宋書田，王玉通，周岊梧

重組人腦鈉肽的應(yīng)用進(jìn)展

宋書田1，王玉通2，周岊梧1

近幾年，心臟疾病的發(fā)病率逐年增加，尋找新的藥物來降低心臟疾病的病死率十分重要。腦鈉肽（BNP）屬于鈉尿肽家族成員，具有利尿利鈉作用。BNP通過與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮擴(kuò)張血管、利尿利鈉、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性以及抗細(xì)胞增殖等作用[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)精氨酸加壓素系統(tǒng)可能是繼RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)之后又一與心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[2]。BNP升高主要由容量負(fù)荷增加致心室壁壓力及張力的改變引起。重組人腦鈉肽（rhBNP）通過重組DNA技術(shù)獲得，其結(jié)構(gòu)與腦鈉肽相同，生物學(xué)活性也與之相同。近年來，rhBNP在心血管疾病中的應(yīng)用價(jià)值得到了認(rèn)可，本文旨在總結(jié)rhBNP的應(yīng)用進(jìn)展。

1 作用機(jī)制

1.1 利鈉利尿 與擴(kuò)張腎動(dòng)脈增加腎臟灌流壓從而增加腎小球?yàn)V過率，同時(shí)抑制腎小管對(duì)鈉和水的重吸收有關(guān)；抑制RAAS系統(tǒng)使腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固醇分泌減少，從而使鈉和水的排出增多。

1.2 擴(kuò)血管作用 rhBNP與其受體結(jié)合后，激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），提高細(xì)胞內(nèi)第二信使—環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度，激活血管內(nèi)皮蛋白激酶G（PKG），產(chǎn)生擴(kuò)血管作用；rhBNP也通過降低血管內(nèi)游離鈣離子，產(chǎn)生擴(kuò)血管作用。

1.3 延緩心臟重塑和心肌細(xì)胞保護(hù) BNP是RAAS拮抗劑，抑制縮血管物質(zhì)的濃度，削減對(duì)心功能的損害[3]；還可以拮抗心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素，延緩心臟重塑。

2 臨床應(yīng)用

2.1 心力衰竭 當(dāng)發(fā)生心力衰竭時(shí)，心臟射血量不能滿足機(jī)體組織細(xì)胞代謝需要，同時(shí)靜脈血回流受阻，引發(fā)血液動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液相關(guān)因子變化。BERGER等[4]曾對(duì)452例射血分?jǐn)?shù)＜35%的心力衰竭患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，心率、血壓、BNP、內(nèi)皮素以及肺動(dòng)脈壓等指標(biāo)中， BNP水平是心力衰竭患者猝死的唯一獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。BNP對(duì)于心力衰竭的診斷價(jià)值優(yōu)于心房利鈉肽（ANP）和左室射血分?jǐn)?shù)。同時(shí)BNP也是預(yù)測心力衰竭預(yù)后的重要指標(biāo)。BNP的濃度與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與心排血量、心臟射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。中國慢性心力衰竭治療指南中也推薦應(yīng)用BNP或N末端腦鈉肽（NT-proBNP）來評(píng)價(jià)心力衰竭的治療效果，但NT-proBNP相對(duì)于BNP受其他因素（年齡、體質(zhì)指數(shù)、心房及心室大小等）影響較大[5]。

慢性心力衰竭發(fā)病率高，病死率高，是大多數(shù)心臟疾病的終末階段，目前尚未發(fā)現(xiàn)特效的治療來逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展[6]。心力衰竭的治療不僅要改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量，也要防止和延緩心肌重構(gòu)，進(jìn)而降低心力衰竭的病死率和再住院率。

心力衰竭主要通過給予利尿藥（呋塞米等）、正性肌力藥（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等）及擴(kuò)血管藥物（硝酸甘油等）來增加心輸出量和降低心臟負(fù)荷。盡管目前臨床上應(yīng)用這些藥物能夠緩解患者的癥狀，但事實(shí)上并未抑制過度激活的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，有時(shí)可能會(huì)加重神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)的過度激活，加速心室重構(gòu)[7]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)rhBNP改善慢性心力衰竭大鼠血液流變學(xué)參數(shù)及提高抗氧自由基水平[8]。Abraham等[9]研究報(bào)道，急性心力衰竭的首個(gè)24 h內(nèi)注射rhBNP的患者，住院期間的病死率明顯低于注射正性肌力藥（如米力農(nóng)等）的患者，與應(yīng)用硝酸甘油患者相當(dāng)。VMAC利用隨機(jī)、雙盲的方法選取489例代償性的心力衰竭患者，研究結(jié)果顯示rhBNP可有效降低心力衰竭患者的遠(yuǎn)期病死率以及再入院率[10]。另有研究對(duì)比硝酸甘油與rhBNP治療急性失代償性心力衰竭的療效：rhBNP較硝酸甘油可快速緩解患者的呼吸困難及臨床癥狀[11]，持續(xù)靜脈滴注rhBNP的急性失代償性心力衰竭患者臨床癥狀不斷改善，并且rhBNP較硝酸甘油可明顯降低室性心律失常的發(fā)生率[12]。祝曉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，rhBNP作為新型擴(kuò)血管藥物，能夠緩解急性心力衰竭患者癥狀，改善心功能?；矢πl(wèi)忠等[14]選取慢性心力衰竭患者61例，隨機(jī)分為rhBNP組和硝酸甘油組，結(jié)果表明rhBNP更明顯改善慢性心力衰竭患者呼吸困難癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，降低BNP水平。一項(xiàng)Meta分析納入19個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明rhBNP能有效改善心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)及心功能，安全可靠[15]。羅苑苑等[16]觀察了rhBNP對(duì)急性失代償性心力衰竭患者心率變異性的影響，心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用rhBNP，可顯著改善急性心力衰竭，能顯著改善心率變異性，從而改善患者的自主神經(jīng)平衡性和預(yù)后。而最近一項(xiàng)研究表明：rhBNP可能對(duì)心肌炎癥和纖維化的發(fā)展沒有抑制作用，進(jìn)而對(duì)心力衰竭的長期預(yù)后不利，但對(duì)于短期改善心力衰竭具有積極作用[17]。

2.2 急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）ACS是常見的臨床急癥之一，發(fā)病率逐年增加，主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。心肌缺血缺氧等因素可刺激BNP的分泌，BNP為心肌損傷標(biāo)記物且其水平與心肌梗死面積和程度相關(guān)。有研究顯示[18]，急性心肌梗死患者血漿BNP水平的第1個(gè)高峰出現(xiàn)在發(fā)病后的第1個(gè)24 h，發(fā)病后的第3～7 d可出現(xiàn)第2個(gè)高峰，前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、心肌酶水平相對(duì)較高以及左室射血分?jǐn)?shù)相對(duì)較低的患者容易形成雙峰曲線，廣泛前壁心肌梗死患者第2個(gè)高峰明顯高于其他部位的心肌梗死患者。但也有研究認(rèn)為[19]機(jī)體在某些疾病狀態(tài)下因代償和自我保護(hù)也會(huì)形成BNP水平的第2個(gè)高峰。

rhBNP適用于急性心肌梗死患者的搶救，尤其對(duì)于伴高血壓、心力衰竭、血容量過多、腎功能不全的患者更具有優(yōu)勢：①可補(bǔ)充急性心肌梗死時(shí)內(nèi)源性BNP代償不足，可有效抑制血管活性激素過度激活引起的心肌重塑等；②可提高心肌組織的抗缺血缺氧能力，提高心肌存活率；③擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，可保證缺血心肌的血氧供應(yīng)；④擴(kuò)張腎臟相關(guān)血管，利尿排鈉，減輕心臟負(fù)荷。魏慶民等[20]觀察了rhBNP對(duì)急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后患者心室重塑和左心功能的影響，rhBNP可進(jìn)一步阻礙并抑制急性前壁心肌梗死后的心室重塑，改善左心功能。另有研究顯示[21]，急性心肌梗死患者應(yīng)用rhBNP安全可行，且應(yīng)用rhBNP可減輕心肌損傷的程度，rhBNP通過增加血液中超氧化物酶（SOD）的活性，降低丙二醛（MDA）含量，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈血供。羅建春等[22]給予心肌梗死大鼠BNP治療，可改善大鼠血流動(dòng)力學(xué)，起到心肌保護(hù)作用。周粼等[23]將40只健康Wistar大鼠隨機(jī)分成對(duì)照組、動(dòng)脈硬化組、硝酸酯處理組、阿魏酸處理組及新活素處理組，分別給予干預(yù)后，觀察各組大鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞的變化，結(jié)果顯示rhBNP具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能以及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。鐘傳軍等[24]研究rhBNP對(duì)老年心肌梗死患者心功能及炎癥因子的影響，低劑量rhBNP能顯著改善老年非ST段抬高型心肌梗死患者的心功能，同時(shí)也可降低炎癥因子水平。

2.3 心腎綜合征（cardia-renal syndromes，CRS） CRS是指心臟和腎臟中一個(gè)器官對(duì)另一個(gè)器官的功能損害不能進(jìn)行代償，最終導(dǎo)致心臟和腎臟功能的共同損害。臨床上將其分為5種類型：CRS-1型是急性失代償性心力衰竭導(dǎo)致的急性腎損傷；CRS-2型是慢性心力衰竭導(dǎo)致的慢性腎損傷；CRS-3型是腎功能急劇惡化導(dǎo)致的急性心力衰竭；CRS-4型是慢性腎臟病導(dǎo)致的心臟功能減退、心肌肥厚和（或）不良心血管事件危險(xiǎn)性增加；CRS-5型是全身性疾病（如膿毒血癥）導(dǎo)致心、腎功能不全。體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)后腎功能損害較常見，發(fā)生率為4%～15%，病死率高達(dá)40%[25]。目前該病臨床治療多為經(jīng)驗(yàn)性治療，常用藥物包括強(qiáng)心藥、利尿藥、β受體阻滯劑、擴(kuò)血管藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，但是療效欠佳。丁月霞等[26]在rhBNP治療心腎綜合征頑固性心力衰竭中發(fā)現(xiàn)，rhBNP能夠使心腎綜合征患者（特別是合并頑固性心力衰竭患者）的心功能得到明顯改善，腎功能也未見進(jìn)一步惡化。rhBNP對(duì)不同類型CRS患者療效不同：rhBNP可進(jìn)一步改善CRS-1型患者心功能，腎功能；對(duì)于其他各型心腎綜合征，特別是既往合并慢性腎功能不全患者，其效果有待進(jìn)一步觀察評(píng)估[27]。rhBNP對(duì)腎功能有直接改善作用，其擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，改善腎功能，還可通過改善心功能進(jìn)一步改善腎功能。rhBNP能顯著改善頑固性心力衰竭伴腎功能不全患者的心功能和腎功能，且無明顯副作用。

2.4 在其他疾病的應(yīng)用 劉峰等[28]在新活素對(duì)二尖瓣置換患者肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)影響的研究中指出：rhBNP對(duì)肺靜脈及肺毛細(xì)血管有較強(qiáng)的選擇性擴(kuò)張作用，對(duì)已增高的肺循環(huán)壓力和阻力具有明顯的降低作用，rhBNP對(duì)于外周血管壓力影響較小，特別是適用于慢性阻塞性肺氣腫并發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者；另有研究顯示[29]：rhBNP抑制體外循環(huán)過程中產(chǎn)生的內(nèi)皮素-1，減輕胃腸道血管收縮，具有保護(hù)胃腸粘膜的作用。高琴等[30]給予血液透析相關(guān)心律失常患者不同劑量rhBNP治療，相對(duì)于大劑量，小劑量能更加有效緩解心律失常狀況，降低心肌酶含量，從而改善心功能。rhBNP不但對(duì)心臟自身原因?qū)е碌男牧λソ忒熜э@著，而且對(duì)其他原因所致的心力衰竭也有較好的療效。最近有研究報(bào)道[31]，rhBNP能夠有效降低膿毒癥患者NT-proBNP及超敏肌鈣蛋白含量，顯著改善膿毒癥導(dǎo)致的心功能不全。此外rhBNP對(duì)應(yīng)激性心肌病并發(fā)急性心力衰竭具有較好的臨床療效。

3 展望

rhBNP對(duì)急性心力衰竭的療效確定，對(duì)于慢性心力衰竭，有部分學(xué)者認(rèn)為也具有保護(hù)作用，但是缺乏大數(shù)據(jù)論據(jù)的支持。rhBNP在急性冠脈綜合征、心腎綜合征以及其他方面，雖取得一定研究成果，但在臨床廣泛使用仍需更深層次的研究。rhBNP在心臟外科手術(shù)（如非停跳常規(guī)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)、微創(chuàng)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)、瓣膜置換手術(shù)、重癥及復(fù)雜先心病手術(shù)等）術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的防治和手術(shù)遠(yuǎn)期效果方面的研究很少，有待進(jìn)一步探索。

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本文編輯：姚雪莉

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