琚明亮 潘曉鷗 陳文忠

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·病例報告·

吡嗪酰胺致超敏反應(yīng)性肝損傷、高熱、皮疹一例

琚明亮 潘曉鷗 陳文忠

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)為抗結(jié)核藥物治療中較常見的不良反應(yīng)，不同國家、地區(qū)報告的抗結(jié)核藥物引起的DILI發(fā)生率不同，甚至差異很大，我國約為2.55%[1]，在英國，DILI的發(fā)生率在2%～28%[2]；不同的抗結(jié)核藥物引起DILI的發(fā)生率也不同，對于歐美患者異煙肼(INH,H)有較高的發(fā)生率，而在我國吡嗪酰胺(PZA，Z))與利福平(RFP,R)是最常見的導(dǎo)致DILI的藥物[3]。但由于抗結(jié)核藥物治療中常采用聯(lián)合用藥，臨床診治時往往不能及時明確何種藥物所致的DILI。臨床上，吡嗪酰胺引起DILI、高尿酸血癥的報道較多[4-5]，但導(dǎo)致藥物性超敏反應(yīng)者鮮有報道。筆者通過報道上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心肺結(jié)核科收治的1例以肝功能損傷、高熱、皮疹等為主要臨床表現(xiàn)的患者的診療過程，探討引起該患者藥物性超敏反應(yīng)的原因，進(jìn)一步明確吡嗪酰胺可以引起嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，為吡嗪酰胺相關(guān)的臨床診治提供參考。

臨床資料

患者，男，42歲，未婚，無業(yè)。因“發(fā)熱、咳嗽、咯痰2個月”于2016年7月4日入住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心。既往病毒性腦炎后遺癥并發(fā)繼發(fā)性癲癇30余年，一直予卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇治療，癲癇癥狀偶有發(fā)作，發(fā)作頻率約為每2個月1次；本次因上海市松江區(qū)中心醫(yī)院診斷為肺結(jié)核轉(zhuǎn)入我院，曾請上海華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科會診后，調(diào)整卡馬西平劑量(0.2 g/次，3次/d)，患者在院期間癲癇癥狀無發(fā)作?；颊呒韧鶡o并發(fā)其他疾病史及傳染病病史，無食物、藥物過敏史。

一、患者入住我院前的診治情況

患者于2016年5月出現(xiàn)咳嗽、咯痰、午后不規(guī)則發(fā)熱(最高38.5 ℃)等癥狀，在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院就診后給予靜脈滴注頭孢呋辛鈉抗感染治療，具體診療過程不詳，療效欠佳。于2016年6月1日就診于上海市松江區(qū)中心醫(yī)院并收住入院治療。肺部CT掃描：可見右側(cè)胸腔積液，右肺下葉炎性改變。給予右側(cè)胸腔閉式引流并將引流液送檢，引流液共4125 ml，常規(guī)檢測提示為滲出液，生化檢查提示腺苷脫氨酶(ADA)升高、血清結(jié)核抗體陽性，考慮結(jié)核病可能，給予診斷性抗結(jié)核藥物治療。因患者有繼發(fā)性癲癇病史、同時存在精神行為障礙(經(jīng)抗精神病藥物治療后，情緒穩(wěn)定，但表現(xiàn)為孤僻、內(nèi)向，未見言行紊亂)，該院結(jié)合病情未使用IHN治療，給予口服RFP (0.3 g/次，1次/d), +EMB (0.75 g/次，1次/d), +PZA (0.5 g/次，3次/d), +左氧氟沙星(Lfx)(0.6 g/次，1次/d),抗結(jié)核藥物治療。治療期間，患者再次出現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，二次行胸腔閉式引流術(shù)，引流出125 ml黃色液體。2016年6月19日，患者出現(xiàn)高熱，最高達(dá)40.5 ℃，考慮與使用抗結(jié)核藥物有關(guān)，遂停用全部抗結(jié)核藥物，并積極輔以保肝治療[復(fù)方甘草酸苷(3片/次，3次/d)口服；5%葡萄糖500 ml+還原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d)靜脈滴注]和糖皮質(zhì)激素沖擊治療(潑尼松片20 mg/次，1次/d，口服1周)，患者發(fā)熱癥狀無改善。家屬為進(jìn)一步診治，于2016年7月3日將患者轉(zhuǎn)入我院肺結(jié)核病房。

二、患者入住我院后的診治情況

1.體格檢查：體溫39.5 ℃，脈搏95次/min，呼吸頻率23次/min，血壓125/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)?；颊呱裰厩宄?，主動配合體格檢查?？诖綗o發(fā)紺，全身皮膚及鞏膜無黃染，顏面、頸部及前胸可見大片紅色皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大；頸軟、無抵抗，頸靜脈無怒張；左肺呼吸音清，右下肺呼吸音稍低，兩肺未聞及干濕性啰音；心率95次/min，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音；腹部柔軟，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性；四肢肌張力不高，雙下肢無水腫，病理征未引出。精神檢查：意識清晰，對答簡單切題，否認(rèn)幻覺、錯覺和感知覺綜合障礙，思維連貫，未引出妄想癥狀及思維屬性障礙，情緒穩(wěn)定，情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)、淡漠，意志要求減退，意志活動減少，表現(xiàn)孤僻、少語、少動，計算智能欠佳，記憶、理解、邏輯推理等智能無異常，自知力尚可。

2.實驗室檢查： 2016年7月4日實驗室檢查結(jié)果如下，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶427 U/L(正常參考值：0～50 U/L)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶132 U/L(正常參考值：8～57 U/L)，總膽汁酸 25.6 μmol/L(正常參考值：0～10 μmol/L)，乳酸脫氫酶327 U/L(正常參考值：0～248 U/L)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 237 U/L(正常參考值：0～50 U/L)；C反應(yīng)蛋白52.90 mg/L(正常參考值：0～5 mg/L)。血常規(guī)檢查：單核細(xì)胞數(shù)0.91×109/L[正常參考值：(0.12～0.80)×109/L]，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)0.70×109/L[正常參考值：(0.02～0.50)×109/L]，血清結(jié)核抗體陽性。

3.診療經(jīng)過：患者入院后，因肝功能異常，仍然停用抗結(jié)核藥物，繼續(xù)給予復(fù)方甘草酸苷片(3片/次，3次/d,口服)和5%葡萄糖(500 ml)+還原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d，靜脈滴注)等藥物進(jìn)行積極的保肝治療。2016年7月7日，患者發(fā)熱、皮疹、肌肉酸痛等癥狀消失，7月11日肝功能復(fù)查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 147 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶92 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶154 U/L。7月18日肝功能復(fù)查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶29 U/L，堿性磷酸酶77 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶80 U/L；血常規(guī)檢查：嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)0.02×109/L，單核細(xì)胞數(shù)0.63×109/L；遂停用還原型谷胱甘肽。隨后每周復(fù)查肝功能、血常規(guī)持續(xù)正常。因考慮患者之前的治療為非?？漆t(yī)院治療，可能存在用藥不當(dāng)問題，請上海華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科會診后，結(jié)合病情于2016年8月2日開始給予4H-Rfb-E-Z/2H-Rfb方案抗結(jié)核藥物治療(因本院利福霉素類藥物只有利福布汀)，其中IHN 0.3 g/次，1次/d,口服；利福布汀(Rfb)0.15 g/次，1次/d,口服；EMB 0.75 g/次，1次/d,口服；PZA 0.5 g/次，3次/d,口服。同時予復(fù)方甘草酸苷片(3片/次，2次/d,口服)、肝蘇顆粒(2袋/次，3次/d,口服)進(jìn)行預(yù)防性保肝治療。2016年8月6日，患者再次出現(xiàn)高熱(39 ℃)，主訴全身肌肉酸痛、乏力，全身出現(xiàn)大片面積的紅色皮疹。緊急檢查肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶93 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶97 U/L；血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)0.43×109/L。立即停用全部抗結(jié)核藥物，同時再次靜脈加用5%葡萄糖500 ml+還原型谷胱甘肽(1.8 g/次，1次/d,靜脈滴注)行保肝治療；并采用西替利嗪(10 mg/次，1次/d, 口服)行抗過敏治療；經(jīng)積極治療，患者發(fā)熱、皮疹、肌肉酸痛、乏力等癥狀5 d 后消失；在治療過程中每周2次監(jiān)測肝功能，均顯示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)升高，于2016年8月15日達(dá)到最高值(分別為：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶363 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶144 U/L，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)1.10×109/L)；然后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)逐漸下降，于8月25日肝功能恢復(fù)正常。經(jīng)科室會診，認(rèn)為患者嚴(yán)重的不良反應(yīng)與抗結(jié)核藥物有關(guān)，隨后調(diào)整治療方案，采取逐次單個加藥，根據(jù)臨床經(jīng)驗及查閱文獻(xiàn)，優(yōu)先選擇DILI發(fā)生率低的抗結(jié)核藥物。文獻(xiàn)報道提示，一線抗結(jié)核藥物的肝毒性由高到底進(jìn)行排序為INH、RFP、PZA、EMB[6-7]，EMB所致抗結(jié)核藥物發(fā)生率相對較少，且和其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時，不會增加肝損傷的發(fā)生率[8]，將之放到第一位使用。故于2016年9月5日開始給予患者口服EMB(0.75 g/次，1次/d)行抗結(jié)核治療，期間患者無不適癥狀，1周后肝功能復(fù)查未見異常。9月12日開始聯(lián)合PZA治療，9月13日，患者再現(xiàn)高熱(39.5 ℃)、皮疹、乏力、肌肉酸痛，查血常規(guī)、肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶123 U/L，肌酐101 μmol/L，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)0.06×109/L；立即停用EMB和PZA，輔以積極保肝、抗過敏及糖皮質(zhì)激素沖擊治療(治療方案同前)，監(jiān)測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶一直持續(xù)升高，于2016年9月 19達(dá)到最高(分別為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶337 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶111 U/L)，隨后逐漸下降，于2016年9月26日恢復(fù)正常。隨后1周2次監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能均為正常。至此，臨床明確患者的肝損傷、高熱、皮疹等癥狀為PZA所致。于2016年10月17日起再次進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，給予H-Rfb-E-Lfx抗結(jié)核治療方案：(由于我院常備抗結(jié)核藥物種類有限，只能以Lfx替代PZA)，先予以INH(0.3 g/次，1次/d,口服)+EMB(0.75 g/次，1次/d,口服)治療，未見不良反應(yīng)，于10月24日聯(lián)合Rfb(0.15 g/次，1次/d,口服)治療，經(jīng)2周觀察，未見肝功能異常，無發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛、皮疹等癥狀，于2016年11月1日再加用Lfx(0.6 g/次，1次/d,口服)治療。在抗結(jié)核藥物治療7周時，患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、乏力、肌肉酸痛等癥狀，且每周1次監(jiān)測血常規(guī)、肝功能均未見異常，每個月1次痰涂片、痰培養(yǎng)報告均為陰性；行胸部X線攝片復(fù)查，可見肺部結(jié)核病灶較前有所吸收，肺結(jié)核得到有效控制。目前，該患者強(qiáng)化抗結(jié)核藥物治療結(jié)束，處于H-Rfb治療期，臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查均明顯改善。

討 論

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及多個臟器，以肺部結(jié)核感染最為常見。目前，臨床對于結(jié)核病的治療，通常采用多藥聯(lián)合的治療方法，常用的抗結(jié)核藥物有：INH、RFP、EMB、PZA、鏈霉素(Sm，S)、對氨基水楊酸(PAS，P)?？菇Y(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)為DILI，在INH、RFP、EMB、PZA聯(lián)合治療結(jié)核病時，DILI的發(fā)生率可高達(dá)40%[9]。

目前，抗結(jié)核藥物所致DILI的確切機(jī)制尚不明確[10]?？菇Y(jié)核藥物所致的DILI可以表現(xiàn)為任何類型的急性或慢性肝損傷，其中急性肝損傷約占報告患者例數(shù)的90%以上，少數(shù)可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝臟功能衰竭[11]?？菇Y(jié)核藥物所致DILI常見的臨床類型有肝適應(yīng)性反應(yīng)、肝細(xì)胞損傷、急性膽汁淤積型肝損傷、超敏反應(yīng)性肝損傷、急性或亞急性肝功能衰竭、慢性肝損傷等；這些不良反應(yīng)通常在服用抗結(jié)核藥物3個月內(nèi)發(fā)生，在1～2周和2個月左右出現(xiàn)高峰期[1]。超敏反應(yīng)性肝損傷通常在用藥后的5～35 d出現(xiàn)，由抗結(jié)核藥物引起的機(jī)體超敏反應(yīng)性肝損傷，也會出現(xiàn)過敏樣癥狀，包括發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、關(guān)節(jié)炎和心包炎等，嚴(yán)重者并發(fā)溶血性貧血、剝脫性皮炎和急性腎功能衰竭，可危及患者生命。實驗室檢查通常可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，并可檢測到抗藥抗體[12]。

當(dāng)前，臨床上對于藥物超敏反應(yīng)的診斷仍很大程度依賴于藥物激發(fā)試驗[13]，但除此之外，實驗室檢查也可以為藥物超敏反應(yīng)提供證據(jù)支持。主要的實驗室檢查技術(shù)包括：①非特異性抗體檢測：超敏反應(yīng)前后的抗體IgG、IgE、IgM、IgA及補體測定，有利于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)的診斷和鑒別診斷[14]。②相關(guān)細(xì)胞因子的檢測：Porebski等[15]認(rèn)為細(xì)胞毒性分析顆粒酶B(granzyme B)、顆粒溶素(granulysin)、CD107a的檢測，以及CD69細(xì)胞表面活化標(biāo)志分子、淋巴因子(IL-2、IL-5、IL-13和IFN-γ)的評估，有利于超敏反應(yīng)的判斷。③特異性抗藥抗體及補體的測定：特異性抗藥抗體的測定對藥物超敏反應(yīng)的診斷具有重要的參考意義。④藥物刺激淋巴細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)增殖試驗：用藥物刺激分離的外周血單個核細(xì)胞(主要為B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞)，觀察淋巴細(xì)胞增殖指數(shù)，是判斷引起超敏反應(yīng)的藥物抗原體外安全檢測的方法之一[16]。⑤特異性血漿檢測：可用于抗體免疫反應(yīng)類型的過敏性藥物抗原的檢測和判斷。⑥特異性T淋巴細(xì)胞檢測:可用于感染性疾病或藥物過敏原的檢測或診斷。⑦過敏相關(guān)基因檢測：藥物超敏反應(yīng)與患者特異質(zhì)及基因有關(guān)[17]，因此對相關(guān)基因的檢測，有助于疾病診斷。借助于以上這些檢測措施，可以有效地幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行藥物超敏反應(yīng)的診斷與鑒別診斷，并指導(dǎo)臨床治療。

盡管抗結(jié)核藥物致超敏反應(yīng)性肝損傷的報道不多，但由于其起病兇險、病情進(jìn)展迅速，甚至危及生命，臨床醫(yī)師應(yīng)引起足夠重視，一旦發(fā)生應(yīng)盡早診治。在確定患者發(fā)生藥物性超敏反應(yīng)時，需要立即停藥，并給與抗過敏治療，在早期給予糖皮質(zhì)激素治療，可以快速、有效地控制病情，阻止病情進(jìn)一步惡化。本患者在外院確診結(jié)核病并給予R-E-Z-Lfx方案進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，隨后出現(xiàn)高熱、皮疹、肌肉酸痛、肝功能異常等超敏反應(yīng)癥狀，曾給予停藥、保肝、糖皮質(zhì)激素沖擊等治療，病情得到有效控制?；颊咴谖以褐委熎陂g，2次出現(xiàn)超敏反應(yīng)，醫(yī)務(wù)人員均及時發(fā)現(xiàn)并及時給予停藥、保肝、抗過敏等治療，癥狀得到快速緩解。

PZA為一線抗結(jié)核藥物，抗菌活性較強(qiáng)，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，目前主要用于抗結(jié)核治療的強(qiáng)化期治療和其他一線抗結(jié)核藥物治療無效的患者。PZA引起的不良反應(yīng)臨床常見，肝功能異常為其常見的不良反應(yīng)之一，在單一用藥時，PZA致血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高和癥狀性肝炎的發(fā)病率分別為20%和10%，且PZA所致肝損傷隨用藥劑量增加而加重[7]。本例患者在入院前首次使用R-E-Z-Lfx方案行抗結(jié)核藥物治療，即出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常，并伴有高熱(最高溫度40.5 ℃)、乏力、皮疹、肌肉酸痛等癥狀；實驗室檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，符合抗結(jié)核藥物所致超敏反應(yīng)性肝損傷的特點，經(jīng)及時停藥、保肝、糖皮質(zhì)激素沖擊等治療，于治療2周后超敏反應(yīng)相關(guān)癥狀消失，實驗室檢查肝功能、嗜酸性粒細(xì)胞均恢復(fù)正常。為明確何種抗結(jié)核藥物引發(fā)超敏反應(yīng)，調(diào)整治療方案為逐次單個加藥，當(dāng)聯(lián)合PZA治療后，患者再次出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常、高熱、皮疹、肌肉酸痛、嗜酸性粒細(xì)胞升高等不良反應(yīng)，在停用PZA并行對癥治療后，不良反應(yīng)消失。最終該患者治療方案調(diào)整為H-Rfb-E-Lfx/H-Rfb，自2016年11月1日開始該方案治療至今，未見明顯藥物不良反應(yīng)，持續(xù)復(fù)查肝功能、血常規(guī)、痰涂片、痰培養(yǎng)，患者發(fā)生的不良反應(yīng)可明確為PZA引發(fā)的超敏反應(yīng)性肝功能損傷，為后期制定行之有效的個體化抗結(jié)核藥物治療方案提供了依據(jù)，使患者結(jié)核病病情得到了有效控制。

由于本院缺乏更專業(yè)、更有效的實驗室檢查手段，筆者作為精神科醫(yī)師對結(jié)核病治療的相關(guān)經(jīng)驗和?？浦R相對欠缺，診治過程中存在很多不足：首先，為明確導(dǎo)致超敏反應(yīng)的具體藥物而采取逐次單一用藥時，沒有根據(jù)《肺結(jié)核診斷和治療指南》(簡稱“《指南》”)[18]選擇用藥順序，而是根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道的抗結(jié)核藥物引起肝功能異常的發(fā)生率的高低選擇用藥；其次，在明確PZA是造成超敏反應(yīng)的藥物后，為提高抗結(jié)核藥物治療療效，簡單地以非一線抗結(jié)核藥物L(fēng)fx替代PZA治療，也與《指南》有出入；再次，由于本院缺乏RFP，以Rfb替代RFP治療，雖然二者之間作用機(jī)制大致相同，且Rfb抗結(jié)核療效要強(qiáng)于RFP[19]，但所采用治療方案不符合《指南》制定的肺結(jié)核初治方案。另外，對患者在外院診治后出現(xiàn)的超敏反應(yīng)未給與足夠重視，未考慮嘗試排除引起DILI的藥物。對此，需要總結(jié)經(jīng)驗、深入思考，在今后工作中不斷學(xué)習(xí)，并積極與?？漆t(yī)院進(jìn)行會診合作。

總之，臨床醫(yī)師在對結(jié)核病進(jìn)行藥物治療的同時，需要關(guān)注和重視可能出現(xiàn)的抗結(jié)核藥物所致的DILI。本例患者PZA引發(fā)的超敏反應(yīng)具有起病急、進(jìn)展快、病情重的特點，在用藥早期即出現(xiàn)急性肝功能損傷、高熱、皮疹等癥狀，需要考慮抗結(jié)核藥物所致超敏反應(yīng)的可能，應(yīng)及時、果斷停藥，防止病情進(jìn)一步惡化；既要防止過早停藥影響療效，也要避免過晚停用抗結(jié)核藥物對機(jī)體造成的損傷。由于引發(fā)超敏反應(yīng)的藥物不明，可以采取逐一、單個用藥的方法進(jìn)行用藥。在對結(jié)核病患者進(jìn)行抗結(jié)核治療時，需要嚴(yán)格按照《指南》要求，給予患者合理恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福坏袝r案例情況特殊，需要靈活應(yīng)用《指南》，給患者帶來療效及安全的雙重效益。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.06.024

201108 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心傳染科

陳文忠，Email：cwz2002@msn.com

2016-12-23)