞瘤(NSGCT)，占人體惡性腫瘤的1%。從流行病學來看，嬰幼兒?；寂咛チ黾盎チ觯鄩涯瓿Ｒ姼鞣N類型腫瘤，老年人多發(fā)精原細胞瘤。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，早期診斷及個體化治療顯得尤為重要。目前國內(nèi)對睪丸生殖細胞腫瘤的預后危險因素缺乏科學系統(tǒng)的總結(jié)，不利于患者選擇恰當?shù)闹委煼桨讣邦A測病情轉(zhuǎn)歸。近年來，腫瘤標志物的篩查、組織病理分析及細胞學檢測等研究發(fā)現(xiàn)了睪丸生殖細胞腫瘤相關的危險因素，對于腫瘤的預后評估有重要意義。該文就睪丸生殖細胞腫瘤預后危險因素的概況及最新研究進展進行概述，為個體化精準治療提供參考。

睪丸腫瘤； 生殖細胞瘤； 預后； 危險因素； 治療

近年來，睪丸生殖細胞腫瘤的聯(lián)合治療頗受重視，其中包括根治性睪丸切除術、腹膜后淋巴結(jié)清掃術、放化療及免疫治療等。睪丸生殖細胞腫瘤大部分為精原細胞瘤，進展慢，預后好，有較大的治愈性。目前，該腫瘤治療的一大問題是如何達到最佳療效，盡可能減少手術并發(fā)癥及放化療毒副作用。研究表明，根據(jù)睪丸腫瘤預后危險因素對患者進行危險等級劃分，并針對性采取方案可顯著改善腫瘤患者的預后、減少不良反應[1]。歐洲泌尿外科學會自2008年推薦了相關指南，提出參考預后危險因素采用對應的睪丸腫瘤治療手段[2]。本文對睪丸生殖細胞腫瘤的預后危險因素及最新研究成果進行概述，為腫瘤的臨床危險程度分級及治療提供指導意見。

1 年齡

高齡一直被公認為非精原細胞瘤(nonseminomatous germ cell tumor，NSGCT)復發(fā)的獨立危險因素。對于小兒睪丸腫瘤，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：內(nèi)胚竇瘤的預后與患者年齡有密切關系，年齡越小，復發(fā)率越小，療效及預后較好[3]。同樣的Foss?等[4]對27 948例大樣本睪丸腫瘤按年齡分組分析中顯示：高齡是腫瘤復發(fā)及死亡的不良預后因素。近期，Thomsen等[5]采用對照研究，選取了135例>40歲及135例18～35歲的睪丸腫瘤患者，且隨機采用BEP治療方案(博來霉素+依托泊苷+順鉑)，結(jié)果兩組患者在近期骨髓毒性或肺、腎功能損傷方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，但>40歲年齡組腫瘤死亡率卻明顯增加(HR=4.8，P=0.005)。此外，>40歲患者的5年總生存率為82.5%，明顯低于總預期的5年生存率(96.3%)(P<0.001)。因此，對于>40歲的患者，需嚴格定期隨訪，警惕復發(fā)，而對于低齡的尤其是低齡兒局限性腫瘤，應盡量采取針對性保守方案，減少過度治療及并發(fā)癥。

2 腫瘤病理及臨床分期

一項120例睪丸腫瘤分組研究中，發(fā)現(xiàn)睪丸精原細胞瘤組3 年、5 年生存率分別為95.4%、90.3%，而非精原細胞瘤組3 年、5 年生存率分別為83.2%、78.9%，顯示不同病理類型的生存率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)[6]；多因素回歸分析顯示：病理類型是影響腫瘤術后復發(fā)的因素，相對危險度(RR)=3.14。比較發(fā)現(xiàn)，睪丸精原細胞瘤侵襲力低，發(fā)病年齡較大，多不發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后較好。且主要轉(zhuǎn)移方式是，淋巴轉(zhuǎn)移到髂內(nèi)、髂總及主動脈旁淋巴結(jié)等盆腔淋巴結(jié)，發(fā)生血液轉(zhuǎn)移多較晚。而間變性精原細胞瘤易發(fā)生淋巴管轉(zhuǎn)移，侵襲性較強。

腫瘤的臨床分期對于治療方案的選擇和預后的判斷具有重要價值。非精原細胞瘤Ⅰ期：腫瘤局限睪丸；Ⅱ期：腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)；Ⅲ期：已發(fā)生左鎖骨上或縱隔等遠處轉(zhuǎn)移。楊宏等[7]回顧分析序貫治療Ⅱ期睪丸非精原細胞瘤的資料發(fā)現(xiàn)，對于局限睪丸和轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)的患者5年生存率分別為95.5%和54.5%。Winter等[8]根據(jù)Ⅱ期腫瘤轉(zhuǎn)移灶直徑的大小做亞組臨床分級：Ⅱa(直徑<2 cm);Ⅱb(直徑2～5 cm);Ⅱc(直徑>5 cm)。結(jié)果表明：復發(fā)率與轉(zhuǎn)移灶大小呈正相關，尤其Ⅱc期可高達70%～90%，殘余病灶直徑>5 cm被認為是睪丸癌的高風險因素。以上的統(tǒng)計數(shù)據(jù)反映出腫瘤的個體臨床分期是評估腫瘤預后的重要因素之一。

3 腫瘤標志物

乳酸脫氫酶(LDH)作為糖代謝重要酶類，在腫瘤患者血清中早期升高，可作為診斷腫瘤的一項重要指標[9]。研究表明，LDH水平與睪丸腫瘤大小有關，對于根治術前LDH異常增高者，術后復發(fā)率可達77%，而LDH正常的患者，復發(fā)率為40%[10]。近來， Kier等[11]發(fā)表了一篇大數(shù)據(jù)睪丸腫瘤患者預后研究，LDH異常高值者5年總生存率(64%)低于指標正常組(93%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000 4)。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，LDH>1.5倍高值上限可作為一項新的不良預后指標[11]。甲胎蛋白(AFP)除了作為肝癌的診斷參考指標，在75%～90%的睪丸內(nèi)胚竇瘤患者血清中也可升高。對于睪丸腫瘤根治術后的AFP水平增高或降而復升者，常提示殘留病灶的轉(zhuǎn)移或復發(fā)[12]。因此，對于睪丸腫瘤AFP的常規(guī)檢測有利于對腫瘤預后的動態(tài)分析及輔助評估。此外，人絨毛膜促性腺激素(HCG)作為重要的生殖細胞腫瘤的標記糖蛋白，在40%～60%內(nèi)胚癌患者中表達異常[13]。Nicolai等[14]總結(jié)了根治術前HCG升高者在接受RPLND治療2年內(nèi)的復發(fā)率為17%，高于HCG正常患者的8%。同時，在近期的一項對273例有不良預后患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)高滴度的HCG水平，與其5年無進展生存期(PFS)具有相關性[13]。HCG水平的增高與睪丸腫瘤是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移尚待探索。

4 組織免疫學

炎癥多參與惡性腫瘤的進展，誘導機體炎性免疫[15]。在膀胱癌炎癥研究中發(fā)現(xiàn)，病灶中性粒細胞的水平可作為不良預后因素[16]。因此，為了探索睪丸腫瘤中的免疫炎癥機制，Yamada等[17]研究了腫瘤浸潤性粒細胞在睪丸腫瘤中的預后價值，他們通過免疫印跡法檢測102例接受睪丸切除術患者的CD66+中性粒細胞(CD66+TINS)水平，且重點分析CD66+TINS密度和睪丸腫瘤臨床病理參數(shù)及預后的相關性。結(jié)果表明，粒細胞高密度組患者與腫瘤直徑>10 cm(P=0.019 8)、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率(P<0.000 1)、血管侵襲(P=0.028 7)、腫瘤臨床分期(P=0.027 5)均有相關性。與此同時，CD66+TINS與腫瘤總體生存率也相關(P=0.000 2)。多元統(tǒng)計分析顯示，病灶CD66+TINS水平可作為睪丸生殖腫瘤總體生存率的獨立預測危險因素。

三級模體44(TRIM44)屬于模體蛋白超家族成員，可通過E3泛素化連接酶參與靶目標蛋白的降解與活化，參與眾多腫瘤發(fā)生機制的調(diào)控[18-20]。Yamada 等[21]通過免疫染色和免疫組化等檢測方法，研究了103例患者的TRIM44水平和睪丸腫瘤臨床進展及療效。通過siRNA敲除TRIM44基因，可導致細胞凋亡，而TRIM44的過表達則促進細胞增殖及轉(zhuǎn)移。與此同時，通過微陣列矩陣分析，在TRIM44基因敲除的細胞中， CADM1、CDK19等抑癌基因存在過表達，而在對照組細胞中， CSAR1，ST3GAL5等癌基因過表達。臨床數(shù)據(jù)亦顯示，高TRIM44水平與高AFP水平(P=0.000 9)、臨床分期(P=0.003 5)、腫瘤特異生存時間(P=0.014 0)這些預后不良因素相關，差異均具統(tǒng)計學意義。多元變量分析也表明，TRIM44可作為腫瘤生存率的獨立預測因素。綜上所述，TRIM44的高表達往往提示預后不良。

盡管睪丸生殖細胞腫瘤是一類對化療敏感的實體瘤，但仍有部分患者在以順鉑為一線化療藥物治療中失敗。Luo等[22]、Pastorek等[23]研究發(fā)現(xiàn)，碳酸酐酶(CA-IX)作為一項實體瘤血清檢測指標，常用于提示預后不良。Kalavska等[24]研究CA-IX水平在睪丸生殖細胞腫瘤中的預測價值，研究者納入了83例睪丸腫瘤患者，包括化療陰性者，化療復發(fā)者，根治性切除者，輔助性化療者等以及35例健康對照者，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗及免疫組化分別檢測血清和腫瘤病灶中CA-IX 水平。結(jié)果表明：雖然轉(zhuǎn)移性患者的血清CA-IX水平比健康對照者升高(P=0.005 0)，但在非轉(zhuǎn)移性腫瘤患者及腫瘤復發(fā)性患者中，血清CA-IX水平與健康對照者相比，差異無統(tǒng)計學意義。同時，在亞組分析中，血清CA-IX水平在Ⅰ期及Ⅱ期患者化療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示血清CA-IX水平雖與睪丸腫瘤有關，但尚無預后預測價值。

5 結(jié)語

睪丸生殖細胞腫瘤預后危險因素主要與發(fā)病年齡，臨床病理及分期，腫瘤標志物，組織細胞學等因素密切相關。目前，在組織細胞學方面，通過免疫印跡法等手段可分析腫瘤相關模體蛋白水平變化或是新的膜表面標記物(如CD66+TINS)，為睪丸腫瘤預后因素的研究提供了思路，更深一步地進入到亞細胞水平。然而，限于睪丸生殖細胞腫瘤本身樣本有限及預后研究較少，其預后因素的遠期價值仍需大樣本研究分析。與此同時，積極地進行睪丸腫瘤預后危險因素分析，對于患者分組及治療有著重要意義，可明顯改善患者預后及減少術后復發(fā)，顯示出臨床工作及患者個體化精準治療的需要。

[1] Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG)[J]. Ann Oncol, 2004, 15(9): 1377-1399.

[2] Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. Guidelines on Testicular Cancer: 2015 Update[J]. Eur Urol, 2015, 68(6): 1054-1068.

[3] Moukarzel LA, Levinson K, Grumbine FC. Brief report: a second primary endodermal sinus tumor 9 years after initial diagnosis[J]. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2017,30(2):259-261.

[4] Foss? SD, Cvancarova M, Chen L, et al. Adverse prognostic factors for testicular cancer-specific survival: a population-based study of 27,948 patients[J]. J Clin Oncol, 2011,29(8):963-970.

[5] Thomsen FB, Bandak M, Thomsen MF, et al. Survival and toxicity in patients with disseminated germ cell cancer aged 40 years and older[J]. Cancer, 2014,120(1):43-51.

[6] Svetlovska D, Miskovska V, Cholujova D, et al. Plasma Cytokines Correlated With Disease Characteristics, Progression-Free Survival, and Overall Survival in Testicular Germ-Cell Tumor Patients[J]. Clin Genitourin Cancer, 2017,15(3):411-416.

[7] 楊宏, 秦揚, 胡禮炳, 等. 序貫治療Ⅱ期睪丸非精原細胞瘤26例臨床療效觀察[J].昆明醫(yī)科大學學報,2012,33(11):97-98,101.

[8] Winter C, Pfister D, Busch J, et al. Residual tumor size and IGCCCG risk classification predict additional vascular procedures in patients with germ cell tumors and residual tumor resection: a multicenter analysis of the German Testicular Cancer Study Group[J]. Eur Urol, 2012, 61(2): 403-409.

[9] Hsieh AH, Tahkar H, Koczwara B, et al. Pre-treatment serum lactate dehydrogenase as a biomarker in small cell lung cancer[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2017.DOI.10.1111/ajco.12674.

[10] 吳階平. 吳階平泌尿外科學[M]. 濟南:山東大學出版社, 2004.

[11] Kier MG, Lauritsen J, Mortensen MS, et al. Prognostic Factors and Treatment Results After Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin in Germ Cell Cancer: A Population-based Study[J]. Eur Urol, 2017,71(2):290-298.

[12] 余剛, 吳顏娟, 陶勇,等. 睪丸內(nèi)胚竇瘤二例報告及文獻復習[J]. 華西醫(yī)學, 2012(5):684-686.

[13] Adra N, Althouse SK, Liu H, et al. Prognostic factors in patients with poor-risk germ-cell tumors: a retrospective analysis of the Indiana University experience from 1990 to 2014[J]. Ann Oncol, 2016,27(5):875-879.

[14] Nicolai N, Miceli R, Necchi A, et al.Retroperitoneal lymph node dissection with no adjuvant chemotherapy in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumours: long-term outcome and analysis of risk factors of recurrence[J].Eur Urol, 2010, 58(6):912-918.

[15] Galdiero MR, Bonavita E, Barajon I, et al. Tumor associated macrophages and neutrophils in cancer[J]. Immunobiology, 2013,218(11):1402-1410.

[16] Viers BR, Boorjian SA, Frank I, et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with advanced pathologic tumor stage and increased cancer-specific mortality among patients with urothelial carcinoma of the bladder undergoing radical cystectomy[J]. Eur Urol, 2014,66(6):1157-1164.

[17] Yamada Y, Nakagawa T, Sugihara T, et al. Prognostic value of CD66b positive tumor-infiltrating neutrophils in testicular germ cell tumor[J]. BMC Cancer, 2016, 16(1): 898.

[18] Luo Q, Lin H, Ye X, et al. Trim44 facilitates the migration and invasion of human lung cancer cells via the NF-κB signaling pathway[J].Int J Clin Oncol,2015,20(3):508-517.

[19] Kashimoto K, Komatsu S, Ichikawa D, et al. Overexpression of TRIM44 contributes to malignant outcome in gastric carcinoma[J]. Cancer Sci, 2012,103(11):2021-2026.

[20] Zhu X, Wu Y, Miao X, et al. High expression of TRIM44 is associated with enhanced cell proliferation, migration, invasion, and resistance to doxorubicin in hepatocellular carcinoma[J]. Tumour Biol, 2016,37(11):14615-14628.

[21] Yamada Y, Takayama KI, Fujimura T, et al. A novel prognostic factor TRIM44 promotes cell proliferation and migration, and inhibits apoptosis in testicular germ cell tumor[J]. Cancer Sci, 2017,108(1):32-41.

[22] Luo Y, Mok TS, Lin X, et al. SWATH-based proteomics identified carbonic anhydrase 2 as a potential diagnosis biomarker for nasopharyngeal carcinoma[J]. Sci Rep, 2017,7:41191.

[23] Pastorek J, Pastorekova S. Hypoxia-induced carbonic anhydrase IX as a target for cancer therapy: from biology to clinical use[J]. Semin Cancer Biol, 2015, 31: 52-64.

[24] Kalavska K, Chovanec M, Zatovicova M, et al. Prognostic value of serum carbonic anhydrase IX in testicular germ cell tumor patients[J]. Oncol Lett, 2016, 12(4): 2590-2598.

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