陳先文

·專論·

應(yīng)重視凍結(jié)步態(tài)研究

陳先文

步態(tài)障礙，神經(jīng)性；帕金森障礙；綜述

This study was supported by Natural Science Foundation of Anhui Province,China(No.1608085MH170).

凍結(jié)步態(tài)（FOG）是一種以反復(fù)發(fā)作的短暫性步態(tài)遲滯、中止為特征的步態(tài)障礙，常見于帕金森?。≒D）、原發(fā)性凍結(jié)步態(tài)、帕金森疊加綜合征、血管性帕金森綜合征、正常顱內(nèi)壓腦積水等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是病殘的重要原因。凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，缺乏有效治療方法，目前國內(nèi)對這一步態(tài)障礙的研究尚不多見，值得關(guān)注。

一、臨床特征

凍結(jié)步態(tài)在邁步或行走過程中突然出現(xiàn)，步態(tài)停滯，感到欲動不能，似雙足粘在地面上。短暫性和發(fā)作性是凍結(jié)步態(tài)區(qū)別于其他步態(tài)障礙的重要特征，單次“凍結(jié)”發(fā)作通常僅持續(xù)數(shù)秒，有時持續(xù)30秒以上，甚至根本無法邁步前行。一旦“凍結(jié)”發(fā)作消失，患者則恢復(fù)以相對平順的步態(tài)行走。凍結(jié)步態(tài)雖然在現(xiàn)象上易于識別，但嚴(yán)格定義并非易事，2008年由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主辦的專家研討會同意將凍結(jié)步態(tài)定義為“主觀上想行走，但出現(xiàn)短暫性邁步不能或步伐前移顯著不足”［1］。這一定義包含短暫性行走啟動困難（啟動遲滯）、前行終止（轉(zhuǎn)彎或終點(diǎn)遲滯）和慌張小碎步等不同行為學(xué)特征。大多數(shù)情況下，凍結(jié)步態(tài)包括以下幾點(diǎn)重要特征：（1）足部不離開地面或抬足幅度極小。（2）雙腿以3～8 Hz交替顫抖。（3）步態(tài)慌張或步伐節(jié)奏明顯增快、步距明顯縮小。（4）主觀感覺雙足粘在地面上。（5）內(nèi)部或外部因素可使凍結(jié)步態(tài)加重或減輕。（6）雙下肢癥狀可能不對稱，主要累及單側(cè)下肢，向一側(cè)轉(zhuǎn)彎時更易誘發(fā)。凍結(jié)步態(tài)可能并非單一恒定的癥狀，而是多種不同發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的綜合征，根據(jù)癥狀特點(diǎn)可以分為運(yùn)動缺乏凍結(jié)（akinetic freezing）、原地下肢顫抖（trembling in place）、慌張小碎步（shuffling steps）共3種運(yùn)動障礙模式［2］，其病理生理學(xué)機(jī)制可能不同。值得注意的是，慌張小碎步是凍結(jié)步態(tài)的自身表現(xiàn)還是其伴發(fā)癥狀尚存爭議。有學(xué)者認(rèn)為，帕金森病患者上肢重復(fù)性動作（如重復(fù)對指）或發(fā)聲也存在類似現(xiàn)象［3］，推測“凍結(jié)”發(fā)作并非僅限于步態(tài)，可能具有相似的發(fā)病機(jī)制。然而，上肢凍結(jié)和發(fā)聲凍結(jié)并不涉及姿勢平衡障礙，與凍結(jié)步態(tài)不同。

凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生受多種因素的影響［4］。凍結(jié)步態(tài)多在啟動、轉(zhuǎn)彎、接近目標(biāo)等情況下發(fā)生，亦偶見于空曠場地直線行走時。環(huán)境因素和情緒認(rèn)知因素對凍結(jié)步態(tài)的影響較大，加重凍結(jié)步態(tài)的環(huán)境因素包括通過狹窄過道或門檻、處于擁擠嘈雜場所、雙任務(wù)干擾（如行走的同時倒數(shù)100或回答問題）、時間壓力和心理應(yīng)激事件（聽到電話鈴聲想去接電話）等，減輕凍結(jié)步態(tài)的環(huán)境因素包括興奮、節(jié)律性聽覺線索（如播放節(jié)拍器或進(jìn)行曲）和視覺線索（如地面上的線條和方塊）、上下樓梯等。這些環(huán)境因素具有共同特征，即與注意力有關(guān)，使患者專注行走的環(huán)境因素可以減輕凍結(jié)步態(tài)，使患者注意力分散的環(huán)境因素可以加重凍結(jié)步態(tài)。這一現(xiàn)象符合大腦皮質(zhì)接管皮質(zhì)下負(fù)責(zé)自動化行走腦區(qū)功能的發(fā)病機(jī)制假說。然而，上述環(huán)境因素能否作為凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機(jī)制的提示線索尚難以確定，因其也可能是中樞代償?shù)谋憩F(xiàn)。

凍結(jié)步態(tài)與其他癥狀的關(guān)系也值得探討。雖然原發(fā)性帕金森病早期即可見凍結(jié)步態(tài)，但多發(fā)生于疾病中晚期［5］。凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生率隨病程的延長和病情的加重而增加，但與其他單個運(yùn)動癥狀如靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩的嚴(yán)重程度并無恒定的關(guān)聯(lián)性［6?7］。有些帕金森綜合征患者以凍結(jié)步態(tài)為首發(fā)癥狀［7］，且發(fā)生于其他運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前。原發(fā)性凍結(jié)步態(tài)患者甚至可能以凍結(jié)步態(tài)為唯一運(yùn)動癥狀。凍結(jié)步態(tài)與其他中軸癥狀如發(fā)聲障礙、姿勢不穩(wěn)等相關(guān)［6］。凍結(jié)步態(tài)還與認(rèn)知功能特別是執(zhí)行功能障礙相關(guān)，尤以情境轉(zhuǎn)換和沖突控制損害嚴(yán)重［8?10］。

二、步態(tài)運(yùn)動學(xué)特征

步態(tài)分析是研究步態(tài)障礙時空特點(diǎn)及運(yùn)動學(xué)和動力學(xué)的重要方法。凍結(jié)步態(tài)雖然是一種發(fā)作性癥狀，但非發(fā)作期亦出現(xiàn)行走時空參數(shù)和運(yùn)動學(xué)參數(shù)變化，主要為步幅減小、邁步時間節(jié)奏變異增大、雙側(cè)協(xié)調(diào)性變差［11?14］，轉(zhuǎn)彎步頻明顯增快［15］。這些步態(tài)參數(shù)變化與平衡障礙密切相關(guān)［15］，與其他運(yùn)動癥狀和雙側(cè)癥狀不對稱無明顯關(guān)聯(lián)性［13，16］。多巴胺能藥物可以改善帕金森病步態(tài)參數(shù)異常，提示其與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)缺陷有關(guān)。若短時間內(nèi)步態(tài)時間控制、運(yùn)動尺度控制和協(xié)調(diào)性障礙迅速聚集達(dá)峰值水平則可能導(dǎo)致凍結(jié)步態(tài)發(fā)作。臨床可以觀察到，人為操縱行走活動的復(fù)雜性、提高對行走時空參數(shù)的控制要求均易誘發(fā)凍結(jié)步態(tài)［14，17］，例如要求患者快速或按無規(guī)律的節(jié)拍行走、小碎步快速行走、原地踏步后再邁步行走、轉(zhuǎn)身行走均易導(dǎo)致凍結(jié)步態(tài)發(fā)作。

凍結(jié)步態(tài)發(fā)作期步態(tài)運(yùn)動學(xué)特征包括步幅減小、下肢關(guān)節(jié)活動度減小、高頻雙下肢交替顫抖、步態(tài)周期節(jié)奏紊亂（類似慌張步態(tài)）［13?14，18］，其中下肢原地顫抖現(xiàn)象不同于震顫，關(guān)節(jié)活動度分析和肌電圖均顯示顫抖無節(jié)律性［18］，雖然主動肌和拮抗劑交替興奮的基本模式仍存在，但關(guān)節(jié)活動度和肌電活動時間和幅度并無規(guī)律性。

三、相關(guān)腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路

靈長類動物的行走是多層次神經(jīng)中樞和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同而實(shí)現(xiàn)的［19?20］，既有潛意識自動化控制，亦有主動意識控制參與。動物實(shí)驗、臨床病理學(xué)研究和功能神經(jīng)影像學(xué)研究提示，參與行走調(diào)節(jié)的重要中樞結(jié)構(gòu)非常廣泛，包括脊髓、腦干、基底節(jié)、小腦、大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)和前額葉、頂葉、邊緣系統(tǒng)等［19?20］。

脊髓是低級行走中樞，負(fù)責(zé)自動化基本行走模式的形成，即簡單刻板的節(jié)律性下肢運(yùn)動，稱為脊髓運(yùn)動模式發(fā)生器（motor pattern generator），分布于多個脊髓節(jié)段。更高級行走中樞通過復(fù)雜下行通路對脊髓低級行走中樞的調(diào)節(jié)使行走協(xié)調(diào)并適應(yīng)環(huán)境變化，如行走啟動、速度節(jié)奏控制、轉(zhuǎn)彎、終止、避開障礙物等。凍結(jié)步態(tài)主要與脊髓以上行走中樞調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。

腦干中與行走有關(guān)的結(jié)構(gòu)主要包括中腦行走區(qū)（MLR）和腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。前者主要由腳橋核（PPN）、楔狀核和下楔狀核組成，其中腳橋核又分為致密部（PPNc）和疏松部（PPNd）。動物實(shí)驗證實(shí)，中腦行走區(qū)參與姿勢步態(tài)的控制［19?20］，刺激去大腦強(qiáng)直貓中腦行走區(qū)可以引起肌張力增高和踏步動作，且中腦行走區(qū)電活動節(jié)律隨著姿勢調(diào)整和邁步而發(fā)生節(jié)律性改變。腳橋核致密部主要包含膽堿能神經(jīng)元，疏松部包含膽堿能、谷氨酸能、γ?氨基丁酸（GABA）能、去甲腎上腺素能、多巴胺能等多種神經(jīng)遞質(zhì)類神經(jīng)元。腳橋核發(fā)出下行纖維至腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和脊髓行走中樞，亦有上行纖維通路與基底節(jié)和丘腦聯(lián)系。腳橋核膽堿能神經(jīng)元與姿勢步態(tài)控制密切相關(guān)［21］，出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者腳橋核膽堿能神經(jīng)元變性缺失較無步態(tài)障礙的帕金森病患者更嚴(yán)重［22］，破壞猴腳橋核膽堿能神經(jīng)元可以引起顯著姿勢步態(tài)異常［23］。通過腦深部電刺激術(shù)（DBS）刺激電極記錄腳橋核電活動發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)初期腳橋核α節(jié)律振蕩放電短暫性中止，此后，凍結(jié)步態(tài)好轉(zhuǎn)伴α節(jié)律振蕩放電恢復(fù)，以腳橋核為靶點(diǎn)的腦深部電刺激術(shù)可以改善部分帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)［24］，提示腳橋核電活動異常在凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在多個下行通路至脊髓［20?21］，如谷氨酸能下行通路、中縫核和錐體旁區(qū)（parapyramidal region）發(fā)出的5?羥色胺（5?HT）能下行通路、藍(lán)斑發(fā)出的去甲腎上腺素能下行通路均對脊髓運(yùn)動模式發(fā)生器有易化作用。刺激嚙齒動物錐體旁區(qū)可以誘發(fā)行走活動，抑制此區(qū)5?羥色胺能神經(jīng)元可以導(dǎo)致行走減少甚至完全缺失。腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)也存在下行抑制通路，對肌張力和姿勢步態(tài)起調(diào)節(jié)作用，這種抑制活動受中腦行走區(qū)膽堿能下行通路控制，刺激腳橋核可以導(dǎo)致去大腦強(qiáng)直貓肌張力降低。

更高級運(yùn)動中樞，如大腦皮質(zhì)、基底節(jié)和小腦存在復(fù)雜的神經(jīng)通路連接，通過整合認(rèn)知、情感、視覺、聽覺、軀體感覺等各種信息，對腦干和脊髓行走中樞進(jìn)行調(diào)節(jié)，對復(fù)雜行走活動和適應(yīng)性調(diào)節(jié)起重要作用?；坠?jié)是運(yùn)動調(diào)節(jié)的重要皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，在運(yùn)動調(diào)節(jié)中的作用與運(yùn)動程序選擇有關(guān)，主要是抑制不必要的干擾程序，易化目標(biāo)運(yùn)動。紋狀體接受大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)及其他廣泛皮質(zhì)傳入，整合來自大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)、感覺輸入、邊緣系統(tǒng)的信息，最終通過調(diào)節(jié)蒼白球內(nèi)側(cè)部/黑質(zhì)網(wǎng)狀部（GPi/SNr）GABA能神經(jīng)纖維抑制性輸出對運(yùn)動程序進(jìn)行選擇。蒼白球內(nèi)側(cè)部/黑質(zhì)網(wǎng)狀部是基底節(jié)的主要輸出單位，其傳出纖維經(jīng)丘腦接替以調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)活動，亦發(fā)出纖維投射至中腦行走區(qū)，對腦干行走中樞具有緊張性抑制作用。中腦行走區(qū)抑制纖維主要來自蒼白球內(nèi)側(cè)部，此通路去抑制可以易化行走，動物實(shí)驗顯示，將GABA受體阻斷劑注射至中腦行走區(qū)可以誘發(fā)行走活動［25］。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路對紋狀體運(yùn)動程序的選擇有重要調(diào)節(jié)作用，多巴胺能神經(jīng)元對行走活動有易化作用。

大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)直接啟動并執(zhí)行行走活動，對一項運(yùn)動活動實(shí)現(xiàn)包括運(yùn)動程序制定和執(zhí)行兩個環(huán)節(jié)。運(yùn)動程序的制定主要與輔助運(yùn)動區(qū)（SMA）和前運(yùn)動區(qū)（PMA）有關(guān)，運(yùn)動程序的執(zhí)行由主要運(yùn)動區(qū)（M1）實(shí)現(xiàn)。大腦皮質(zhì)在啟動一項運(yùn)動任務(wù)時，一方面經(jīng)皮質(zhì)脊髓束和皮質(zhì)腦干束激活腦干和脊髓行走中樞，同時把運(yùn)動信息傳遞至基底節(jié)和小腦，經(jīng)皮質(zhì)?基底節(jié)環(huán)路和皮質(zhì)?小腦環(huán)路對大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)進(jìn)行調(diào)節(jié)以確保運(yùn)動精確協(xié)調(diào)。除大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)外，認(rèn)知、情緒和感覺傳入對凍結(jié)步態(tài)均有重要影響［26?28］,提示前額葉皮質(zhì)、顳頂枕葉聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)對姿勢步態(tài)也有重要調(diào)節(jié)作用。

對于帕金森病和帕金森疊加綜合征患者，基底節(jié)環(huán)路紊亂導(dǎo)致大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)和中腦行走區(qū)激活不足，可能是凍結(jié)步態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而并非所有的凍結(jié)步態(tài)均為基底節(jié)病變所致，研究顯示，大腦皮質(zhì)輔助運(yùn)動區(qū)病變、額葉病變、皮質(zhì)下白質(zhì)病變、腦干病變均可引起凍結(jié)步態(tài)，且多巴胺替代治療無明顯效果［29?32］，提示其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的參與。因此，凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制并非一定局限于基底節(jié)病變，而是由基底節(jié)、大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)、額頂葉皮質(zhì)、腦干（特別是中腦行走區(qū)）等多個腦區(qū)參與的步態(tài)控制網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)所致。頭部fMRI和SPECT等功能影像學(xué)研究也證實(shí)，凍結(jié)步態(tài)與上述多個腦區(qū)代謝活動或功能連接異常有關(guān)［33?38］。與凍結(jié)步態(tài)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂不僅限于多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿能、谷氨酸能、GABA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也與凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，不同腦區(qū)損傷或神經(jīng)功能障礙最終可以導(dǎo)致基底節(jié)信息處理能力下降或缺失，丘腦底核（STN）短暫性過度激活，基底節(jié)抑制性輸出增加，從而使輔助運(yùn)動區(qū)和中腦行走區(qū)過度抑制，是不同病理條件下凍結(jié)步態(tài)發(fā)生的共同機(jī)制［39］。

四、發(fā)病機(jī)制假說

盡管目前對凍結(jié)步態(tài)發(fā)生的神經(jīng)機(jī)制尚未完全闡明，但有多項研究對其進(jìn)行探討，并形成多種假說［20?21，40?41］。這些假說從不同角度對凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡釋，不同假說之間并非排斥關(guān)系。

1.步態(tài)模式異常（閾值假說）凍結(jié)步態(tài)患者步態(tài)模式存在多種運(yùn)動缺陷，如步距縮短、步頻增快、步態(tài)節(jié)律紊亂、步態(tài)不對稱、雙側(cè)肢體協(xié)調(diào)障礙等，這些運(yùn)動缺陷若同時發(fā)生，超過代償閾值，可以造成脊髓步態(tài)模式崩潰，引起凍結(jié)步態(tài)。動物實(shí)驗和臨床研究人為模擬運(yùn)動缺陷，如有意識縮短步距、增快步頻、原地轉(zhuǎn)身、原地踏步等可以誘發(fā)凍結(jié)步態(tài)，且多個誘發(fā)因素聯(lián)合如縮短步距的同時增快步頻，更易誘發(fā)凍結(jié)步態(tài)。脊髓運(yùn)動模式發(fā)生器功能紊亂可能是高級運(yùn)動中樞下行驅(qū)動信號紊亂所致。

2.運(yùn)動驅(qū)動和自動化缺陷中樞驅(qū)動不足、自動化運(yùn)動執(zhí)行功能降低是凍結(jié)步態(tài)的重要機(jī)制。運(yùn)動中樞對運(yùn)動活動的控制分為內(nèi)在驅(qū)動（internal drive）和外在驅(qū)動（external drive），前者指不依賴注意力的自動化驅(qū)動，與基底節(jié)?輔助運(yùn)動區(qū)環(huán)路密切相關(guān)；后者指注意力控制下的運(yùn)動驅(qū)動，與額葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)關(guān)系密切，二者整合對行走活動十分重要。凍結(jié)步態(tài)患者由于基底節(jié)病變，內(nèi)在驅(qū)動不足，更多依賴外在驅(qū)動，當(dāng)額葉執(zhí)行功能不足以代償內(nèi)在驅(qū)動不足時，則發(fā)生凍結(jié)步態(tài)。內(nèi)在驅(qū)動不足可以解釋凍結(jié)步態(tài)被環(huán)境線索改善這一現(xiàn)象，這是由于環(huán)境線索有助于外在驅(qū)動激活而改善步態(tài)。中樞驅(qū)動不足的另一種可能機(jī)制是額葉執(zhí)行功能障礙。凍結(jié)步態(tài)患者常伴有認(rèn)知功能障礙，以注意力和執(zhí)行功能障礙最為顯著，面對沖突線索選擇反應(yīng)時常不能抑制錯誤反應(yīng)，提示其執(zhí)行控制功能降低。神經(jīng)心理學(xué)研究通過雙任務(wù)模式發(fā)現(xiàn)，行走活動中執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)易誘發(fā)凍結(jié)步態(tài)［27?28］。增加認(rèn)知負(fù)荷或反應(yīng)速度可以加重凍結(jié)步態(tài)。由于內(nèi)在驅(qū)動和自動化缺陷，凍結(jié)步態(tài)患者更多依賴執(zhí)行功能代償，執(zhí)行功能障礙作為次級因素易誘發(fā)凍結(jié)步態(tài)。

3.姿勢控制與步態(tài)脫耦聯(lián)凍結(jié)步態(tài)患者存在姿勢平衡控制障礙，其與行走不能有效整合，即脫耦聯(lián)（decoupling），可以導(dǎo)致行走啟動困難或凍結(jié)步態(tài)。正常人行走啟動時需預(yù)先調(diào)整姿勢平衡，重心向一側(cè)并向前傾斜，稱為預(yù)期性姿勢調(diào)整（APAs）。凍結(jié)步態(tài)發(fā)作前患者常出現(xiàn)下肢原地顫抖，被認(rèn)為是預(yù)期性姿勢調(diào)整與行走啟動銜接障礙的代償表現(xiàn)。凍結(jié)步態(tài)患者易跌跤，提示存在姿勢平衡控制障礙。凍結(jié)步態(tài)患者在姿勢調(diào)整要求高的環(huán)節(jié)，如行走啟動、轉(zhuǎn)彎、避開障礙物時更易發(fā)生凍結(jié)步態(tài)，行走啟動時下肢顫抖和啟動遲滯、轉(zhuǎn)彎時猶豫不決和慌張小碎步，可能是姿勢平衡控制障礙的直接表現(xiàn)，也可能是代償表現(xiàn)。姿勢調(diào)整與行走啟動指令分別發(fā)自輔助運(yùn)動區(qū)和主要運(yùn)動區(qū)，二者整合主要發(fā)生于腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，姿勢調(diào)整與步態(tài)脫耦聯(lián)可能與腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)整合能力下降有關(guān)，也可能與運(yùn)動皮質(zhì)下行通路運(yùn)動指令信息紊亂超出腦橋延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)整合能力有關(guān)。

4.感知及感覺運(yùn)動整合障礙凍結(jié)步態(tài)患者對本體覺、運(yùn)動覺、視覺和聽覺信息感知及整合能力下降可能是姿勢步態(tài)障礙的原因之一。根據(jù)環(huán)境變化對步態(tài)作出適應(yīng)性調(diào)整需感知環(huán)境信息并整合入運(yùn)動程序中。正常人在行走時可以根據(jù)環(huán)境視覺信息調(diào)整行走速度，如通過狹窄過道時減慢速度，環(huán)境越復(fù)雜、步速越慢。凍結(jié)步態(tài)患者可能存在環(huán)境視覺感知處理異常，導(dǎo)致夸大的行為反應(yīng)，如步距縮短、步速減慢，從而誘發(fā)凍結(jié)步態(tài)。凍結(jié)步態(tài)患者在通過狹窄過道或避開障礙物時凍結(jié)現(xiàn)象加重，減少本體覺輸入也可能加重凍結(jié)步態(tài)。簡單的視覺和聽覺信息（如節(jié)律性聽覺信息、地面條紋）易于整合處理，因此，專注于此類簡單環(huán)境線索有助于改善凍結(jié)步態(tài)。有研究顯示，凍結(jié)步態(tài)患者視空間信息處理能力降低［26］，視覺運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)萎縮［42］、視覺網(wǎng)絡(luò)連接功能異常［33］，均支持這一假說。

5.神經(jīng)功能儲備和抗干擾能力降低基底節(jié)參與多個神經(jīng)環(huán)路，除運(yùn)動環(huán)路外，還包括邊緣系統(tǒng)環(huán)路和認(rèn)知環(huán)路。正常情況下，基底節(jié)有豐富的功能儲備，可以同時處理不同環(huán)路信息且互不干擾?；坠?jié)多巴胺能神經(jīng)元缺失或其他病變時，信息處理能力儲備不足，行走活動中如果同時處理其他認(rèn)知、運(yùn)動和情緒任務(wù)，干擾行走活動信息處理，影響行走活動。額葉執(zhí)行功能障礙使沖突控制能力下降，與運(yùn)動無關(guān)的信息不受控制地進(jìn)入基底節(jié)，進(jìn)一步加重凍結(jié)步態(tài)。行走活動中執(zhí)行其他任務(wù)或受到心理壓力時易出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，而專注于行走活動可以減輕凍結(jié)步態(tài)，支持這一假說。

五、臨床診斷

由于凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作性特點(diǎn)，臨床診斷時除體格檢查直接觀察外，還需要依據(jù)患者或照料者的報告，故常影響診斷的準(zhǔn)確性。研究顯示，采用某些簡單的臨床誘發(fā)試驗對臨床診斷凍結(jié)步態(tài)有很大幫助，例如，讓患者原地向兩個方向快速旋轉(zhuǎn)360°即是一種很有效的凍結(jié)步態(tài)誘發(fā)方法，將其與執(zhí)行雙任務(wù)（行走活動中執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)）聯(lián)合應(yīng)用，可以使凍結(jié)步態(tài)的診斷準(zhǔn)確率提高至96%［43］，該方法簡單易行，值得臨床推廣。有學(xué)者采用壓力平板步態(tài)分析儀測試患者原地踏步可以有效定量評價凍結(jié)步態(tài)，其靈敏度和特異度分別為93%和87%［44］，由于需要專業(yè)的步態(tài)分析儀，故不適用于臨床常規(guī)檢測。采用標(biāo)準(zhǔn)化凍結(jié)步態(tài)檢測觀察凍結(jié)步態(tài)發(fā)作頻率和持續(xù)時間，且測試全程錄像以便于第三者核實(shí)，是一種較好的臨床診斷方法。常規(guī)計時行走步態(tài)測驗（Timed Up?and?Go Test）對凍結(jié)步態(tài)的診斷準(zhǔn)確性較低，與臨床誘發(fā)試驗相結(jié)合是值得推薦的方法。Ziegler等［45］報告一種基于臨床誘發(fā)試驗的凍結(jié)步態(tài)測驗，可以直接對凍結(jié)步態(tài)和慌張步態(tài)的嚴(yán)重程度評分，應(yīng)用于帕金森病患者中，該方法可重復(fù)評價且在不同評價者之間具有較高的可重復(fù)性。Crémers等［46］采用動態(tài)帕金森病步態(tài)量表（DYPAGS）評價帕金森病患者“開”期凍結(jié)步態(tài)，該量表包括前行、后退、前行雙任務(wù)、后退雙任務(wù)、左側(cè)轉(zhuǎn)彎、右側(cè)轉(zhuǎn)彎、避開想象障礙物和通過狹窄過道共8項內(nèi)容，結(jié)果顯示，DYPAGS量表評價步態(tài)障礙嚴(yán)重程度具有較好的信度和效度。實(shí)驗室步態(tài)測驗并不一定能夠反映出患者平時凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度，凍結(jié)步態(tài)問卷（FOG?Q）對了解患者日常生活中凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度很有幫助。凍結(jié)步態(tài)問卷及其修訂版（NFOG?Q）評價凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度的信度和效度已獲得證實(shí)［47?48］。修訂的統(tǒng)一帕金森病評價量表（UPDRS）雖增補(bǔ)了凍結(jié)步態(tài)評價項目［49］，但其可靠性尚未證實(shí)。臨床進(jìn)行科研工作時可以將標(biāo)準(zhǔn)化凍結(jié)步態(tài)檢測和FOG?Q問卷相結(jié)合。通過可穿戴的慣性傳感器記錄行走活動是一種可以客觀識別凍結(jié)步態(tài)的新技術(shù)［50］，目前尚處于研發(fā)階段，未來有望應(yīng)用于患者日常生活中凍結(jié)步態(tài)的客觀評價。

六、治療原則

凍結(jié)步態(tài)目前尚無有效治療藥物，部分藥物可能對改善臨床癥狀有效［51］。帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)對多巴胺能藥物反應(yīng)較為復(fù)雜，根據(jù)對多巴胺能藥物反應(yīng)的不同，可以將帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)分為3種類型［52］，即“關(guān)”期凍結(jié)步態(tài)、“開”期凍結(jié)步態(tài)、左旋多巴無反應(yīng)性凍結(jié)步態(tài)。由于增加多巴胺能藥物劑量后可以改善“關(guān)”期凍結(jié)步態(tài)，故對伴凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者，可以首先調(diào)整抗帕金森病藥物；“開”期凍結(jié)步態(tài)較為少見，常發(fā)生于每日首劑多巴胺能藥物后，增加多巴胺能藥物劑量反而加重癥狀，此時應(yīng)將藥物減量；其他帕金森綜合征患者的凍結(jié)步態(tài)也可嘗試多巴胺能藥物治療，部分患者有效。小樣本臨床研究和個案報道顯示，司來吉蘭、雷沙吉蘭、度洛西汀、曲昔多巴、多奈哌齊、哌甲酯、下肢肉毒毒素注射對改善凍結(jié)步態(tài)有一定作用［51］，但尚無隨機(jī)對照臨床試驗的證實(shí)。腦深部電刺激術(shù)對凍結(jié)步態(tài)的療效尚不確定，盡管有文獻(xiàn)報道丘腦底核腦深部電刺激術(shù)可以有效改善凍結(jié)步態(tài)，但也存在治療無效的病例報道［53］，甚至有丘腦底核腦深部電刺激術(shù)可以加重凍結(jié)步態(tài)的報道［54］，這種療效的差異可能與刺激靶點(diǎn)和刺激參數(shù)不同以及凍結(jié)步態(tài)對左旋多巴藥物的反應(yīng)性不同有關(guān)。腳橋核腦深部電刺激術(shù)尚處于探索階段，盡管最初有小樣本臨床研究和個案報道證實(shí)其有效，但此后的研究顯示其療效并不肯定［55］。有文獻(xiàn)報道，視覺和聽覺線索訓(xùn)練可以改善凍結(jié)步態(tài)［56］，雖然訓(xùn)練時有效，但治療后續(xù)效應(yīng)不大，故其臨床應(yīng)用受到限制。在室內(nèi)鋪設(shè)視覺提示裝置（如條紋地毯和地磚等）對減少凍結(jié)步態(tài)、改善居家行走質(zhì)量有益。此外，使用帶激光發(fā)射裝置的拐杖、便攜式電刺激治療儀對改善凍結(jié)步態(tài)也有一定療效。

七、存在的問題

目前，凍結(jié)步態(tài)的臨床診斷主要依靠病史詢問和常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)查體，較少采用臨床誘發(fā)試驗和問卷調(diào)查對凍結(jié)步態(tài)及其嚴(yán)重程度進(jìn)行評價，易誤診和漏診，也制約凍結(jié)步態(tài)的臨床科研質(zhì)量。凍結(jié)步態(tài)除好發(fā)于帕金森病外，在進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）等帕金森病疊加綜合征和腦血管病中的發(fā)生率也較高，但重視程度不夠，相關(guān)臨床研究較少。臨床醫(yī)師對以凍結(jié)步態(tài)為突出表現(xiàn)的原發(fā)性進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)（PPFG）的認(rèn)識不足。凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機(jī)制研究多納入帕金森病患者，研究設(shè)計多為凍結(jié)步態(tài)患者與非凍結(jié)步態(tài)患者對照研究，但對干擾因素的控制常不嚴(yán)格，例如，研究中存在凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者病情（UPDRS評分）常較無凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者嚴(yán)重；研究未對抑郁癥狀、認(rèn)知功能障礙、用藥情況進(jìn)行控制，造成組間干擾因素不平衡，從而影響研究結(jié)果。凍結(jié)步態(tài)發(fā)病機(jī)制研究多采用功能影像學(xué)、經(jīng)顱磁刺激（TMS）、神經(jīng)電生理學(xué)等方法，受制于技術(shù)條件一般均為靜息態(tài)研究，雖然也有一定價值，但并不能真正反映凍結(jié)步態(tài)發(fā)作時神經(jīng)功能變化。鑒于帕金森病患者上肢活動也存在“凍結(jié)”現(xiàn)象，在進(jìn)行此類研究時動態(tài)分析上肢“凍結(jié)”現(xiàn)象發(fā)生前后的神經(jīng)功能變化有助于闡明凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制。此外，利用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)使患者模擬或想象行走，可以方便采用神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)對凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。治療上對已報道的凍結(jié)步態(tài)藥物治療效果尚待大樣本隨機(jī)對照臨床試驗證實(shí)，腦深部電刺激術(shù)對凍結(jié)步態(tài)的治療作用尚待進(jìn)一步探討。

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Gait disorders,neurologic;Parkinsonian disorders;Review

Further focus on the study of freezing of gait

CHEN Xian?wen
Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230022,Anhui,China (Email:chxwmail@aliyun.com)

2016?12?01）

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.02.002

安徽省自然科學(xué)基金資助項目（項目編號：1608085MH170）

230022合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，Email：chxwmail@aliyun.com