者春陽，高紅霞，胡思寧，賈海波，于 波

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，教育部心肌缺血重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江哈爾濱150081）

·專家述評(píng)·

急性心肌梗死心肌保護(hù)策略研究進(jìn)展

者春陽，高紅霞，胡思寧，賈海波，于 波

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，教育部心肌缺血重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江哈爾濱150081）

急性心肌梗死是目前威脅我國(guó)國(guó)民健康最主要的心血管疾病，梗死后早期有效的再灌注治療則是減少心肌梗死面積和改善患者臨床預(yù)后的有效措施．然而，再灌注本身也會(huì)帶來額外的心肌結(jié)構(gòu)及功能的損傷，忽視急性心肌梗死后心肌保護(hù)治療往往會(huì)降低患者的臨床獲益．近年來，關(guān)注急性心肌梗死心肌保護(hù)成為研究熱點(diǎn)，例如：缺血后適應(yīng)，藥物干預(yù)等，這對(duì)心肌梗死患者的救治有著深遠(yuǎn)的意義．因此，本研究對(duì)目前再灌注前、再灌注期、再灌注后的急性心肌梗死心肌保護(hù)策略以及相關(guān)研究進(jìn)展予以總結(jié)闡述．

急性心肌梗死；心肌保護(hù)；藥物治療；缺血后適應(yīng)

0 引言

近年來，我國(guó)急性心肌梗死（acute myocardial in?faction，AMI）患者逐年增加，給社會(huì)和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)．雖然AMI的救治水平在不斷提高，但是仍然未能有效改變AMI患者不良的臨床結(jié)局．目前認(rèn)為減少梗死面積及改善臨床預(yù)后的關(guān)鍵措施是心肌梗死后早期有效的心肌再灌注治療，包括溶栓與直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous translumi?nal coronary intervention，PCI））．再灌注越早，挽救的心肌就越多．然而，值得重視的是，再灌注本身也會(huì)帶來額外的心肌結(jié)構(gòu)及功能的損傷，忽視心肌梗死后的心肌保護(hù)往往會(huì)降低再灌注治療對(duì)患者的臨床獲益［1］．目前認(rèn)為心肌保護(hù)主要在于減輕缺血和再灌注期間心肌細(xì)胞死亡數(shù)量，包括藥物和非藥物治療．用于評(píng)價(jià)心肌保護(hù)的指標(biāo)有梗死面積、不良事件、收縮功能等，最大程度地?fù)Q救瀕死的心肌，進(jìn)一步減少梗死面積是治療的主要目標(biāo)．因此，越來越多的研究將關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向了心肌梗死后的心肌保護(hù)策略，本研究將近年來對(duì)心肌保護(hù)的研究進(jìn)展予以綜述．

1 再灌注前心肌保護(hù)

1.1 再灌注前缺血預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)心肌在遭受一次或多次反復(fù)短暫的缺血后，會(huì)提高對(duì)隨后而來的長(zhǎng)時(shí)間、嚴(yán)重缺血損傷的抵抗能力，這稱為缺血預(yù)適應(yīng)．這種現(xiàn)象首先被Murry等［2］發(fā)現(xiàn)．但是，由于AMI具有不可預(yù)見性和發(fā)病時(shí)間的不可操控性，這使得臨床很難對(duì)其進(jìn)行提前干預(yù)．因此，預(yù)適應(yīng)的臨床實(shí)用價(jià)值有限．缺血后適應(yīng)與預(yù)適應(yīng)在保護(hù)機(jī)制和保護(hù)作用方面非常相似，最重要的區(qū)別在于二者對(duì)于缺血再灌注損傷的保護(hù)內(nèi)容不同，預(yù)適應(yīng)是在缺血發(fā)生之前實(shí)施，對(duì)后續(xù)的缺血損傷和再灌注損傷都能起到保護(hù)作用，而缺血后適應(yīng)則是在缺血后、再灌注開始前給予，主要減輕心肌組織再灌注損傷．

1.2 遠(yuǎn)端缺血后處理近年來，有研究將缺血后適應(yīng)的思路應(yīng)用于再灌注前，發(fā)現(xiàn)于再灌注前對(duì)腎臟、肢體等遠(yuǎn)隔臟器實(shí)施反復(fù)短暫缺血／再灌注可明顯減少心肌梗死面積．一些研究者提出遠(yuǎn)端缺血后處理（remote ischemic postconditioning，RIPC）概念．RIPC在臨床上易實(shí)施，有研究［3］試圖探索聯(lián)合兩種缺血處理較單純的后處理或傳統(tǒng)PCI是否能改善心肌挽救，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)進(jìn)行直接PCI的ST段抬高型急性心肌梗死（ST?elevated myocardial infarction，STEMI）患者院內(nèi)聯(lián)合遠(yuǎn)端缺血處理及后處理能夠改善其心肌挽救指數(shù)．

2007年，遠(yuǎn)端缺血后處理被Loukogeorgakis等［4］應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)這種處理方式對(duì)心血管有保護(hù)作用，可以明顯減輕血管內(nèi)皮損傷以及炎癥反應(yīng)，同時(shí)提示肢體遠(yuǎn)端缺血后處理的臨床應(yīng)用是安全、可行的．Schmidt等［5］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性冠脈阻塞患者在血管成形術(shù)前或者冠狀動(dòng)脈再通前的急診轉(zhuǎn)送過程中緊急給予肢體缺血后處理，能夠明顯減少心肌梗死的面積．隨后，越來越多的試驗(yàn)研究［6－9］證實(shí)RIPC對(duì)心肌有保護(hù)作用．然而，RIPC的心肌保護(hù)機(jī)制目前還尚未闡明，需進(jìn)一步研究其具體機(jī)制及制定嚴(yán)格的臨床前研究和設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)來證實(shí)．

1.3 再灌注前藥物治療盡管有相當(dāng)多的治療進(jìn)展，但每年仍有數(shù)百萬人死于AMI．目前許多研究關(guān)注于藥物預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌保護(hù)的作用．下面對(duì)有關(guān)藥物預(yù)適應(yīng)在心肌保護(hù)方面的研究予以總結(jié)闡述．

1．3．1 腺苷 近年來實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，腺苷及其受體激動(dòng)劑可以起到一定的延遲性心肌保護(hù)作用．腺苷對(duì)STEMI患者心肌梗死面積以及臨床終點(diǎn)作用的一個(gè)研究［10］表明使用腺苷并沒有改善進(jìn)行PCI的STEMI患者的主要終點(diǎn)事件；然而另一個(gè)試驗(yàn)［11］發(fā)現(xiàn)小于再灌注時(shí)間3個(gè)小時(shí)內(nèi)聯(lián)合腺苷治療可以降低1個(gè)月、6個(gè)月的AMI死亡率及6個(gè)月的心衰發(fā)生率，但超過3個(gè)小時(shí)則無效．

1．3．2 美托洛爾 有研究發(fā)現(xiàn)再灌注前應(yīng)用美托洛爾可顯著降低心肌梗死面積，并且能夠顯著增強(qiáng)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）．同樣是再灌注前應(yīng)用美托洛爾的研究，Mateos［12］發(fā)現(xiàn)在灌注前于救護(hù)車上應(yīng)用美托洛爾同樣可以顯著降低心肌梗死面積，并可顯著增強(qiáng)LVEF．這些研究都證實(shí)了再灌注前應(yīng)用美托洛爾的安全性和有效性．

1．3．3 曲美他嗪 近年來，越來越多的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)曲美他嗪可以抑制游離脂肪酸β氧化，增強(qiáng)葡萄糖的有氧氧化，從而優(yōu)化心肌能量代謝；也可以通過保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用．一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)研究［11］發(fā)現(xiàn)，在PCI術(shù)前一次性口服負(fù)荷量的曲美他嗪可以明顯降低由PCI誘發(fā)的心肌梗死．

1．3．4 尼可地爾 2004年［13］及2005年［14］針對(duì)尼可地爾對(duì)AMI患者作用的研究結(jié)果認(rèn)為，PCI前注射尼可地爾可以改善微循環(huán)及臨床終點(diǎn)事件；但也有研究［15］認(rèn)為PCI前注射尼可地爾并不能改善AMI的死亡率及心肌梗死面積．因此，未來期待更多的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)尼可地爾的應(yīng)用價(jià)值．

1．3．5 環(huán)孢素 環(huán)孢素通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）形成，在缺血后適應(yīng)中發(fā)揮重要作用．一項(xiàng)2008年的隨機(jī)對(duì)照研究［16］顯示，PCI術(shù)前靜脈團(tuán)注環(huán)孢素，處理組梗死面積顯著減少，TnI有下降趨勢(shì)．6個(gè)月后MRI評(píng)價(jià)處理組梗死面積仍顯著減少．

1．3．6 磷酸二酯酶5抑制劑 磷酸二酯酶5抑制劑是一類重要的心血管治療藥物，其最初是一種抗心絞痛藥物，通過改善血管內(nèi)皮功能對(duì)心肌梗死患者具有一定的保護(hù)作用．磷酸二酯酶5抑制劑通過增加c GMP濃度和蛋白激酶G活性，具有急性心臟保護(hù)作用和延遲心臟保護(hù)作用，其心臟保護(hù)作用還與線粒體有關(guān)［17］．

1．3．7 心房利鈉肽 心房利鈉肽（atrial natriuretic polypeptide，ANP）是一種由細(xì)胞分泌的血管調(diào)節(jié)肽，對(duì)冠狀動(dòng)脈也有潛在的保護(hù)作用．冠狀動(dòng)脈性心臟病的患者血漿ANP水平可大致反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度．AMI后主要血流動(dòng)力學(xué)變化是心功能不全，這是增高的心臟充盈壓刺激心臟分泌ANP所致．有研究［18］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于左冠狀動(dòng)脈前降支閉塞而引起的急性左室功能障礙患者，通過靜脈注射合成ANP 30 min后，冠狀動(dòng)脈血流增加并且冠狀動(dòng)脈阻力降低，惡性心律失常發(fā)生率也明顯下降．未來需要大規(guī)模的研究為該治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)．

1．3．8 其他 作為目前在心血管領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的抗心肌藥物之一的硝酸酯，其在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)SH基結(jié)合，產(chǎn)生一氧化氮，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使平滑肌鈣離子內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛使血管擴(kuò)張等細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用．艾塞納肽是近年來治療糖尿病的新藥，但Lonborg等［19］在對(duì)172例行pPCI的STEMI患者再灌注前靜脈應(yīng)用艾塞納肽后發(fā)現(xiàn)它可以減小心肌梗死面積，但對(duì)LVEF及臨床終點(diǎn)事件并沒有改善．Flaherty等［20］開展的多中心隨機(jī)研究顯示，PCI術(shù)前給予心肌梗死患者超氧化物歧化酶并不能改善PCI術(shù)后4～6周的左室射血分?jǐn)?shù)；針對(duì)別嘌呤醇［21］、依達(dá)拉奉［22］開展的單中心、小樣本隨機(jī)研究認(rèn)為別嘌呤醇、依達(dá)拉奉可以減少氧化應(yīng)激、改善LVEF，降低心肌梗死面積．針對(duì)抗炎藥物如抗CD18［23］、抗CD11抗體［24］、P選擇素［25］、抗C5補(bǔ)體結(jié)合抗體［26］所開展的研究均被證實(shí)不能改善AMI臨床終點(diǎn)事件，不能降低心肌梗死面積．關(guān)于再灌注前靜注鎂離子對(duì)AMI患者預(yù)后的研究表明，靜注鎂離子并不能改善患者PCI或溶栓術(shù)后的死亡率及心衰發(fā)生率．TRO40303可以抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的打開，有關(guān)它的心肌保護(hù)作用尚存在爭(zhēng)議．雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中TR040303被證實(shí)可以通過降低心肌梗死面積發(fā)揮心肌保護(hù)作用，但是相關(guān)的臨床試驗(yàn)［27］卻發(fā)現(xiàn)它不能減少缺血心肌的再灌注損傷．其他一些已經(jīng)證實(shí)對(duì)心肌保護(hù)無效的藥物包括：Na＋／H＋交換抑制劑Eniporide［28］、葡萄糖?胰島素?鉀（GIK）［29］、新合成的鈣離子調(diào)節(jié)劑Caldaret（MCC?135）［30］、促紅細(xì)胞生成素（EPO）［31］．對(duì)于一些臨床療效尚未明確的藥物，期待更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)其安全性和有效性．

1.4 治療性低體溫和超飽和氧治療2002年在《JACC》上發(fā)表了關(guān)于再灌注前行低體溫治療的研究［32］發(fā)現(xiàn)治療性低體溫并不能顯著降低心血管事件及心肌梗死面積．有研究［33］通過靜脈輸注冷的生理鹽水及再灌注前給予血管內(nèi)低溫保護(hù)，結(jié)果表明，低溫組較常溫缺血組梗死面積明顯下降．此外，一項(xiàng)多中心前瞻性研究［34］發(fā)現(xiàn)對(duì)于前壁心梗的STEMI患者，在癥狀發(fā)作的6 h內(nèi)給予超飽和氧治療，梗死面積和30 d內(nèi)的不良心血管事件有所減少．亞低溫和超飽和氧治療對(duì)心肌保護(hù)作用的研究，將為AMI的治療提供新的治療方法和靶點(diǎn)，但仍需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)．

2 再灌注期心肌保護(hù)

2.1 延遲支架與即刻支架隨著直接支架置入術(shù)的廣泛應(yīng)用，臨床發(fā)現(xiàn)直接支架置入術(shù)后患者極易發(fā)生慢血流／無復(fù)流現(xiàn)象，最終嚴(yán)重影響心肌再灌注及心功能的恢復(fù)［35］．血栓碎片形成進(jìn)一步脫落到血管遠(yuǎn)段，導(dǎo)致微血管栓塞是心肌灌注不良?無復(fù)流或慢血流的重要原因．此外，由于擴(kuò)張支架對(duì)血管的機(jī)械刺激，也可能誘發(fā)遠(yuǎn)端血管痙攣，加重?zé)o復(fù)流及慢血流的出現(xiàn)．術(shù)后遠(yuǎn)端血栓形成及微循環(huán)障礙已成為急診PCI治療中棘手和影響臨床療效的重要難題．

由于STEMI行常規(guī)即刻支架置入治療術(shù)后遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率達(dá)5%～10%，同時(shí)再心梗和心梗后心衰發(fā)生率升高，相關(guān)研究顯示，對(duì)于高血栓負(fù)荷患者，抽栓治療后的殘余血栓可通過強(qiáng)化的抗凝抗血小板治療，經(jīng)治療后再行支架置入治療安全的，同時(shí)患者血栓負(fù)荷下降明顯，個(gè)別患者甚至可以避免支架的植入．在一項(xiàng)最近的薈萃分析里，F(xiàn)reixa等［36］發(fā)現(xiàn)延遲支架置入可改善術(shù)后TIMI血流、微循環(huán)障礙等冠脈造影事件，但仍需隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證臨床事件．最新發(fā)表于2016年Lancet的DANAMI 3?DEFER研究［37］發(fā)現(xiàn)常規(guī)延遲支架并不能改善復(fù)合主要終點(diǎn)（全因死亡率、心梗后心衰發(fā)生率、再心梗率和血運(yùn)重建率）．這些結(jié)果與既往的小樣本研究不同，既往研究結(jié)果顯示，延遲支架置入能夠改善造影結(jié)果、心電圖改變、甚至臨床結(jié)局．因此，關(guān)于STEMI急診再灌注時(shí)支架置入時(shí)機(jī)的選擇仍存在爭(zhēng)議．

2.2 局部球囊策略近年來，對(duì)人體的缺血后適應(yīng)研究越來越多，Laskey等［38］研究顯示，STEMI患者在接受直接PCI手術(shù)后，與后適應(yīng)組相比，ST段抬高的幅度明顯低于常規(guī)治療組，ST段回落的速度也更快，遠(yuǎn)端血管的灌注以及冠狀動(dòng)脈血流速率儲(chǔ)備也明顯改善，提示反復(fù)的球囊擴(kuò)張并未導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化碎片栓塞至遠(yuǎn)端血管．Staat等［39］進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，將AMI患者隨機(jī)分為PCI治療組和后適應(yīng)（Post?C）組，PCI組閉塞血管經(jīng)球囊擴(kuò)張后直接植入支架，而Post?C組患者在閉塞血管開通前先用球囊反復(fù)擴(kuò)張和收縮，使閉塞血管經(jīng)歷1 min閉塞／開通，經(jīng)過反復(fù)4次后，以肌酸激酶（CK）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，Post?C組心肌梗死面積較對(duì)照組減少了36%．但由于樣本量較小，仍需要通過進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證后適應(yīng)處理對(duì)心梗后心肌保護(hù)的有效性．

3 再灌注后心肌保護(hù)

3.1 心臟康復(fù)治療心臟康復(fù)治療是全面、全程的醫(yī)學(xué)管理、服務(wù)和關(guān)愛，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、最佳治療決策選擇、藥物處方、運(yùn)動(dòng)處方、營(yíng)養(yǎng)處方、心理處方（含睡眠指導(dǎo)）和生活方式指導(dǎo)，是各種慢性病患者改善遠(yuǎn)期預(yù)后的最佳治療手段，適用于所有心臟病患者．再灌注后AMI患者通過心臟康復(fù)治療，可以避免不良心血管事件的發(fā)生，這也是心肌保護(hù)策略的延續(xù)．

3.2 其他心肌保護(hù)治療臨床藥物治療和介入治療雖然在一定程度上能夠改善患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展，但均不能從根本上修復(fù)已經(jīng)壞死的心肌細(xì)胞．心臟移植因供體難以選擇、費(fèi)用高，在臨床上很難進(jìn)行推廣．因此，近年來一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床前期研究證實(shí)干細(xì)胞具有減少心肌凋亡、改善心肌供血、提高心臟功能的作用，成為心臟再生醫(yī)學(xué)的重要方向［40－41］．一些新型治療措施也成為研究者們探索的方向，例如：心肌保護(hù)的基因治療，微小RNA對(duì)心肌缺血再灌注損傷的影響．隨著分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的飛速發(fā)展，細(xì)胞移植將被賦予更活躍的生命力．

綜上所述，機(jī)械、藥物調(diào)理策略和先進(jìn)治療試劑均是具有前景的心肌保護(hù)治療選擇．然而，其結(jié)果仍然是有爭(zhēng)議的，部分負(fù)面研究的原因可以歸因于不同風(fēng)險(xiǎn)因素的存在以及研究設(shè)計(jì)的不縝密性．因此，尚需要大量的臨床研究以獲得更多對(duì)心臟保護(hù)策略的臨床應(yīng)用的了解．

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Current status of myocardial protection strategy in patients with acute myocardial infarction

ZHE Chun?Yang，GAO Hong?Xia，HU Si?Ning，JIA Hai?Bo，YU Bo
Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，the Key Laboratory for Myocardial Ischemia of the Education Ministry of China，Harbin 150081，China

AIM：In recent years，the number of patients with acute myocardial infarction（AMI）has gradually increased in our country．Reperfusion therapy during the early stage after infarction is a safe and effective therapeutic treatment for patients with AMI，which can reduce the infarction size and improve the prognosis of patients．However，reperfusion can also bring problems of its own，such as damage to the myocardial structure and function．One of the reasonable explanation for that may be the ignorance of myo?cardial protection treatment．Therefore，more and more researches focus on myocardial protection，such as ischemic postconditioning，drug intervention，etc．which are important to patients with myo?cardial infarction．Therefore，myocardial protection strategy and recent related research progress about AMI before reperfusion，reperfusion，after reperfusion are reviewed in this paper．

acute myocardial infarction；myocardial protection；drug therapy；ischemic postconditioning

R542．2＋2

A

2095?6894（2017）03?17?05

2016－11－25；接受日期：2016－12－12

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81671763）；國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2016YFC1301100）

者春陽．研究方向：腔內(nèi)影像學(xué)．Tel：0451?86669470 E?mail：zhechunyang＠163．com

賈海波．博士，副主任醫(yī)師．研究方向：急性冠脈綜合癥的病理生理機(jī)制研究、腔內(nèi)影像學(xué)研究．E?mail：jhb101180＠163．com