趙寶景

強(qiáng)直性脊柱炎合并溶血性貧血2例

趙寶景

目的 探討強(qiáng)直性脊柱炎患者合并溶血性貧血原因。方法 通過回顧性分析2例強(qiáng)直性脊柱炎合并溶血性貧血患者的臨床資料，探討可能導(dǎo)致溶血性貧血的病因。結(jié)果 2例患者明確為藥物導(dǎo)致的溶血性貧血和自身免疫性溶血性貧血。結(jié)論 強(qiáng)直性脊柱炎患者如服用柳氮磺胺吡啶會發(fā)生溶血性貧血，需定期監(jiān)測血常規(guī)；如發(fā)生不明原因的貧血應(yīng)及時作抗人球蛋白試驗(yàn)及骨髓檢查。

強(qiáng)直性脊柱炎 溶血性貧血 合并

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）為炎癥性關(guān)節(jié)疾病，主要侵犯脊柱及其附屬結(jié)構(gòu)和四肢關(guān)節(jié)，部分患者可伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如眼葡萄膜炎、炎性腸病、I－gA腎病等。AS患者發(fā)生貧血多為繼發(fā)性，如消化道出血、營養(yǎng)不良性貧血等，而合并溶血性貧血并不多見。本文分析2例AS合并溶血性貧血患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1 女，25歲。有AS病史4年。因“尿色變深、乏力3d”于2015年7月3日入院?；颊?年前起病時應(yīng)用柳氮磺胺吡啶+帕夫林+美洛昔康治療AS，后加用益賽普針治療1個月，自覺癥狀好轉(zhuǎn)，后停藥3年。入院前7個月患者AS病情復(fù)發(fā)，再次予帕夫林+美洛昔康+益賽普治療，入院前2周加用柳氮磺胺吡啶片0.75g，2 次/d?；颊呷朐呵?d出現(xiàn)尿色變深，伴尿頻尿急、乏力，入院前2d查血常規(guī)：Hb：98g/L；尿常規(guī):WBC:4～8/HP，潛血+++，尿蛋白+++。入院前1d查尿常規(guī):鏡檢WBC: ++/HP，潛血+++，尿蛋白+++；血清鐵蛋白：1 395.2ng/ ml，TBil:59.7μmol/L，UCB：41.8μmol/L，AST:118U/L，ALT: 81U/l，LDH：1 465U/L，腹部CT檢查提示脾腫大，考慮“泌尿道感染”，予左氧氟沙星針抗感染等治療未見好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入血液科。入院后檢查血常規(guī)：Hb7.4g/L；尿常規(guī):酮體++，尿蛋白+++；血型B型，RH陽性；網(wǎng)織紅細(xì)計(jì)數(shù)6.11%；直接、間接抗人球蛋白試驗(yàn)陰性；AST:64U/L, ALT:56U/L，TBil:27.9μmol/L，LDH：1 320U/L；HLA-B27陽性。ANA、ANCA、ACL、葉酸+維生素12、Ig+C3+C4、IgE、尿含鐵血黃素試驗(yàn)、PNH檢測、紅/粒細(xì)胞-CD55/59、抗堿血紅蛋白測定、異丙醇試驗(yàn)、高鐵血紅蛋白還原率、血紅蛋白電泳、甲狀腺功能、HBsAg、HCV-Ab:均未見異常，骨髓常規(guī)：紅系增生明顯活躍，考慮溶血性貧血。結(jié)合病史考慮柳氮磺胺吡啶所致溶血性貧血，予停用，給予堿化水化對癥治療，復(fù)查血常規(guī)：Hb：97g/L，網(wǎng)織紅細(xì)計(jì)數(shù)17.89%，病情好轉(zhuǎn)出院。

例2 女，21歲。因“反復(fù)關(guān)節(jié)痛3年，腰背痛1年”于2014年5月11日入院?；颊哂?年前出現(xiàn)左踝關(guān)節(jié)腫痛，1年前出現(xiàn)腰背痛，翻身困難，并有左肩、左側(cè)足趾疼痛，間斷服用止痛藥，癥狀改善不明顯?；颊呷朐呵?d查血常規(guī)：Hb78g/L，PLT：521×109/L，ESR：97mm/h，HLA-27陽性，IgG：21.90g/L，ASO：622IU/ml，RF＜20IU/ L，考慮“強(qiáng)直性脊柱炎”收入院。入院查體：體溫37.4℃，貧血貌，右側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，Schober試驗(yàn)陽性，左踝關(guān)節(jié)、右膝關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)腫脹壓痛，雙髖活動受限，雙側(cè)4字試驗(yàn)陽性。入院后檢查：胃腸鏡示回盲瓣0.3cm線性潰瘍；ANA、肝腎功能、尿常規(guī)、血清鐵蛋白、葉酸+維生素B12、PNH檢測、熱溶血試驗(yàn)、酸溶血試驗(yàn)、糖水試驗(yàn)、血液抗堿血紅蛋白測定、紅、粒細(xì)胞-CD55/ 59、血紅蛋白電泳、骨髓染色體均未見異常；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.6%；直接抗人球蛋白（Coombs）試驗(yàn)陽性（IgG型）；大便潛血（OB）陰性。骨盆MR檢查提示兩側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎、雙髖關(guān)節(jié)積液?；颊呷朐汉笥栉鳂份?.2g 2次/ d、柳氮磺胺吡啶0.5g3次/d治療強(qiáng)直性脊柱炎；患者入院時低熱，扁桃體腫大考慮存在扁桃體炎，予阿洛西林針抗感染；患者缺鐵性貧血不能除外，暫予補(bǔ)充鐵劑等治療，待貧血原因明確調(diào)整治療方案。入院第12天復(fù)查血常規(guī)：紅細(xì)胞數(shù)2.84×1012/L，Hb61g/L；大便OB弱陽性。骨髓涂片：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，考慮繼發(fā)性貧血。血液科會診考慮溶血性貧血，予地塞米松針10mg/d治療。入院第15天復(fù)查血常規(guī)示紅細(xì)胞數(shù)：3.52×1012/ L，Hb：74g/L。激素改為強(qiáng)的松40mg/d口服出院。

2 討論

柳氮磺胺吡啶廣泛用于治療炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病，其問世以來有引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血等報(bào)道，多為散發(fā)病例[1]。曾有服用柳氮磺胺吡啶后出現(xiàn)Coombs試驗(yàn)陽性溶血性貧血[2]，及孕婦服用柳氮磺胺吡啶后出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)溶血病例報(bào)道[3]。柳氮磺胺吡啶的血液系統(tǒng)損害據(jù)認(rèn)為與血清中磺胺吡啶濃度有關(guān)，而N-乙?；D(zhuǎn)移酶2（NAT2）慢型乙?；蛐突颊叱霈F(xiàn)與磺胺吡啶劑量相關(guān)的不良反應(yīng)頻率明顯升高[4]。其致病機(jī)制據(jù)認(rèn)為是磺胺吡啶競爭性抑制了空腸刷狀緣的葉酸軛合酶，干擾了葉酸的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)所致[5]。例1患者病程短，起病較急，有貧血、黃疸，脾大，骨髓涂片提示溶血性貧血，Coombs試驗(yàn)陰性不支持自身免疫性溶血性貧血，排除其他溶血性貧血可能后，結(jié)合患者用藥史，考慮柳氮磺胺吡啶所致溶血性貧血，予停藥后患者貧血迅速好轉(zhuǎn)，網(wǎng)織紅細(xì)計(jì)數(shù)明顯上升。該患者4年前首次服用柳氮磺胺吡啶時并無血液系統(tǒng)反應(yīng)，停藥3年余再次卻出現(xiàn)溶貧，推測患者體內(nèi)存在致敏的記憶性T細(xì)胞，再次接觸藥物介導(dǎo)了溶血反應(yīng)，所以臨床上應(yīng)用柳氮磺胺吡啶數(shù)月后或停藥后再次應(yīng)用仍需監(jiān)測血常規(guī)，避免延誤病情。

強(qiáng)直性脊柱炎合并自身免疫性溶血性貧血(AIHA)病例鮮有報(bào)道，夏嘉[6]曾報(bào)道1例AS緩解期患者出現(xiàn)AIHA。本組例2患者AS診斷明確，病情處于活動期，入院后發(fā)現(xiàn)貧血進(jìn)行性加重，消化道未見明顯活動性出血，骨髓涂片未見造血異常，未發(fā)現(xiàn)可疑藥物應(yīng)用史，直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，激素治療反應(yīng)良好，考慮AIHA。有研究認(rèn)為AIHA是以Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢的疾病，IL-10和IL-12的表達(dá)失衡可能對AIHA的發(fā)病可能有強(qiáng)烈的影響[7]。AIHA患者外周血IL-4、IL-6、IL-10、IL-13和TGF-β水平均有顯著升高，這些升高的細(xì)胞因子能增加自身抗體的分泌[7-8]。IL-17是許多自身免疫性疾病發(fā)病的關(guān)鍵因子，包括AIHA[8]。AIHA患者Th17細(xì)胞活化增強(qiáng)，IL-17水平升高，與AIHA疾病活動密切相關(guān)[9]。在老鼠模型中，Th17細(xì)胞增強(qiáng)了抗紅細(xì)胞抗體的反應(yīng)，并增加了AIHA的發(fā)病,而這一過程可以被拮抗IL-17所終止[10]。AS目前認(rèn)為是一種炎癥性疾病，尚未發(fā)現(xiàn)有致病性自身抗體存在。但AS同樣是Th2細(xì)胞因子占優(yōu)勢的疾病，可出現(xiàn)高水平的IL-10等細(xì)胞因子[11]，這些升高的細(xì)胞因子，尤其是TGF-β促進(jìn)了Th17分化，其產(chǎn)生的IL-17對炎癥反應(yīng)起到放大作用，因此IL-17 在AS發(fā)病中也起到重要作用。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗IL-17A單抗治療AS能有效達(dá)到病情緩解[12]。從起病誘因來看，AS與AIHA均與感染有關(guān)。AS目前認(rèn)為與體內(nèi)微生物失衡尤其是腸道菌群失調(diào)有關(guān)，而AIHA可能與病毒感染相關(guān)，外源的抗原片段可通過分子模擬或抗原擴(kuò)展造成自身抗原暴露，免疫耐受下調(diào)，并進(jìn)一步產(chǎn)生自身抗體[9]。

綜上所述，AS和AIHA有相似的免疫學(xué)特點(diǎn)，但臨床表現(xiàn)迥異，兩者是否有共同的發(fā)病通路還有待進(jìn)一步研究，但有理由相信兩者并存有其內(nèi)在聯(lián)系。強(qiáng)直性脊柱炎患者如合并中重度貧血，在排除失血及營養(yǎng)不良貧血可能后，應(yīng)想到溶血性貧血可能，及時作抗人球蛋白試驗(yàn)及骨髓檢查有助早期診斷。有應(yīng)用柳氮磺胺吡啶病史者，需警惕藥物所致溶血性貧血，停藥后病情好轉(zhuǎn)能幫助診斷。

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2016-07-08）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

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趙寶景，E-mail：zhao-bao-jing@163.com