田冬，李作坤

替羅非班所致不良反應(yīng)1例

田冬1，李作坤1

1 病例

患者，男性，54歲，主因“發(fā)作性胸痛、胸悶半年，加重1周”入院?；颊呓肽陙?lái)常在體力活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)心前區(qū)悶痛，范圍約手掌大小，不向其他部位放射，休息10 min后可緩解，未予以重視。近1周來(lái)上述癥狀加重，靜息狀態(tài)下也出現(xiàn)胸痛，疼痛持續(xù)時(shí)間較前延長(zhǎng)，程度加重，常需含服速效救心丸方能緩解，為求診治，來(lái)我院就診?；颊呒韧哐獕翰∈范嗄辏丛幖氨O(jiān)測(cè)血壓；無(wú)糖尿病史；吸煙史30年，約40 支/d。入院查體：體溫36℃，脈搏70 次/min，呼吸18 次/min，血壓150/100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），心肺腹查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征，雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板156×109/L，紅、白細(xì)胞計(jì)數(shù)基本正常，肝腎功能，血凝四項(xiàng)、電解質(zhì)正常，肌鈣蛋白正常。心電圖示：竇性心律，前壁導(dǎo)聯(lián)T波改變。入院診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病不穩(wěn)定型心絞痛；②高血壓病3級(jí)（很高危）。擇期行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，術(shù)前給予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg頓服，術(shù)中見(jiàn)前降支近中段重度狹窄，對(duì)角支近段重度狹窄；回旋支及右冠未見(jiàn)狹窄；TIMI血流3級(jí)。在前降支-對(duì)角支采取mini-crush技術(shù)植入2枚藥物洗脫支架（EXCEL 2.5× 28 mm及樂(lè)普3.5×33 mm），術(shù)中按100 iu/kg鞘管內(nèi)注射，共用肝素6500 iu，術(shù)后予以鹽酸替羅非班7 ml/h持續(xù)靜脈泵入。應(yīng)用6 h后患者出現(xiàn)牙齦出血，全身皮膚未見(jiàn)瘀血及瘀斑，無(wú)皮下血腫。當(dāng)即復(fù)查血常規(guī)及血凝等，血小板計(jì)數(shù)（PLT）2×109/L（該患者入院時(shí)血小板為156×109/L），應(yīng)用枸櫞酸鈉抗凝法復(fù)查指端血的血小板計(jì)數(shù)為1×109/L，除外EDTA依賴性血小板聚集現(xiàn)象導(dǎo)致的假性血小板減少癥。血紅蛋白、凝血指標(biāo)及肝腎功能均正常，立即停用鹽酸替羅非班、阿司匹林及氯吡格雷，并給予泮托拉唑靜滴預(yù)防消化道出血。約3 h后牙齦出血漸停止，再次復(fù)查血常規(guī)顯示血小板計(jì)數(shù)1×109/L，根據(jù)患者血小板減少發(fā)生的時(shí)間及減少的程度，考慮與鹽酸替羅非班應(yīng)用有關(guān)，遂給予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注, 定期復(fù)查血常規(guī)（圖1），術(shù)后第4 d患者血小板升至78×109/L，遂停用甲潑尼龍，并恢復(fù)阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治療，給予低分子肝素鈣5000 U，皮下注射1/12 h，共3次。術(shù)后第8 d復(fù)查血常規(guī)：血小板計(jì)數(shù)159× 109/L，患者無(wú)其他不適，病愈出院。

2 討論

替羅非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具有強(qiáng)力抗血小板作用，可阻止血小板聚集，阻止纖維蛋白交聯(lián)，防止血栓形成，明顯減少缺血并發(fā)癥及死亡率，廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征及冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的圍手術(shù)期患者。國(guó)際上應(yīng)用的Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑分為3種，分別為替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗，這三種藥物均可引起血小板減少，總發(fā)生率為2%～5%，發(fā)生時(shí)間多在用藥后2～24 h[1]。目前國(guó)內(nèi)較常應(yīng)用的Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑為替羅非班，已有多起關(guān)于替羅非班引起血小板嚴(yán)重減少的報(bào)道，替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥（GIT）在人群發(fā)生率約為1%～2%[2,3]。目前替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少共有5種類型：①急性血小板減少癥在第1次使用該藥物的12 h內(nèi)發(fā)生的PLT＜1×109/L；②在第2次使用該藥物的12 h內(nèi)發(fā)生的急性血小板減少癥；③延遲血小板減少癥，在用藥后5～7 d出現(xiàn)的血小板減少；④在第1次或第2次用藥后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)；⑤由于血小板聚集導(dǎo)致的假性血小板減少癥。診斷GIT主要依據(jù)為臨床用藥與血小板減少發(fā)生時(shí)間的關(guān)系。本例患者選擇擇期冠狀動(dòng)脈造影及支架植入治療，盡管在血小板減少發(fā)生前應(yīng)用了阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素等多種抗凝、抗血小板藥物，但結(jié)合病史，可明確血小板減少是替羅非班誘導(dǎo)。該患者主要需排除的是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）：雖然術(shù)中應(yīng)用肝素，但患者既往無(wú)肝素接觸史，且血小板減少的發(fā)生時(shí)間較早，為極重度血小板降低，與Ⅰ型和Ⅱ型HIT[4]特點(diǎn)均不符合，另停用替羅非班后血小板升至正常范圍后，給予低分子肝素皮下注射，未再出現(xiàn)血小板降低，可除外HIT，該患者可明確診斷為替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少。Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑導(dǎo)致的血小板減少的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確，多認(rèn)為與自身免疫反應(yīng)有關(guān)[5]，Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可誘導(dǎo)血小板GP受體構(gòu)象發(fā)生變化，形成新的抗原決定簇，被血漿中抗體識(shí)別和結(jié)合，被從循環(huán)中清除，導(dǎo)致血小板減少。故有主張應(yīng)用丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素沖擊，國(guó)外推薦的輸注血小板指征為有活動(dòng)性出血或血小板計(jì)數(shù)＜20×109/L，但一般來(lái)說(shuō)，一旦發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，立即停用替羅非班及其他抗凝、抗血小板藥物是最為關(guān)鍵?；颊咭虿环€(wěn)定型心絞痛入院，冠狀動(dòng)脈造影提示分叉病變，介入治療指南為Ⅰa類推薦。這樣一例介入低風(fēng)險(xiǎn)患者，術(shù)后卻發(fā)生了嚴(yán)重的替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥。如何平衡預(yù)防支架內(nèi)血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)是本例患者的救治難點(diǎn)。本例救治成功的經(jīng)驗(yàn)為術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板數(shù)量，及早發(fā)現(xiàn)了血小板迅速減少并積極治療。

綜上所述，在應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑時(shí)應(yīng)早期監(jiān)測(cè)患者血小板變化情況，注意患者鼻腔，胃腸道及其他空腔臟器有無(wú)出血征象，若出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少的情況，需停用抗血小板藥物，根據(jù)具體情況決定是否輸注血小板或給予丙種球蛋白和糖皮質(zhì)激素沖擊，一般情況下停藥后患者血小板均可恢復(fù)。

圖1 患者替羅非班使用前后血小板計(jì)數(shù)變化趨勢(shì)

[1] Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms(PRISM-PLUS) Study Investigators[J]. N Engl J Med,1998,338(21)：1488-97.

[2] Panduranga PSulaiman K. Severe thrombocytopenia following tirofiban infusion[J]. Indian J Pharmacol,2011,43(6)：726-8.

[3] Dasgupta H,Blankenship JC,Wood GC,et al. Thrombocytopenia complicating treatment with intravenous glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors：a pooled analysis[J]. Am Heart J,2000,140(2)：206-11.

[4] Aster RH. Immune thrombocytopenia caused by glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors[J]. Chest,2005,127(2)：53S-9S.

[5] Gudbrandsdottir S,Frederiksen H,Birgens HS,et al. Ugeskr Laeger[J]. New treatment options for primary immune thrombocytopenia,2011, 173(4)：271-4.

本文編輯：孫竹

R541

A

1674-4055(2017)08-1003-01

1441002 襄陽(yáng),解放軍第四七七醫(yī)院心內(nèi)科

田冬,E-mail：wintergirl1978@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.37