劉旭暉 盧水華

·專家論壇·

從循證醫(yī)學(xué)角度看曲霉菌病診治策略的改變
——2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)新版《曲霉菌病診治指南》解讀

劉旭暉 盧水華

曲霉菌感染是一種免疫相關(guān)性疾病，包括3種主要形式，即：侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillosis，IA)、慢性曲霉菌病、過敏性曲霉菌病。IA對(duì)于免疫不健全狀態(tài)的人群可能致命，故盡早干預(yù)IA是臨床共識(shí)。2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America, IDSA)對(duì)2008年版《曲霉菌病診治指南》進(jìn)行了更新，筆者現(xiàn)對(duì)其中的關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)和評(píng)論。

曲霉菌??； 診斷； 實(shí)踐指南； 循證醫(yī)學(xué)

曲霉菌感染是一種免疫相關(guān)性疾病，包括3種主要形式，即：侵襲性曲霉菌病(invasive aspergillosis，IA)、慢性曲霉菌病、過敏性曲霉菌病。IA對(duì)于免疫不健全狀態(tài)的人群可能致命，故盡早干預(yù)IA是臨床共識(shí)。常見的IA發(fā)病危險(xiǎn)因素包括：持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少狀態(tài)、進(jìn)展期HIV感染、原發(fā)免疫缺陷、異體造血干細(xì)胞移植和肺移植。目前，人類對(duì)于曲霉菌的認(rèn)識(shí)相對(duì)較少，僅有少量的大樣本臨床試驗(yàn)?zāi)転樵\治工作提供依據(jù)。因此，很多診治意見并沒有共識(shí)。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)在總結(jié)臨床研究的證據(jù)基礎(chǔ)上，定期更新曲霉菌病的臨床診治指南，以為臨床診療工作提供參考依據(jù)。2016年IDSA新版《曲霉菌病診治指南》(簡(jiǎn)稱《指南》)是在2008年版《指南》基礎(chǔ)上修訂了證據(jù)的分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)流行病學(xué)易感因素、曲霉菌病的診斷和治療、慢性肺曲霉菌病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)的管理等4個(gè)方面內(nèi)容進(jìn)行了更新[1-2]。

一、證據(jù)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的修訂

2008年版《指南》對(duì)于證據(jù)的評(píng)價(jià)主要基于英國(guó)Cochrane中心的循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)分級(jí)體系，主要評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)來源的可靠程度。在2016年版《指南》中，引入了GRADE(Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) 系統(tǒng)來分級(jí)評(píng)價(jià)證據(jù)。相對(duì)于Cochrane體系，GRADE分級(jí)僅將臨床研究分為觀察性研究和隨機(jī)試驗(yàn)兩大類，根據(jù)每個(gè)研究中的系統(tǒng)誤差及混雜因素調(diào)高或調(diào)低研究結(jié)果的信度，最終產(chǎn)生分級(jí)評(píng)分。這種分級(jí)方法更強(qiáng)調(diào)研究者對(duì)系統(tǒng)誤差和混雜因素的把握(設(shè)計(jì)和實(shí)施的嚴(yán)謹(jǐn)性)，而不是單純的強(qiáng)調(diào)研究方法學(xué)差異，因此被認(rèn)為更接近臨床實(shí)踐[3-4]。

二、曲霉菌易感人群及易感人群的預(yù)防

IA的發(fā)病與特定免疫狀態(tài)的人群相關(guān)，隨著對(duì)易感人群認(rèn)識(shí)水平的提高，2016年版《指南》將IA易感人群的流行病學(xué)及感染風(fēng)險(xiǎn)作為單獨(dú)章節(jié)發(fā)表臨床診治意見。由于難以建立大樣本隊(duì)列研究，關(guān)于易感風(fēng)險(xiǎn)及其防護(hù)措施的高等級(jí)循證依據(jù)是難以獲得的。2016年版《指南》的推薦意見主要是根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查、臨床經(jīng)驗(yàn)、案例報(bào)道等證據(jù)獲得，雖然證據(jù)級(jí)別較低，但有重要參考意義。其中，主要推薦意見包括：應(yīng)將住院的異體造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)接受者安置在受保護(hù)的環(huán)境中，以減少霉菌暴露機(jī)會(huì)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)；給予其他嚴(yán)重免疫功能低下的、易發(fā)生IA的高?；颊呦鄳?yīng)防護(hù)措施，如急性白血病正在接受誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療方案治療者(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)；若住院無法提供防護(hù)病房的條件，推薦此類患者入住單獨(dú)病房，且病房遠(yuǎn)離施工場(chǎng)地，也不允許將綠植或鮮花帶入病房(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)；建議對(duì)IA高危門診患者采取合理防護(hù)措施，以減少霉菌暴露機(jī)會(huì)，包括避免園藝、施肥勞作或密切接觸裝修或施工場(chǎng)地(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)；白血病診療中心與移植中心應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)IA感染，若發(fā)現(xiàn)霉菌感染率超過基線水平，或者非高危人群發(fā)生IA，應(yīng)立即對(duì)醫(yī)原性感染情況進(jìn)行評(píng)估(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。

三、曲霉菌病的診斷

從2008年版《指南》就明確了“組織病理學(xué)和無菌部位的真菌培養(yǎng)結(jié)果”是確診曲霉菌病的標(biāo)準(zhǔn)，2016年版《指南》也同樣認(rèn)同這一點(diǎn)。2016年版《指南》推薦有條件的實(shí)驗(yàn)室開展分子生物學(xué)方法用于曲霉菌病的診斷，但目前不能作為主要診斷依據(jù)，推薦在懷疑分離株有耐藥可能時(shí)用分子生物學(xué)方法進(jìn)行菌種鑒定(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。對(duì)于采用 PCR驗(yàn)血檢測(cè)IA的意見不統(tǒng)一，2016年版《指南》沒有更多推薦意見。對(duì)于PCR 試劑盒檢測(cè)感染，2016年版《指南》持保守意見，使用該方法診斷時(shí)，應(yīng)結(jié)合其他診斷性檢測(cè)結(jié)果及臨床具體情況(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

值得一提的是，半乳糖甘露聚糖檢測(cè)試驗(yàn)(GM試驗(yàn))在2008年版《指南》中被建議用于高風(fēng)險(xiǎn)患者的篩查，而2016年版《指南》給出更詳細(xì)的推薦意見，即：對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤及造血干細(xì)胞移植患者，建議血清和肺泡灌洗液中的GM作為IA的精確診斷標(biāo)志物。這一推薦基于隨機(jī)臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)分析及隊(duì)列研究，屬于高級(jí)別證據(jù)的推薦意見。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤及造血干細(xì)胞移植患者中定期篩查GM是必要的，在排除GM試驗(yàn)的干擾因素(如使用青霉菌來源的抗生素)后，有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師可以根據(jù)GM試驗(yàn)的結(jié)果來決定診斷。同時(shí)，必須要認(rèn)識(shí)到這個(gè)推薦意見的適用人群是有一定范圍的，而且精確診斷標(biāo)志物和確診標(biāo)志物并不等同，不應(yīng)該過分強(qiáng)調(diào)GM試驗(yàn)的價(jià)值。其他意見包括：不建議對(duì)接受抗真菌治療或預(yù)防性治療的患者常規(guī)篩查血液GM，但可對(duì)這類患者的支氣管鏡樣本檢測(cè)GM(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)；不建議對(duì)實(shí)體器官移植(solid organ transplants，SOT)接受者或慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)患者篩查GM(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)。此外，臨床上使用的另一個(gè)血清檢驗(yàn)學(xué)方法——(1-3)-β-D-葡聚糖檢測(cè)試驗(yàn)(G試驗(yàn))推薦對(duì)于高?；颊?血液系統(tǒng)惡性腫瘤和HSCT)診斷IA，但不具有曲霉菌特異性(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)，陽性結(jié)果可能由其他類型真菌感染導(dǎo)致。

IA影像學(xué)診斷，2008年版《指南》中基于觀察性臨床研究指出在侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)中胸部CT掃描檢查較胸部X線攝影更敏感。胸部CT掃描檢查可以用于發(fā)熱患者的篩查及肺部曲霉菌病的形態(tài)學(xué)特征。在2016年版《指南》中，高證據(jù)等級(jí)的研究否定了胸部X線攝影的診斷價(jià)值，將胸部CT掃描檢查明確為主要的影像學(xué)診斷依據(jù)。當(dāng)臨床懷疑IPA時(shí)，無論胸部X線攝影結(jié)果如何，推薦行胸部 CT掃描檢查(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)。不建議在行胸部 CT掃描檢查時(shí)常規(guī)使用造影劑(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)；僅當(dāng)結(jié)節(jié)或腫塊靠近大血管時(shí)，推薦使用造影劑(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)，可能需要更加頻繁地監(jiān)測(cè)(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。對(duì)于治療后療效的反應(yīng)，2016年版《指南》中依舊不推薦2周內(nèi)常規(guī)使用胸部CT掃描檢查評(píng)估療效，建議在治療至少2周以后行胸部CT掃描檢查，以評(píng)估IA對(duì)治療的反應(yīng)；如果患者臨床病情惡化，可以考慮早期進(jìn)行胸部CT掃描檢查評(píng)估(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。

IPA的早期診斷比較困難，易感人群發(fā)病后可迅速出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，因此，一切可以提高診斷效率的檢查方法都應(yīng)該考慮是否進(jìn)行。2008年版《指南》建議在診斷性治療失敗后考慮支氣管鏡檢查；2016年版《指南》則強(qiáng)調(diào)了早期診斷的重要性，推薦在條件允許的情況下對(duì) IPA疑似患者均進(jìn)行支氣管肺泡灌洗術(shù)(bronchoalveolar lavage，BAL)檢查(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。侵入性檢查指征應(yīng)該由臨床醫(yī)生根據(jù)患者實(shí)際情況來把握，充分考慮到患者的風(fēng)險(xiǎn)和收益。對(duì)于因有重大并發(fā)癥者不宜行 BAL檢查時(shí)，如低氧血癥、出血、需輸注血小板的難治性血小板減少癥，或者患者病變靠近肺外帶致支氣管鏡檢查價(jià)值有限，應(yīng)考慮行經(jīng)皮或經(jīng)支氣管肺活檢。推薦標(biāo)準(zhǔn)化BAL采集過程，并將BAL樣本常規(guī)送檢行真菌培養(yǎng)和細(xì)胞學(xué)檢查，并行以非培養(yǎng)方法為基礎(chǔ)的各項(xiàng)檢查，如GM試驗(yàn)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

四、曲霉菌病的治療藥物選擇

2016年版《指南》對(duì)近幾年關(guān)于曲霉菌病治療的臨床證據(jù)進(jìn)行了分析，更新和新增了部分治療建議。在高等級(jí)證據(jù)的基礎(chǔ)上，確立了伏立康唑作為IPA首選治療藥物的地位，對(duì)于聯(lián)合治療、替代治療、補(bǔ)救治療及經(jīng)驗(yàn)性治療有了更詳細(xì)的推薦意見，更新了對(duì)療程的建議。此外，增加了對(duì)于抗真菌藥物的藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)的管理意見。

目前，推薦用于IA治療和預(yù)防的藥物包括三唑類(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑)、兩性霉素B及脂質(zhì)體和棘白菌素類(米卡芬凈或卡泊芬凈)。多數(shù)患者可優(yōu)選三唑類藥物防治IA(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)，推薦進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。需要注意的是，唑類抗真菌藥物與其他藥物的相互作用相對(duì)較多，使用前需經(jīng)有治療經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生充分考慮藥物相互作用及相關(guān)不良反應(yīng)。兩性霉素 B 脫氧膽酸鹽及其脂質(zhì)衍生物是曲霉菌感染初始治療及伏立康唑無法給藥時(shí)補(bǔ)救治療的適宜選擇(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。對(duì)于長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少患者及肺移植接受者，可考慮使用兩性霉素B霧化吸入制劑進(jìn)行預(yù)防性治療(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。棘白菌素是補(bǔ)救治療IA的有效藥物(單用或聯(lián)合用藥)，但不建議作為IA常規(guī)單藥治療用藥(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。多烯類或唑類藥物與棘白菌素聯(lián)合用藥可發(fā)揮藥物協(xié)同或加強(qiáng)作用，然而目前試驗(yàn)研究尚未得到確切結(jié)論(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。不建議在初始感染階段對(duì)分離菌株進(jìn)行常規(guī)抗真菌藥敏試驗(yàn)，而應(yīng)作為疑似唑類耐藥、抗真菌藥治療無反應(yīng)者，或用于流行病學(xué)研究時(shí)的參考方法(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。以下進(jìn)行詳細(xì)敘述：

1.首選治療方案：由于診斷手段、藥物的缺乏，早期的研究非常有限，沒有充分的研究表明哪種抗真菌藥物是IA的治療首選。隨著一系列關(guān)于肺部侵襲性真菌感染的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的開展及研究數(shù)據(jù)的發(fā)表，我們獲得了更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)。Herbrecht等[5]進(jìn)行的隨機(jī)臨床研究比較了伏立康唑和兩性霉素 B用于治療IA的效果，結(jié)果顯示了伏立康唑相對(duì)于兩性霉素B的優(yōu)越性。這一結(jié)果發(fā)表于TheNewEnglandJournalofMedicine，隨后的一系列臨床試驗(yàn)或隊(duì)列研究都支持這一結(jié)果，總的認(rèn)為伏立康唑與其他靜脈抗真菌藥物相比提高了15%左右的12周生存率。因此，推薦使用伏立康唑(包括靜脈和口服)作為IPA的治療首選藥物。鑒于目前對(duì)于棘白菌素單藥治療IA的效果尚缺少足夠的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，暫時(shí)不建議使用棘白菌素作為主要治療用藥(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

2.替代方案：在Maertens等[6]的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，艾沙康唑顯示了相對(duì)于伏立康唑的非劣效性，同時(shí)艾沙康唑相對(duì)不良反應(yīng)較小，因此，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)也批準(zhǔn)艾沙康唑作為IPA的一線替代藥物。此外，2008年版《指南》已推薦兩性霉素脂質(zhì)體作為部分患者的替代方案(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)，兩性霉素B其他脂質(zhì)制劑(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)也可以使用，臨床研究表明不同的兩性霉素制劑之間差異主要體現(xiàn)在不良反應(yīng)的強(qiáng)度上[7-10]。

3.聯(lián)合治療方案：目前IDSA對(duì)于聯(lián)合治療持保守態(tài)度，僅有一項(xiàng)較高證據(jù)等級(jí)的研究表明伏立康唑聯(lián)合棘白菌素比單用伏立康唑有優(yōu)勢(shì)[11]。這項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)包括了454例血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，6周以后的死亡率聯(lián)合組為19.3%，單藥組為27.5%(P=0.087)，提示聯(lián)合用藥很有可能顯示出優(yōu)勢(shì)，因此，2016年版《指南》建議對(duì)于確診為IPA的患者，可考慮使用伏立康唑和棘白菌素聯(lián)合抗真菌治療(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。此外，有非隨機(jī)臨床研究或觀察性研究顯示唑類聯(lián)合棘白菌素可能比單用唑類效果更好(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。值得注意的是，這些臨床證據(jù)的研究人群范圍相當(dāng)有限，研究結(jié)果能否代表IA人群的狀況尚不可知，需要更多的研究才能證實(shí)聯(lián)合治療的有效性。目前，對(duì)于是否聯(lián)合治療，仍然需要依靠臨床醫(yī)生的判斷。

4.補(bǔ)救治療方案：當(dāng)一線藥物治療效果不理想時(shí)，需要排除新發(fā)疾病病原體感染，根據(jù)患者的實(shí)際病情及并發(fā)癥進(jìn)行個(gè)體化治療。補(bǔ)救治療策略一般包括：更換抗真菌藥物類別；在可能的情況下削弱或逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)；對(duì)特定患者選擇手術(shù)切除壞死病灶。補(bǔ)救藥物的調(diào)整可在當(dāng)前方案中添加其他抗真菌藥，或聯(lián)合使用與初始治療方案類別不同的抗真菌藥(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。補(bǔ)救治療可選藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)制劑、米卡芬凈、卡泊芬凈、泊沙康唑或伊曲康唑。使用三唑類藥物進(jìn)行補(bǔ)救治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮到之前抗真菌治療影響、宿主因素、藥代動(dòng)力學(xué)及可能耐藥性等多個(gè)因素(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。對(duì)于正在接受某種抗真菌藥治療而因此表現(xiàn)出不良反應(yīng)者，推薦改為替代類別的抗真菌藥，或使用不會(huì)造成不良反應(yīng)疊加的替代藥物(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。

5.IA治療的療程：對(duì)于IA治療療程和防治復(fù)發(fā)的意見，2008年版《指南》和2016年版《指南》基本保持一致，即：目前研究證據(jù)均不足以最終確定IA的療程，根據(jù)現(xiàn)有資料推薦IPA治療療程至少為6～12周；對(duì)于有明確免疫異常的患者，療程很大程度上取決于免疫抑制程度及持續(xù)時(shí)間、病灶部位和病情改善的證據(jù)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。對(duì)于成功治療IPA且后續(xù)仍需維持免疫抑制狀態(tài)者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防治療來防止復(fù)發(fā)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。在可行的情況下，建議在抗曲霉菌感染治療過程中減少免疫抑制劑用量或不用藥(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。對(duì)于確診或疑似IA的患者，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少可考慮給予細(xì)胞集落刺激因子(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。若中性粒細(xì)胞減少的IA患者行標(biāo)準(zhǔn)治療無效，或預(yù)計(jì)該狀態(tài)可能會(huì)持續(xù)超過1周，可考慮行粒細(xì)胞輸血治療(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。對(duì)于CGD患者，推薦使用重組γ-干擾素作為預(yù)防治療用藥(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)。對(duì)于病灶易于清除的患者，應(yīng)當(dāng)考慮手術(shù)治療曲霉菌病，如侵襲性真菌性鼻竇炎或局部皮膚病(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。IA并非是欲行化療或HSCT者的絕對(duì)禁忌證(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。確診為曲霉菌病后，在決策何時(shí)進(jìn)行輔助化療或HSCT時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮感染病專家、血液病專家和腫瘤學(xué)專家的意見。如果延遲治療，必須權(quán)衡考慮抗腫瘤治療期間曲霉菌病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與因惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)孰輕孰重(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。

6.特殊情況曲霉菌感染的治療：(1)兒童曲霉菌病的治療：2016年版《指南》推薦曲霉菌病患兒的治療同成年人患者；但用藥劑量有所不同，且一些抗真菌藥物可用于兒童的劑量尚不清楚(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)。這一推薦來源于部分隊(duì)列研究的結(jié)果。研究顯示，唑類抗真菌藥物對(duì)于兒童的有效性和安全性類似于成年人，但缺少低年齡兒童的數(shù)據(jù)[12-14]。(2) 氣管支氣管曲霉菌病(tracheobronchial aspergillosis，TBA)出現(xiàn)真菌定植時(shí)，無需進(jìn)行抗真菌治療，除非患者有癥狀或處于免疫功能低下狀態(tài)，治療包括支氣管鏡去除黏液堵塞。若免疫功能低下患者存在侵襲性疾病無法根除的可能時(shí)，推薦使用具有抗霉菌活性的三唑類藥物(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。(3)曲霉菌中樞感染：由于伏立康唑穿透血腦屏障能力強(qiáng)，基于目前臨床研究證據(jù)，推薦使用伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌病的主要治療用藥(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。對(duì)于伏立康唑不耐受或耐藥的患者，可使用兩性霉素B脂質(zhì)制劑治療(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

五、預(yù)防性治療

2016年版《指南》根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)[15-18]確認(rèn)了預(yù)防性治療的適應(yīng)人群為：中性粒細(xì)胞功能障礙的血液系統(tǒng)疾病、急性白血病伴反復(fù)或長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)；2008年版《指南》對(duì)于IA預(yù)防性治療的推薦用藥為泊沙康唑，2016年版《指南》根據(jù)現(xiàn)有的臨床研究推薦預(yù)防性藥物包括泊沙康唑(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)、伏立康唑(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)和(或)米卡芬凈(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。HSCT接受者患移植物抗宿主病(graft versus hostdisease，GVHD)時(shí)具有發(fā)生IA的高風(fēng)險(xiǎn)，推薦采用泊沙康唑進(jìn)行預(yù)防性治療(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)。對(duì)于慢性免疫抑制的GVHD患者，推薦在整個(gè)免疫功能低下期間持續(xù)進(jìn)行抗真菌治療(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)。2016年版《指南》中增加了預(yù)防性用藥的可選種類，將伏立康唑的預(yù)防性治療地位顯著提高；但值得注意的是，盡管這些研究中都發(fā)現(xiàn)伏立康唑預(yù)防性治療可以降低IA的發(fā)病率，但臨床結(jié)局的改變并不明顯[19-20]。目前受到高質(zhì)量研究證據(jù)支持的預(yù)防性藥物僅有泊沙康唑。

突破曲霉菌感染(breakthrough aspergillosis)主要是指在預(yù)防性抗真菌感染時(shí)出現(xiàn)的曲霉菌感染。如原預(yù)防性藥物并不能覆蓋曲霉菌，那么曲霉菌突破感染很容易解釋，治療上依舊按照IA的治療原則來處理；如在覆蓋了曲霉菌的預(yù)防性治療方案上出現(xiàn)了突破性感染，則屬于一種特殊的感染情況，雖然其發(fā)生率不超過3%，但目前對(duì)此類情況的處理經(jīng)驗(yàn)不足。2016年版《指南》建議在這種情況下進(jìn)行積極的臨床檢查，包括使用侵入性檢查，來建立明確的診斷；有條件情況下可進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)和藥敏檢測(cè)；建議經(jīng)驗(yàn)性地?fù)Q成其他類型的抗曲霉菌藥物(低級(jí)別證據(jù)表明采用泊沙康唑預(yù)防治療突破曲霉菌感染時(shí)，可考慮應(yīng)用艾沙康唑或伏立康唑補(bǔ)救；采用伏立康唑預(yù)防性治療突破曲霉菌感染時(shí)可考慮應(yīng)用泊沙康唑補(bǔ)救)；如果有可能，建議減少免疫抑制劑的用量?？傊?，突破感染應(yīng)該以個(gè)體化治療為主，治療策略應(yīng)該建立在經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生對(duì)病情的判斷上。

六、經(jīng)驗(yàn)性治療

既往對(duì)于初始經(jīng)驗(yàn)性治療存在一定的爭(zhēng)議，考慮到IA給患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)，IDSA認(rèn)可經(jīng)驗(yàn)性治療的合理性。近年來的一些小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于長(zhǎng)期并發(fā)中性粒細(xì)胞減少和在使用廣譜抗生素下仍出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱的患者中，經(jīng)驗(yàn)性的抗真菌治療能減少侵襲性真菌感染的發(fā)生[21-25]；中高級(jí)別的研究證據(jù)表明：可選抗真菌藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)制劑(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)、棘白菌素類(卡泊芬凈或米卡芬凈；強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)或伏立康唑(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)經(jīng)驗(yàn)性治療。對(duì)于預(yù)計(jì)短期中性粒細(xì)胞減少者(持續(xù)時(shí)間<10 d)，不建議進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，除非存在提示侵襲性真菌感染的指征(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。檢測(cè)血清或BAL中的真菌標(biāo)志物如 GM 或(1-3)-β-D-葡聚糖，有助于減少無癥狀或發(fā)熱的高?；颊呓邮懿槐匾目拐婢委煹谋壤?強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。對(duì)于強(qiáng)烈懷疑IPA的患者，有必要在進(jìn)行診斷性評(píng)估的同時(shí)盡早開始抗真菌治療(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。2016年版《指南》中增加了伏立康唑用于經(jīng)驗(yàn)性治療的推薦，建議將伏立康唑用于長(zhǎng)期粒細(xì)胞減少患者的經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防治療。

七、慢性曲霉菌病及過敏性曲霉菌病的處理

(一)慢性空洞性肺曲霉病(chronic cavity pulmonary aspergillosis，CCPA)

1. CCPA的診斷：(1)慢性肺部癥狀、慢性肺病或進(jìn)展性影像學(xué)異常，如空洞、胸膜增厚、空洞周圍浸潤(rùn)及偶有真菌球；(2)曲霉菌IgG抗體升高或其他微生物學(xué)證據(jù)；(3)沒有或少見免疫功能低下，通常并發(fā)一種或多種基礎(chǔ)肺病。其中，曲霉菌IgG抗體檢測(cè)是最敏感的微生物學(xué)試驗(yàn)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。PCR法檢測(cè)痰液中曲霉菌比培養(yǎng)法更敏感(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

2.對(duì)CCPA的治療建議：患者若無以下情形，可不進(jìn)行抗真菌治療，而是每 3～6個(gè)月隨訪1次，即未并發(fā)肺部癥狀、無體質(zhì)量減輕或明顯疲勞、肺功能無重大損傷或漸進(jìn)性減弱(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。具有全身癥狀或肺部癥狀者、肺功能進(jìn)行性減弱或影像學(xué)檢查病變進(jìn)展者，應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行6個(gè)月的抗真菌治療(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)?？诜o藥優(yōu)選伊曲康唑和伏立康唑(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)；對(duì)于治療出現(xiàn)不良反應(yīng)或臨床治療失敗者，可選用泊沙康唑作為三線治療藥物(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

3. CCPA并發(fā)癥處理：治療咯血可采用以下方法，即口服氨甲環(huán)酸(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)、支氣管動(dòng)脈栓塞(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)或抗真菌治療以預(yù)防復(fù)發(fā)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別低)。采用上述方法治療失敗者，需進(jìn)行手術(shù)切除(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。對(duì)于病灶局限、藥物治療無效(包括廣泛唑類耐藥煙曲霉感染或支氣管動(dòng)脈栓塞下仍持續(xù)性咯血)者，可選用手術(shù)切除治療(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

4. CCPA療程：對(duì)于疾病呈進(jìn)展性、長(zhǎng)期甚至需終生抗真菌治療者，可能需要控制病情并持續(xù)檢測(cè)藥物毒性和耐藥性(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。無癥狀單一曲霉腫患者，以及空洞大小在既往6～24個(gè)月無進(jìn)展者，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)進(jìn)行病情觀察(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

(二)過敏性曲霉菌病

1.過敏性曲霉菌病的診斷：針對(duì)曲霉菌的IgE和總IgE水平升高，可確診變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病，同時(shí)有助于篩查感染(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別高)。患者存在鼻息肉伴嗜酸性粒細(xì)胞黏蛋白增多、黏液可見菌絲，同時(shí)血清抗曲霉菌IgE抗體陽性或皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性者，推薦確診為變應(yīng)性真菌性鼻竇炎(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。

2.變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病的治療：對(duì)伴有支氣管擴(kuò)張癥或黏液阻塞的有癥狀的哮喘患者，除了口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療，建議還應(yīng)口服伊曲康唑，并進(jìn)行TDM(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。對(duì)于囊性纖維化頻繁發(fā)病和(或)一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)下降者，建議在TDM下采用口服伊曲康唑治療，并盡量減少使用糖皮質(zhì)激素。如果血藥濃度不能達(dá)到治療水平，要考慮使用其他抗霉菌唑類藥物(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。

對(duì)于變應(yīng)性真菌性鼻竇炎患者，推薦行息肉切除和鼻竇沖洗，以控制癥狀并誘導(dǎo)緩解，但容易復(fù)發(fā)(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。推薦鼻腔局部使用類固醇藥物，以減輕癥狀并延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，特別是在手術(shù)后給藥(強(qiáng)烈推薦；證據(jù)級(jí)別中等)。對(duì)于難治性感染和(或)迅速復(fù)發(fā)者，建議口服三唑類藥物抗真菌治療，而該方法僅部分有效(較弱推薦；證據(jù)級(jí)別低)。

綜上所述，2016年版《指南》在總結(jié)現(xiàn)有臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上更新了曲霉菌感染的治療建議，有很強(qiáng)的臨床實(shí)用性。其中，部分臨床建議建立在強(qiáng)有力的臨床證據(jù)基礎(chǔ)上，應(yīng)該在一定程度上被視為共識(shí)，這其中包括：GM試驗(yàn)作為特殊人群(血液腫瘤和HSCT患者)IA的精準(zhǔn)篩查標(biāo)志物，胸部CT掃描檢查作為IPA的主要影像學(xué)檢測(cè)手段，以及伏立康唑作為IA的一線治療藥物。此外，這份《指南》在現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上，新增了對(duì)易感人群的防護(hù)、抗真菌藥敏試驗(yàn)的管理、聯(lián)合用藥策略、突破感染的處理幾個(gè)部分，雖然臨床證據(jù)尚不充分，但是體現(xiàn)了診治策略的拓展和精準(zhǔn)化趨勢(shì)，是未來曲霉菌感染的循證醫(yī)學(xué)研究方向。

[1] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2008, 46(3): 327-360.

[2] Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et.al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2016, 63(4): e1-e60.

[3] Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008, 336(7650): 924-926.

[4] Guyatt GH, Oxman AD, Schünemann HJ, et al. GRADE guidelines: a new series of articles in the Journal of Clinical Epidemiology. J Clin Epidemiol, 2011, 64(4): 380-382.

[5] Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med, 2002, 347(6): 408-415.

[6] Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet, 2016, 387(10020): 760-769.

[7] Hachem RY, Boktour MR, Hanna HA, et al. Amphotericin B lipid complex versus liposomal amphotericin B monotherapy for invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancy. Cancer, 2008, 112(6): 1282-1287.

[8] Ito JI, Chandrasekar PH, Hooshmand-Rad R. Effectiveness of amphotericin B lipid complex (ABLC) treatment in allogeneic hematopoietic cell transplant (HCT) recipients with invasive aspergillosis (IA). Bone Marrow Transplant, 2005, 36(10): 873-877.

[9] Herbrecht R, Auvrignon A, Andrès E, et al. Efficacy of amphotericin B lipid complex in the treatment of invasive fungal infections in immunosuppressed paediatric patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2001, 20(2): 77-82.

[10] Linden P, Williams P, Chan KM. Efficacy and safety of amphotericin B lipid complex injection (ABLC) in solid-organ transplant recipients with invasive fungal infections. Clin Transplant, 2000, 14(4 Pt 1): 329-339.

[11] Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med, 2015, 162(2): 81-89.

[12] Friberg LE, Ravva P, Karlsson MO, et al. Integrated population pharmacokinetic analysis of voriconazole in children, adolescents, and adults. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(6): 3032-3042.

[13] Walsh TJ, Driscoll T, Milligan PA, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of voriconazole in immunocompromised children. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54(10): 4116-4123.

[14] Karlsson MO, Lutsar I, Milligan PA. Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(3): 935-944.

[15] Wald A, Leisenring W, van Burik JA, et al. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation. J Infect Dis, 1997, 175(6): 1459-1466.

[16] Fukuda T, Boeckh M, Guthrie KA, et al. Invasive aspergillosis before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 10-year experience at a single transplant center. Biol Blood Marrow Transplant, 2004, 10(7): 494-503.

[17] Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, et al. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood, 2010, 116(24): 5111-5118.

[18] Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med, 2007, 356(4): 348-359.

[19] Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, et al. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood, 2010, 116(24): 5111-5118.

[20] Chabrol A, Cuzin L, Huguet F, et al. Prophylaxis of invasive aspergillosis with voriconazole or caspofungin during building work in patients with acute leukemia. Haematologica, 2010, 95(6): 996-1003.

[21] Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis, 2007, 44(10): 1289-1297.

[22] Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW, et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis, 2007, 44(3): 373-379.

[23] Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2011, 52(4):e56-e93.

[24] Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med, 1982, 72(1): 101-111.

[25] Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med, 1989, 86(6 Pt 1): 668-672.

(本文編輯：李敬文)

Change of diagnosis and treatment strategy of aspergillosis based on evidence-based medicine：summarize and comments on IDSA Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis in 2016

LIUXu-hui,LUShui-hua.

ShanghaiPublicHealthClinicalCenter,Shanghai201508,ChinaCorrespondingauthor:LUShui-hua,

Email:tubercle@shaphc.org

Aspergillus infection is an immunity-related disease, including invasive aspergillosis (IA), chronic (and saprophytic) forms of aspergillosis, and allergic forms of aspergillosis. For immunocompromised patients, intervention of aspergillasis as soon as possible has been rising for clinical consensus. The Infectious Diseases Society of America updated the “Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis” in 2016. We summarized and commented the key points of these practice guidelines.

Aspergillosis; Diagnosis; Practice guideline; Evidence-based medicine

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.01.007

201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科 上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核病研究中心暨上海市新與再現(xiàn)傳染病研究所結(jié)核病研究中心

盧水華，Email:tubercle@shaphc.org

2016-12-05)