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· 綜述 ·

心房顫動(dòng)與心房肌能量代謝的研究進(jìn)展

魯爽1，劉廣忠1，李?lèi)?

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱(chēng)房顫）是臨床中最常見(jiàn)的心律失常疾病之一，常導(dǎo)致高致殘率和高致死率。心肌能量代謝異常參與房顫的發(fā)生發(fā)展。房顫時(shí)快速的心肌電活動(dòng)和機(jī)械收縮會(huì)消耗大量能量，如何保持心房肌能量代謝平衡是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。房顫時(shí)心肌能夠通過(guò)減少需求，增加供應(yīng)來(lái)保持能量平衡，進(jìn)而出現(xiàn)心肌能量代謝重構(gòu)，而能量代謝重構(gòu)又會(huì)促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展。探索房顫的機(jī)制及有效治療藥物，成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)。本文主要概述房顫時(shí)心房肌能量代謝的改變，以及其參與的發(fā)病機(jī)制。

1 心肌能量代謝概述

心臟是一個(gè)高耗能的器官，能量供應(yīng)不足都會(huì)導(dǎo)致心肌舒張和收縮功能障礙[1]。人一生平均心臟要跳動(dòng)20～30億次，運(yùn)行2億升血液。維持如此高的工作量，心臟每天需要消耗大量ATP[2]。心肌細(xì)胞主要能量代謝底物有脂肪酸、葡萄糖、乳酸和酮體。心肌細(xì)胞ATP主要來(lái)源于脂肪酸氧化（占ATP總量的70%～90%），剩余能量的10%～30% 來(lái)源于葡萄糖及乳酸的氧化（和少量的酮體及氨基酸的氧化）[3]。與葡萄糖相比，有氧條件下，消耗相同量氧，脂肪酸可以產(chǎn)生更多的ATP。在慢性缺氧和（心力衰竭）心衰過(guò)程中，心肌能量代謝由脂肪酸代謝轉(zhuǎn)換成葡萄糖利用。

心臟代謝重構(gòu)的概念是2004年由Bilsen等針對(duì)心衰或心肌肥厚時(shí)能量變化提出，即心肌主要能量代謝紊亂導(dǎo)致心肌代謝徑路改變，進(jìn)而導(dǎo)致一系列組織結(jié)構(gòu)和生理功能異常的改變。有研究證實(shí)：房顫發(fā)生的短時(shí)間內(nèi)，即可出現(xiàn)能量代謝改變，比如心房肌細(xì)胞磷酸肌酸水平降低，以及葡萄糖氧化關(guān)鍵酶表達(dá)上調(diào)。

2 心房顫動(dòng)引起心房肌能量代謝變化

心臟電活動(dòng)和機(jī)械活動(dòng)所需要的能量均由ATP轉(zhuǎn)化而來(lái)，所以保持ATP產(chǎn)生和利用平衡是關(guān)鍵。心肌ATP總產(chǎn)量的60%～70%用于心肌收縮，30%～40%用于離子轉(zhuǎn)運(yùn)[4]。

腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是一種重要的細(xì)胞能量傳感器。竇性心律時(shí)，每次心跳大約會(huì)消耗心肌2%的ATP。房顫時(shí)電活動(dòng)和收縮活動(dòng)的快速增加將消耗大量ATP。Harada等[5]發(fā)現(xiàn)，犬快速心房起搏1周后，AMPK磷酸化水平增高，但在長(zhǎng)期持續(xù)性房顫的心房肌表達(dá)中降低，這提示AMPK磷酸化的活化是房顫引起的代謝性應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在乳鼠的心肌細(xì)胞中，與規(guī)律起搏相比，不規(guī)律起搏時(shí)動(dòng)作電位時(shí)程（APD）縮短，舒張期Ca2+的通透性增加，激活鈣調(diào)蛋白依賴(lài)蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和AMPK，同時(shí)脂肪酸攝取增加，脂質(zhì)沉積，過(guò)多的脂質(zhì)又會(huì)抑制葡萄糖攝取，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶-4（Glut4）表達(dá)和膜轉(zhuǎn)位的脫節(jié)，繼而造成糖原累積，并激活促凋亡信號(hào)途徑[6]。

線粒體是心肌細(xì)胞能量代謝、氧化還原狀態(tài)控制和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵參與者。房顫是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥。有研究表明，房顫患者心房肌糖酵解和丙酮酸代謝的蛋白表達(dá)降低[7]。在接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后發(fā)生房顫的患者心房肌細(xì)胞的基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)存在線粒體氧化和氧化磷酸化下調(diào)[7]。

活性氧自由基（ROS）是氧化應(yīng)激對(duì)組織細(xì)胞產(chǎn)生氧化損傷的主要因素。在生理環(huán)境下ROS產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡，過(guò)多的ROS能引起細(xì)胞蛋白質(zhì)的廣泛變性，導(dǎo)致氧化磷酸化、肌原纖維蛋白和離子通道功能的改變。在通過(guò)心房快速起搏建立的豬的房顫模型中，發(fā)現(xiàn)其心房組織中ROS含量增加。在氧化應(yīng)激過(guò)程中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAPDH）氧化酶對(duì)ROS的生成有重要催化作用。在房顫發(fā)生的早期，由于NAPDH氧化酶的活性增加，心房ROS的產(chǎn)生增加[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者右心耳組織中單胺氧化酶B、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1等表達(dá)上調(diào)，其與ROS產(chǎn)生相關(guān)，具有抗氧化作用的基因谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-1等表達(dá)下調(diào)[9]。

3 心房顫動(dòng)時(shí)心房肌能量代謝與電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)的關(guān)系

房顫發(fā)生后出現(xiàn)電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。電重構(gòu)涉及動(dòng)作電位時(shí)程縮短以及隨之而來(lái)的有效不應(yīng)期縮短，進(jìn)而增加折返的穩(wěn)定性。研究證實(shí)結(jié)構(gòu)重構(gòu)特別是纖維化，可導(dǎo)致傳導(dǎo)差異，增加顫動(dòng)曲折傳播，進(jìn)而提高折返的穩(wěn)定性。

房顫會(huì)導(dǎo)致急性能量代謝紊亂，在隨后的一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生能量代謝重構(gòu)，能量代謝重構(gòu)是一個(gè)適應(yīng)性的過(guò)程，不但可使能量需求降低，還能增加心房肌電重構(gòu)的穩(wěn)定性，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

3.1 心房顫動(dòng)時(shí)心房肌能量代謝與電重構(gòu)關(guān)系 電重構(gòu)的概念是由Wilffels首次提出的，主要特點(diǎn)為APD和心房有效不應(yīng)期（AERP）的縮短。在房顫患者和豬的房顫模型中均發(fā)現(xiàn)，即使是在一過(guò)性房顫中仍然存在心房收縮力快速降低。收縮力降低可以在一定程度上減少心肌耗能，緩解心肌能量的供-需平衡。所有Ca2+依賴(lài)性所導(dǎo)致的心律失常，均可描述為“電不穩(wěn)定性”，與細(xì)胞能量代謝變化密切相關(guān)[10]。通常情況下，線粒體產(chǎn)生能量的多少主要由ADP和Ca2+來(lái)調(diào)節(jié)。ADP通過(guò)加快電子在電子傳遞鏈中的速度產(chǎn)生ATP，而Ca2+則是通過(guò)激活葡萄糖氧化的關(guān)鍵酶（丙酮酸脫氫酶）和Kreb循環(huán)的限速酶，促進(jìn)氧化磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生ATP。有研究證實(shí)，房顫時(shí)心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)生改變引起Ca2+超載，細(xì)胞內(nèi)鈣超載能夠引起心房電重構(gòu)的發(fā)生，給予房顫患者心房組織電刺激后發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹，線粒體呼吸功能減弱[11]。

3.2 心房顫動(dòng)時(shí)心房肌能量代謝與結(jié)構(gòu)重構(gòu)關(guān)系 結(jié)構(gòu)重構(gòu)包括組織結(jié)構(gòu)水平的變化以及心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化。組織結(jié)構(gòu)變化直接影響傳導(dǎo)，超微結(jié)構(gòu)變化則會(huì)導(dǎo)致糖原積累、收縮功能下降、線粒體形狀和大小改變。超微結(jié)構(gòu)變化發(fā)生于組織結(jié)構(gòu)變化之前，與心肌細(xì)胞能量的產(chǎn)生和消耗密切相關(guān)[12]。

在山羊慢性房顫模型中，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的心房肌細(xì)胞中均存在肌原纖維減少、糖原貯存顆粒堆積、肌質(zhì)網(wǎng)的碎片以及核染色質(zhì)擴(kuò)散。房顫時(shí)心房肌細(xì)胞內(nèi)線粒體的數(shù)量增加，而體積卻減小了，可能是線粒體出現(xiàn)裂變所致[13]。在房顫患者的心肌活檢組織中發(fā)現(xiàn)，存在代謝相關(guān)基因表達(dá)的上調(diào)[14,15]。與竇性心律患者相比，房顫患者心肌蛋白CaMKⅡ表達(dá)增加[16]。在衰竭心室肌中發(fā)現(xiàn)，由于心肌能量匱乏或氧化應(yīng)激可以激活氧化還原敏感信號(hào)（如氧化CaMKⅡ，與心肌壞死和心肌病相關(guān)[17]）其危險(xiǎn)因素與炎性反應(yīng)有關(guān)，而炎性反應(yīng)及其產(chǎn)物可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成心肌細(xì)胞凋亡、肥大，成纖維細(xì)胞活化/膠原沉積。

4 改善心房肌能量代謝重構(gòu)的藥物

由于心房肌能量代謝異常能夠促發(fā)房顫的發(fā)生，而房顫發(fā)生后又使心房肌能量代謝異常加重，使心臟功能發(fā)生障礙，如此形成惡性循環(huán)，即“房顫導(dǎo)致房顫”，改善心房肌能量代謝重構(gòu)就成為房顫防治的關(guān)鍵。改善心肌能量代謝重構(gòu)的方法主要有：抑制脂肪酸的氧化以及是直接/間接的促進(jìn)葡萄糖的氧化。

4.1 抑制脂肪酸氧化

4.1.1 脂肪酸氧化抑制劑 曲美他嗪具有抑制部分脂肪酸氧化，減少糖酵解，增加葡萄糖的氧化的作用[18-20]，對(duì)脂肪酸的攝取無(wú)影響。有研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)的高能磷酸鹽具有保護(hù)作用，與未應(yīng)用該藥物的患者相比，PCr/ ATP（磷酸肌酸與三磷酸腺苷比值）的平均值升高33%[21]。

4.1.2 抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1 ( CPT-1）活性 CPT-1是脂肪酸代謝的限速酶，主要有依托莫司、羥苯甘氨酸、哌克昔林等。依托莫司是一種不可逆的CPT-1抑制劑，能夠降低血糖，改善左心室功能及血流動(dòng)力學(xué)，但是長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)使轉(zhuǎn)氨酶增高。羥苯甘氨酸具有改善心肌缺血的作用，在犬的快速起搏心衰模型中發(fā)現(xiàn)其可延緩心衰的進(jìn)展，但較高劑量長(zhǎng)期應(yīng)用后易導(dǎo)致心肌肥厚。哌克昔林可提高心肌細(xì)胞內(nèi)PCr/ATP比值，改善患者生活質(zhì)量[22]。近年有報(bào)稱(chēng)，非選擇性β-受體阻滯劑也屬于CPT-1抑制劑，其能夠抑制心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取[23]。

4.2 激活丙酮酸脫氫酶（PDH），促進(jìn)葡萄糖氧化 二氯乙酸是PDH的激活劑，在大鼠心衰模型中，可通過(guò)降低氧化應(yīng)激，激活磷酸戊糖途徑，對(duì)心臟起到保護(hù)作用。給予心衰患者輸注二氯乙酸鹽30 min，患者的心肌耗氧量明顯降低，左心室功能障礙得到明顯改善[22]。

4.3 調(diào)節(jié)代謝底物 D-核糖通過(guò)磷酸戊糖途徑參與代謝。在心肌缺血的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，D-核糖能夠補(bǔ)充心肌細(xì)胞內(nèi)的高能磷酸鹽，加速缺血后的心臟功能恢復(fù)。但也有研究稱(chēng)給予小鼠心梗后心衰模型核糖，心肌高能磷酸鹽含量未見(jiàn)明顯升高，且心功能未見(jiàn)明顯改善[22]。

5 展望

目前治療房顫的治療主要分為兩方面：藥物治療和非藥物治療。藥物治療的原則主要以抗凝、轉(zhuǎn)復(fù)并維持竇性心律、控制心室率。非藥物治療主要為射頻消融術(shù)。心房肌能量代謝重構(gòu)促進(jìn)房顫發(fā)生發(fā)展，但具體機(jī)制仍不清楚，尋找房顫治療的有效靶點(diǎn)，是未來(lái)研究主要方向。目前關(guān)于能量代謝的改變?cè)陔娭貥?gòu)和結(jié)構(gòu)重中發(fā)揮作用的證據(jù)都是間接的，仍需進(jìn)一步大量研究來(lái)證實(shí)。因此改善心房肌能量代謝重構(gòu)，以此來(lái)延緩房顫的發(fā)生發(fā)展，不失為一種房顫治療的新途徑。

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本文編輯：孫竹

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