黃 偉，任曉輝，林 松

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100050）

磁共振灌注成像在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死鑒別診斷中的應(yīng)用

黃 偉，任曉輝，林 松

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100050）

隨著放化療成為膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，放射性壞死成為了臨床醫(yī)生需要處理的棘手問題.放射性壞死與膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)在增強(qiáng)核磁影像中均表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)的病灶，因此鑒別困難.隨著影像學(xué)的發(fā)展，影像技術(shù)的涌現(xiàn)，給兩者的鑒別提供了多種途徑.本文就磁共振灌注成像在腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死鑒別診斷進(jìn)行綜述.

膠質(zhì)瘤；復(fù)發(fā)；放射性壞死；磁共振灌注成像

0 引言

膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)上皮組織的腫瘤統(tǒng)稱，是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤，超過顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤的50%［1］，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤等.按照世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)系統(tǒng)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，其中Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤稱為惡性膠質(zhì)瘤.膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是保護(hù)功能的前提下最大范圍的腫瘤組織切除及術(shù)后的輔助治療，即放療和化療.放療導(dǎo)致的放射性損傷在核磁影像中呈現(xiàn)為異常強(qiáng)化灶，表現(xiàn)與復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤類似，鑒別非常困難.

1 磁共振灌注成像的原理

磁共振灌注成像（perfusion?weighted imaging，PWI）是反映組織微血管分布和血流灌注情況的一種功能性成像方法，能提供組織血流動(dòng)力學(xué)信息，具有高空間分辨率和時(shí)間分辨率.近些年在臨床上廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤診斷和鑒別診斷［2－5］.

磁共振灌注加權(quán)成像其常用序列包括：T2加權(quán)磁敏感動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（dynamic susceptibility contrast，DSC）磁共振成像、T1加權(quán)動(dòng)態(tài)增強(qiáng) （dynamic con?trast enhancement，DCE）磁共振成像和動(dòng)脈自旋標(biāo)記增強(qiáng)（arterial spin labeling，ASL）磁共振成像.DSC、DCE需要注射外源性對(duì)比劑，而ASL則無需注射外源性對(duì)比劑.腦腫瘤的PWI多采用DSC法.其方法是靜脈注順磁性對(duì)比劑后，對(duì)比劑在首過腦組織微循環(huán)過程中引起局部磁場的短暫變化導(dǎo)致圖像上的信號(hào)強(qiáng)度下降［6］.信號(hào)下降的程度與局部腦血流量和對(duì)比劑濃度呈正比.通過測量信號(hào)的變化可獲得時(shí)間?信號(hào)強(qiáng)度曲線，并可進(jìn)一步計(jì)算相對(duì)腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）、相對(duì)腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）、相對(duì)平均通過時(shí)間（relative mean transit time，rMTT）等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù).

2 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的表現(xiàn)與原理

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前最重要的血管生長刺激因子，而膠質(zhì)瘤的血管內(nèi)皮生長因子往往高表達(dá)［7］，因此，膠質(zhì)瘤血管眾多，血供豐富.但其血管結(jié)構(gòu)與正常組織血管結(jié)構(gòu)具有顯著區(qū)別.膠質(zhì)瘤新生血管不僅密度大，而且血管結(jié)構(gòu)不成熟缺乏周圍平滑肌層和外皮層，基底膜不完整，腫瘤區(qū)域血腦屏障（blood brain barrier，BBB）結(jié)構(gòu)和功能嚴(yán)重破壞，因此膠質(zhì)瘤血管的通透性較高［8－9］.當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，患者癥狀往往明顯，出現(xiàn)惡心嘔吐、癲癇發(fā)作等，磁共振影像表現(xiàn)為不均一的增強(qiáng)病灶，且病變血管眾多，血供豐富，血流量大.

3 放射性壞死的表現(xiàn)與原理

放射性壞死是放射治療嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，它既可以是無癥狀的，也可以是有癥狀的，比如頭疼、神經(jīng)功能障礙等，臨床上難以診斷，影響早期診斷和治療.放射治療既可產(chǎn)生即刻的組織損傷，亦可導(dǎo)致延遲的組織損傷［10］.急性損傷一般發(fā)生于照射后數(shù)天至數(shù)周，可能由輻射誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡引起，導(dǎo)致BBB的破壞和腫瘤周圍組織水腫.而內(nèi)皮重塑的慢性缺氧加劇放射性損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致放射性壞死的微環(huán)境變化.BBB的分解也可能增強(qiáng)化療藥物（如替莫唑胺，TMZ）的功效，造成周圍組織損傷的意外后果.這些改變引起造影劑容易通過血腦屏障，出現(xiàn)類似腫瘤復(fù)發(fā)的進(jìn)展性病灶.但這種病灶往往血管稀少，血流量低.

有文獻(xiàn)指出，放射性壞死的發(fā)生率為 3%～24%［11－12］，且MGMT突變、替莫唑胺化療藥物的應(yīng)用可能增加其發(fā)生率［13－14］.Na等［15］發(fā)現(xiàn)腦組織的耐受性放射劑量為45～51 Gy，并且高劑量可增加放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)，潛伏期也明顯縮短.

4 PWI在復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤與放射性壞死的鑒別中的應(yīng)用

PWI能反應(yīng)組織微循環(huán)的分布及血流灌注情況，評(píng)價(jià)局部組織活力和功能.最常用的參數(shù)是rCBV和rCBF.膠質(zhì)瘤血管豐富，細(xì)胞正?；钴S，代謝旺盛，rCBV和rCBF值往往比放射性壞死高.Kong等［16］認(rèn)為rCBV超過1.47腫瘤進(jìn)展可能性大.Sugahara等［17］通過20例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，rCBV＜0.6意味著放射性壞死，rCBV＞2.6代表腫瘤復(fù)發(fā).王玉林等［18］研究發(fā)現(xiàn)，rCBV比值≤0.77時(shí)，診斷放射性壞死的敏感度為100%，當(dāng)rCBV比值≥2.44時(shí)，診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的特異性為100%.Bobek?Billewicz等［19］通過將CBV標(biāo)準(zhǔn)化（即rCBV＝CBV患側(cè)／CBV健側(cè)）獲取rCBV閾值，當(dāng)rCBVmax＞1.7或平均rCBVmean＞1.25判定為腫瘤復(fù)發(fā)，最大rCBVmax＜1.0或平均rCBVmean＜0.5判定為放射性損傷.國內(nèi)外研究眾多，但rCBV具體的閾值界定還有待進(jìn)一步研究.不同研究表明，PWI在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死的特異性為90%～100%，敏感性為50.0%～91.7%.

5 PWI與多種核磁影像的聯(lián)合應(yīng)用

除了PWI，還有多種成像技術(shù)應(yīng)用于鑒別放射性壞死與復(fù)發(fā)中，如波譜成像（MR spectroscopy，MRS）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomo?graphy，PET）等［20］.MRS通過定量檢測腦內(nèi)特定化合物含量而反映局部代謝狀況和生化指標(biāo).腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，膽堿（Cho）／N?乙酰天門冬氨酸（NAA）、Cho／肌酸（Cr）比值明顯升高.DWI是以圖像形式顯示水分子布朗運(yùn)動(dòng)，能夠提供腦組織結(jié)構(gòu)完整性的部分信息.腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，水分子彌散受限，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）降低，呈現(xiàn)高信號(hào).PWI反映局部組織血流灌注情況，腫瘤血供豐富，rCBV、rCBF等升高.PET?CT可提供病灶詳盡的功能與代謝等分子信息，腫瘤復(fù)發(fā)較放射性壞死代謝高.每種技術(shù)反映病變的特性不一，各有其優(yōu)勢.但單個(gè)影像診斷區(qū)分放射性壞死及腫瘤復(fù)發(fā)仍然具有挑戰(zhàn)性，靈活使用多種影像學(xué)資料綜合診斷能提高診斷的準(zhǔn)確性.

Guzmán?De?Villoria等［21］比較顱腦原發(fā)腫瘤的PWI、DWI、MRS表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高級(jí)別腫瘤rCBV、NAA／Cr、Cho／Cr值較低級(jí)別腫瘤高，ADC值比低級(jí)別腫瘤低.Matsusue等［22］通過分析20例膠質(zhì)瘤患者的影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，ADC比值＜1.30時(shí)，鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死的精確度為86.7%；當(dāng)rCBV＜2.10時(shí)，鑒別精確度也為86.7%；當(dāng)Cho／Cr＞1.29且Cho／NAA＞1.06時(shí)，診斷的精確度為84.6%.當(dāng)聯(lián)合診斷時(shí)精確度可達(dá)到93.3%，比單獨(dú)診斷精確度明顯提高，因此他們也認(rèn)為聯(lián)合多種核磁影像能提高診斷的準(zhǔn)確性.

6 討論

隨著膠質(zhì)瘤術(shù)后放療的廣泛應(yīng)用，放射性壞死與腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別成為了一大難題.不同診斷對(duì)應(yīng)不同的后續(xù)治療及預(yù)后.關(guān)于放射性壞死的病理生理學(xué)知之甚少.放射性壞死主要是對(duì)癥治療，包括激素、高壓氧、貝伐單抗等.若壞死面積大，患者腦水腫、高顱壓或神經(jīng)損害癥狀明顯，可采用手術(shù)切除病灶.而腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)腫瘤位置、大小、患者癥狀等，可以選擇手術(shù)或者放療、化療.因此，鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死尤為重要.常規(guī)MRI序列，包括T1WI、T2WI以及增強(qiáng)，是通過對(duì)病變的含水量、血流流空現(xiàn)象和對(duì)比劑透過受損壞的血腦屏障進(jìn)入病灶的情況來分析、評(píng)估腦內(nèi)病變的.曾經(jīng)，在治療后MRI上的增強(qiáng)病灶被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā).但隨著影像學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)MRI增強(qiáng)體積并不能與腫瘤的體積劃上等號(hào)，增強(qiáng)核磁上的異常信號(hào)區(qū)域主要反映的是血腦屏障受到破壞后范圍.炎癥、腦缺血、放射性損傷等均可呈現(xiàn)類似現(xiàn)象.

PWI用于鑒別也有其局限性.同 MRS、DWI、PWI、PET?CT等檢查一樣，特異性和敏感性均不是太高.膠質(zhì)瘤異質(zhì)性大，不同腫瘤生長速度快慢不一.對(duì)于生長非常迅速的腫瘤，局部腫瘤出現(xiàn)缺血壞死，也可能出現(xiàn)低灌注的情況.放射性壞死時(shí)，血腦屏障亦不完整，局部灌注也會(huì)升高.再者，臨床上一些抗血管生成藥物的應(yīng)用，如貝伐單抗，影響病灶血管的生成，亦可出現(xiàn)假陰性.臨床上應(yīng)聯(lián)合多種影像資料及患者的癥狀體征作出綜合判斷.若此時(shí)仍然診斷不清，可活檢進(jìn)一步確診或者手術(shù)［23－27］.

［1］Schwartzbaum JA，F(xiàn)isher JL，Aldape KD，et al.Epidemiology and molecular pathology of glioma［J］.Nat Clin Pract Neurol，2006，2（9）：494－503.

［2］Kim TH，Yun TJ，Park CK，et al.Combined use of susceptibility weighted magnetic resonance imaging sequences and dynamic suscep?tibility contrast perfusion weighted imaging to improve the accuracy of the differential diagnosis of recurrence and radionecrosis in high?grade glioma patients［J］.Oncotarget，2017，8（12）：20340－20353.

［3］Tietze A，Mouridsen K，Lassen?Ramshad Y，et al.Perfusion MRI derived indices of microvascular shunting and flow control correlate with tumor grade and outcome in patients with cerebral glioma［J］.PLoS One，2015，10（4）：1－16.

［4］Lee KM，Kim EJ，Jahng GH，et al.Value of perfusion weighted magnetic resonance imaging in thediagnosisofsupratentorial anaplastic astrocytoma［J］.J Korean Neurosurg Soc，2014，56（3）：261－264.

［5］Snelling B，Shah AH，Buttrick S，et al.The use of MR perfusion imaging in the evaluation of tumor progression in gliomas［J］.J Korean Neurosurg Soc，2017，60（1）：15－20.

［6］Li KL，Zhu XP，Jackson A.Parametric mapping of scaled fitting error in dynamic susceptibility contrast enhanced MR perfusion imaging［J］.Br J Radiol，2000，73（869）：470－481.

［7］韓 影，刁文卓，陳 萍.腦膠質(zhì)瘤中VEGF、EGFR表達(dá)意義研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2012，16（2）：320－321.

［8］Adn M，Saikali S，Guegan Y，et al.Pathophysiology of glioma cyst formation［J］.Med Hypotheses，2006，66（4）：801－804.

［9］Jain RK，Di Tomaso E，Duda DG，et al.Angiogenesis in brain tumours［J］.Nat Rev Neurosci，2007，8（8）：610－622.

［10］Siu A，Wind JJ，Iorgulescu JB，et al.Radiation necrosis following treatment of high grade glioma??a review of the literature and current understanding［J］.Acta Neurochir，2012，154（2）：191－201.

［11］Ruben JD，Dally M，Bailey M，et al.Cerebral radiation necrosis：incidence，outcomes，and risk factors with emphasis on radiation parameters and chemotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，65（2）：499－508.

［12］Brandsma D，Stalpers L，Taal W，et al.Clinical features，mechanisms，and management of pseudoprogression in malignant gliomas［J］.Lancet Oncol，2008，9（5）：453－461.

［13］Brandes AA，F(xiàn)ranceschi E，Tosoni A，et al.MGMT promoter methy?lation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogres? sion afterconcomitantradiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients［J］.J Clin Oncol，2008，26（13）：2192－2197.

［14］Chamberlain MC，Glantz MJ，Chalmers L，et al.Early necrosis following concurrent Temodar and radiotherapy in patients with glioblastoma［J］.J Neurooncol，2007，82（1）：81－83.

［15］Na A，Haghigi N，Drummond KJ.Cerebral radiation necrosis［J］.Asia Pac J Clin Oncol，2014，10（1）：11－21.

［16］Kong DS，Kim ST，Kim EH，et al.Diagnostic dilemma of pseudo?progression in the treatment of newly diagnosed glioblastomas：The role of assessing relative cerebral blood flow volume and oxygen?6?methylguanine?DNA methyltransferase promoter methylation status［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2011，32（2）：382－387.

［17］Sugahara T，Korogi Y，Tomiguchi S，et al.Posttherapeutic intraaxial brain tumor：The value of perfusion?sensitive contrast?enhanced MR imaging for differentiating tumor recurrence from nonneoplastic contrast?enhancing tissue［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2000，21（5）：901－909.

［18］王玉林，有 慧，張愛蓮，等.MR灌注成像在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷中的價(jià)值［J］.中華放射學(xué)雜志，2011，45（7）：618－622.

［19］Bobek?Billewicz B，Stasik?Pres G，Majchrzak H，et al.Differentia?tion between brain tumor recurrence and radiation injury using perfu?sion，diffusion?weighted imaging and MR spectroscopy［J］.Folia Neuropathol，2010，48（2）：81－92.

［20］Shiroishi MS，Boxerman JL，Pope WB.Physiologic MRI for assess?ment of response to therapy and prognosis in glioblastoma［J］.Neuro Oncol，2016，18（4）：467－478.

［21］Guzmán?De?Villoria JA，Mateos?Pérez JM，F(xiàn)ernández?García P，et al.Added value of advanced over conventional magnetic resonance imaging in grading gliomas and other primary brain tumors［J］.Cancer Imaging，2014，14：35.

［22］Matsusue E，F(xiàn)ink JR，Rockhill JK，et al.Distinction between glioma progression and post?radiation change by combined physiologic MR imaging［J］.Neuroradiology，2010，52（4）：297－306.

［23］Knudsen?Baas KM，Moen G，F(xiàn)luge ?，et al.Pseudoprogression in high?grade glioma［J］.Acta Neurol Scand，2013，127（S196）：31－37.

［24］Caroline I，Rosenthal MA.Imaging modalities in high?grade gliomas：Pseudoprogression，recurrence，or necrosis［J］？J Clin Neurosci，2012，19（5）：633－637.

［25］Shah AH，Snelling B，Bregy A，et al.Discriminating radiation necrosis from tumor progression in gliomas：A systematic review what is the best imaging modality［J］？J Neurooncol，2013，112（2）：141－152.

［26］Caroline I，Rosenthal MA.Imaging modalities in high?grade gliomas：Pseudoprogression，recurrence，or necrosis［J］？J Clin Neurosci，2012，19（5）：633－637.

［27］Masch WR，Wang PI，Chenevert TL，et al.Comparison of diffusion tensor imaging and magnetic resonance perfusion imaging in differen?tiating recurrent brain neoplasm from radiation necrosis［J］.Acad Radiol，2016，23（5）：569－576.

Application of perfusion MR imagingin differential diagnosis of radiation necrosis and recurrence of glioma

HUANG Wei，REN Xiao?Hui，LIN Song
Department of Neurosurgery，Beijing Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

With radiotherapy and chemotherapy as part of the standard treatment of glioma，radiation necrosis has become a big problem which needs to solve.It is very difficult to discriminate radiation necrosis and tumor recurrence only rely on enhanced magnetic resonance.With the development of imaging technology，it provides many ways to identify the necrosis and recurrence of glioma.In this article，we reviewed the using of magnetic reso?nance perfusion imaging in differential diagnosis of radiation nec?rosis and tumor recurrence.

glioma；tumor recurrence；radiation necrosis；PWI

R739.41

A

2095?6894（2017）07?80?03

2017－05－13；接受日期：2017－05－28

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2060603）

黃 偉.碩士.E?mail：huangwei6067＠126.com

林 松.博士，教授.E?mail：linsong2005＠126.com