徐象威 朱佩禎 呂向群 李幸苗 李如雅

臨床藥師參與大劑量阿片類藥物癌痛會(huì)診對(duì)患者疼痛及不良反應(yīng)的分析

徐象威 朱佩禎 呂向群 李幸苗 李如雅

目的 探討臨床藥師參與癌痛會(huì)診前后疼痛控制及藥物不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況。方法 收集29例臨床藥師參與的應(yīng)用大劑量阿片類藥物的癌痛病例，分別評(píng)估會(huì)診前24h和會(huì)診后1周內(nèi)對(duì)過去24h疼痛評(píng)分、爆發(fā)痛次數(shù)及評(píng)分；同時(shí)評(píng)估疼痛對(duì)患者生活質(zhì)量影響程度，以及藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 與會(huì)診前相比，經(jīng)藥師會(huì)診1周后，患者平均疼痛評(píng)分、爆發(fā)痛次數(shù)及評(píng)分均明顯降低（均P＜0.01）；BPI量表中患者情緒、與他人的關(guān)系、生活享受及睡眠均有明顯改善；患者不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且便秘、惡心、嘔吐，頭昏、嗜睡、尿潴留、譫妄幻覺情況均得到改善（均P＜0.01）。結(jié)論 臨床藥師參與癌痛會(huì)診，有助于提高大劑量阿片類藥物治療效果及安全性，改善患者生活質(zhì)量。

癌痛 大劑量阿片類藥物 規(guī)范化治療 藥師會(huì)診

惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，腫瘤患者的生存質(zhì)量成為了我們關(guān)注的一大問題。其中腫瘤患者的癌性疼痛（簡(jiǎn)稱癌痛），是影響患者生存質(zhì)量的重要因素。新發(fā)癌癥患者中約有30%～60%伴有不同程度的疼痛，其中50%的疼痛為中到重度疼痛，30%為難以忍受的重度疼痛[1]。全世界每天至少有500萬癌癥患者忍受著癌痛的折磨，在疼痛患者中，因各種原因使50%～80%的疼痛未得到有效控制。對(duì)于癌痛患者，阿片類藥物是鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵藥物，但在臨床工作中因過度關(guān)注其不良反應(yīng)，導(dǎo)致未合理使用阿片類藥物，患者不能得到有效的治療。因此，近年來國際醫(yī)學(xué)提出了新的疼痛治療概念，通過疼痛規(guī)范化治療，使患者生理及心理舒適度得到改善。我國衛(wèi)生部醫(yī)政司開展了“癌痛規(guī)范化治療示范病房”創(chuàng)建活動(dòng)，并印發(fā)了《癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）》[2]。該文件中強(qiáng)調(diào)臨床藥師應(yīng)成為癌痛規(guī)范化治療小組中必不可少的一員，負(fù)責(zé)為臨床合理使用癌痛藥物提供專業(yè)藥學(xué)意見。筆者對(duì)我院臨床藥師參與29例大劑量阿片類藥物癌痛治療患者會(huì)診前后的疼痛控制情況、患者生活質(zhì)量及不良反應(yīng)情況進(jìn)行分析，探討臨床藥師參與癌痛管理工作的模式，以期為臨床藥學(xué)創(chuàng)新提供新思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年4月我院癌痛規(guī)范化治療示范病房大劑量阿片類藥物治療臨床藥師會(huì)診的癌疼患者29例，男16例，女13例；年齡40～81歲，中位年齡62.4歲。原發(fā)病灶為直腸癌7例，宮頸癌6例，肺癌5例，胃癌5例，乳腺癌3例，肝癌2例，軟組織肉瘤1例；轉(zhuǎn)移部位較多為骨轉(zhuǎn)移15例，其次為腹腔或腹膜后淋巴結(jié)侵犯9例。其中最大劑量使用阿片類藥物為羥考酮緩釋片量880mg/d，最小為嗎啡緩釋片300mg/d。所謂大劑量阿片類止痛參照文獻(xiàn)[3]，口服嗎啡劑量（或口服嗎啡等效劑量）≥300mg/d，口服嗎啡與其他阿片類藥物換算參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2014版發(fā)布的成人癌痛治療指南[4]。

1.2 方法 對(duì)會(huì)診前及會(huì)診后1周內(nèi)的疼痛相關(guān)指標(biāo)、疼痛生活影響評(píng)估以及大劑量阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。會(huì)診前后疼痛強(qiáng)度評(píng)分量表，包括3個(gè)條目，分別是對(duì)會(huì)診前24h及會(huì)診1周后24h患者平均疼痛評(píng)分、爆發(fā)痛評(píng)分、24h爆發(fā)痛次數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，患者疼痛評(píng)估采用數(shù)字分級(jí)法（numerical rating scale，NRS），用0～10代表不同程度的疼痛。疼痛生活影響評(píng)估參照簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表（brief pain inventory，BPI），包括7個(gè)條目，分別是24h內(nèi)對(duì)日常生活、情緒、行走能力、日常工作、與他人關(guān)系、睡眠、生活興趣等生活質(zhì)量的影響。每個(gè)條目用分?jǐn)?shù)從0（無影響）到10（完全影響）表示。大劑量阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況包括惡心、嘔吐、便秘、頭昏、嗜睡、譫妄、幻覺、排尿困難、肝功能損害、呼吸抑制等，每個(gè)條目用分?jǐn)?shù)0～3分表示。排除腫瘤或其他并發(fā)癥以及非阿片類藥物相互作用所引起的不良反應(yīng)。確定為大劑量阿片類藥物所引起的不良反應(yīng)，會(huì)診后給予相應(yīng)治療方案。本研究經(jīng)過我院臨床課題醫(yī)學(xué)倫理審查且批準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，會(huì)診前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率檢驗(yàn)（雙側(cè)檢驗(yàn)）。

2 結(jié)果

2.1 會(huì)診前后24h患者疼痛評(píng)分改善情況 臨床藥師會(huì)診后1周，與會(huì)診前24h相比，患者平均疼痛、爆發(fā)痛、爆發(fā)痛次數(shù)均明顯降低，會(huì)診前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.01），詳見表1。

表1 會(huì)診前后24h患者疼痛評(píng)分改善情況

2.2 會(huì)診前后24h患者BPI量表的比較 臨床藥師會(huì)診后1周，與會(huì)診前相比，患者情緒、與他人的關(guān)系、生活享受及睡眠均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）?；颊呷粘Ｉ?、行走能力、正常工作也得到改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 會(huì)診前后24h患者BPI量表的比較（分）

2.3 會(huì)診前后不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況 與會(huì)診前相比，大劑量阿片類藥物引起的便秘、惡心、嘔吐、尿潴留發(fā)生率均顯著減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。其余不良反應(yīng)發(fā)生率雖有減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。同時(shí)對(duì)患者不良反應(yīng)情況進(jìn)行評(píng)估，臨床藥師會(huì)診1周后，患者便秘、惡心、嘔吐、頭昏嗜睡、尿潴留、譫妄幻覺不良反應(yīng)評(píng)分均有所下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表4。

表3 大劑量阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

3 討論

癌痛患者的疼痛在腫瘤持續(xù)性進(jìn)展時(shí)，伴隨著原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生及進(jìn)展疼痛將會(huì)進(jìn)一步加劇[1-2]。阿片類藥物是癌痛治療的核心藥物，因其無“天花板效應(yīng)”，可以根據(jù)患者疼痛程度增加劑量，直到疼痛控制，貫穿整個(gè)癌痛的治療。在接受臨終關(guān)懷的患者中，9%的患者需要應(yīng)用大劑量嗎啡治療。而大劑量使用阿片類藥物，其不良發(fā)應(yīng)也相應(yīng)增加。對(duì)于該類患者，更加需要臨床藥師參與治療。歐美、日本等發(fā)達(dá)國家多項(xiàng)研究證實(shí)[5-6]，臨床藥師在癌痛治療中發(fā)揮了非常重要的作用。

表4 大劑量阿片類藥物不良反應(yīng)評(píng)估情況（分）

3.1 臨床藥師癌痛會(huì)診情況分析

3.1.1 臨床會(huì)診思維 會(huì)診時(shí)，首先與主管醫(yī)師或上級(jí)醫(yī)師溝通，初步了解患者病情、治療難點(diǎn)及會(huì)診目的，然后認(rèn)真閱讀病歷，了解患者的一般情況（如性別、年齡、體重、生命體征、是否懷孕或哺乳等），臨床診斷，食物及藥物過敏史，既往病史，病情演變過程等。同時(shí)了解患者疼痛史，探視患者，了解患者的癥狀、體征、營養(yǎng)狀況、神智、有無藥品不良反應(yīng)、大小便是否正常等情況；根據(jù)病理學(xué)特征，對(duì)疼痛進(jìn)行分類；同時(shí)詢問患者疼痛部位、疼痛時(shí)間、疼痛性質(zhì)。

3.1.2 會(huì)診方案制定 根據(jù)本研究入組的患者一般資料，我院大劑量使用阿片類藥物控制疼痛分析原因?yàn)椋海?）阿片類藥物劑量受患者年齡、腫瘤疾病不同階段影響；（2）患者多為腫瘤骨轉(zhuǎn)移或侵犯神經(jīng)纖維，存在神經(jīng)病理性疼痛；（3）患者個(gè)體差異對(duì)阿片類藥物不敏感，或者受到藥物的吸收、生物利用度、藥物在體內(nèi)分布和蛋白結(jié)合，肝及肝外的代謝、機(jī)體對(duì)藥物的清除的因素影響。（4）治療過程中沒有按階梯或患者未規(guī)律服用鎮(zhèn)痛藥。

臨床藥師會(huì)診后利用與醫(yī)生在知識(shí)結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)和掌握最新的藥學(xué)信息兩方面來發(fā)揮自己的專長(zhǎng)，協(xié)助醫(yī)生制定出合理的用藥方案。而經(jīng)過臨床藥師會(huì)診后，根據(jù)表1所示，患者平均疼痛NRS評(píng)分、爆發(fā)痛NRS評(píng)分及24h爆發(fā)痛次數(shù)均明顯改善（均P＜0.01）。

特別是對(duì)于復(fù)雜、難治性非典型癌痛，藥師會(huì)診時(shí)給予其個(gè)體化方案治療。如某患者因腫瘤侵犯后腹膜，神經(jīng)病理性疼痛，會(huì)診前口服羥考酮640mg/d后仍未能有效控制疼痛，臨床藥師會(huì)診后，建議當(dāng)前羥考酮聯(lián)用抗驚厥藥（加巴噴丁膠囊0.3g，3次/d）和抗抑郁藥（阿米替林片0.0125g，1次/晚），患者在會(huì)診后24h，無再出現(xiàn)爆發(fā)痛，但出現(xiàn)嗜睡反應(yīng)，1周后患者疼痛控制且無嗜睡反應(yīng)。又如患者腫瘤多處骨轉(zhuǎn)移，存在頑固性疼痛，會(huì)診前，因腸道梗阻而羥考酮800mg/d直腸給藥，疼痛仍出現(xiàn)反復(fù)。會(huì)診后，從藥動(dòng)學(xué)分析，目前無定論藥物直腸黏膜吸收效果等同于口服效果，也無相關(guān)指南及循證醫(yī)學(xué)推薦羥考酮直腸途徑止痛治療。建議可采用嗎啡注射液靜脈自控鎮(zhèn)痛泵止痛（PCIA）替代。同時(shí)考慮患者長(zhǎng)期使用阿片類藥物，建議在靜脈止痛泵中加入小劑量的氯胺酮，該藥是強(qiáng)效的NMDA受體拮抗劑，抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，對(duì)于某些難治性癌痛，特別是阿片藥物不敏感或者阿片藥物所致痛覺敏化時(shí)，具有較好的改善嗎啡耐受及下調(diào)痛覺敏感度作用，是緩解癌性神經(jīng)痛的理想藥物[7-9]。主管醫(yī)生采納后，按照當(dāng)前羥考酮?jiǎng)┝空{(diào)整為嗎啡注射900mg/d，同時(shí)聯(lián)用氯胺酮200mg/d，微泵注射?；颊吒鼡Q方案后疼痛改善明顯，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.2 臨床藥師疼痛會(huì)診對(duì)不良反應(yīng)處理 本研究中大劑量阿片類藥物對(duì)癌痛患者止痛治療能使患者在生命最后階段免除或減輕疼痛的折磨，但不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)較高。臨床藥師參與疼痛會(huì)診時(shí)，對(duì)大劑量服用阿片類藥物的每個(gè)患者進(jìn)行全面的評(píng)估，特別關(guān)注其服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，針對(duì)其相應(yīng)不良反應(yīng)建議主管醫(yī)生給予相應(yīng)措施。

3.2.1 便秘 大劑量阿片類藥物患者便秘的發(fā)生接近100%，主要是由于阿片類藥物的中樞抑制作用，導(dǎo)致排便反射不敏感。嗎啡對(duì)胃腸道阿片類化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)域的盲接作用，使得胃腸蠕動(dòng)高張力性延遲，導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)減弱，排空時(shí)間延長(zhǎng)；胃腸道腺體分泌減少，從而使糞便干結(jié)難出[10]。本研究中86.21%患者存在便秘情況，藥師會(huì)診時(shí)關(guān)注患者近期排便情況，建議主管醫(yī)生預(yù)防性或治療性給予患者聚乙二醇、乳果糖或酚酞等緩瀉劑藥物干預(yù)，并確保患者按時(shí)按量服。同時(shí)根據(jù)患者便秘程度，加用胃腸動(dòng)力藥物莫沙必利、替加色羅等[11]，或給予微生物制劑（乳酸菌、雙歧桿菌等）改善體內(nèi)微生態(tài)，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，改善便秘癥狀，會(huì)診后患者便秘情況改善明顯。

3.2.2 惡心、嘔吐 在本研究中會(huì)診前，62.07%患者存在惡性、嘔吐現(xiàn)象。會(huì)診后藥師建議主管醫(yī)生加用甲氧氯普胺，或5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑（昂丹司瓊等），對(duì)嚴(yán)重持續(xù)性惡性患者加用腎上腺皮質(zhì)激素（地塞米松等）；并囑咐患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，以清淡為主，出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)抬高床頭，將頭偏向一側(cè)，及時(shí)清理嘔吐物，防止不良環(huán)境刺激和窒息的發(fā)生。1周后患者其惡性、嘔吐情況發(fā)生率及評(píng)分都得到明顯的改善。

3.2.3 頭昏、嗜睡 頭昏、嗜睡也是大劑量阿片類藥物較常見的不良反應(yīng)，在藥師會(huì)診時(shí)，建議主管醫(yī)生在按照NCCN指南調(diào)整阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療外，也可使用抗焦慮鎮(zhèn)靜劑地西泮或配合抗組胺藥苯海拉明治療，可能對(duì)患者疼痛及頭昏、嗜睡反應(yīng)均有較好的控制。對(duì)于嗜睡患者，建議責(zé)任護(hù)士，做好患者的安全護(hù)理、皮膚護(hù)理等基礎(chǔ)護(hù)理工作，防止墜床、外傷等意外事件的發(fā)生，即時(shí)評(píng)估神志、呼吸等。所有入組患者經(jīng)過有效治療后其頭昏嗜睡發(fā)生率與評(píng)分得到明顯的改善。

3.2.4 尿潴留 對(duì)于排尿困難而引起尿潴留的患者，會(huì)診時(shí)藥師建議在藥物治療上可以使用腎上腺素受體阻滯劑（酚妥拉明）減弱尿道括約肌阻力，或用膽堿能增效劑（新斯的明）增強(qiáng)逼尿肌的收縮力，幫助患者排尿。非藥物治療可行膀胱局部熱敷，局部輕輕按摩，溫?zé)崴疀_洗會(huì)陰或改變排尿體位等方法，或誘導(dǎo)排尿留置導(dǎo)尿。尿潴留患者在經(jīng)過相應(yīng)處理后，排尿情況得到相應(yīng)改善。

3.2.5 譫妄、幻覺 大劑量使用阿片類藥物時(shí)，老年患者出現(xiàn)譫妄癥狀概率增加[12]。對(duì)于出現(xiàn)譫妄、幻覺患者，藥師會(huì)診建議藥物治療上給予抗精神病藥物治療（奧氮平、氟哌啶醇等）。非藥物治療上醫(yī)生及藥師每日增加對(duì)該患者查房時(shí)間及次數(shù)，時(shí)常提醒患者近期日常情況。

3.2.6 呼吸抑制 呼吸抑制是阿片類藥物最為嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)，特別是大劑量使用。在會(huì)診過程中，有患者服用羥考酮緩釋片360mg后，出現(xiàn)針尖樣瞳孔，昏迷，口唇發(fā)紺，皮膚濕冷，血壓下降。當(dāng)即給予急救處理，給予10ml氯化鈉稀釋納洛酮（0.4mg），每30～60s給予1ml（0.04mg）直至患者呼吸狀態(tài)逐漸穩(wěn)定。藥師提醒當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸異?；蚣毙砸庾R(shí)障礙，應(yīng)立即停用當(dāng)前阿片類藥物，同時(shí)給予納洛酮解救，一旦患者呼吸穩(wěn)定后即可停用。但需注意使用納洛酮后患者痛覺突然恢復(fù)可能產(chǎn)生痛敏現(xiàn)象。

臨床藥師作為癌痛治療團(tuán)隊(duì)的一員參與其中，在藥物專業(yè)知識(shí)上擁有獨(dú)道的權(quán)威性，具有對(duì)癌痛三階梯藥物治療的充分的認(rèn)知度[13-16]。通過疼痛會(huì)診，精準(zhǔn)討論每個(gè)患者的疼痛強(qiáng)度及當(dāng)前疼痛控制方案，規(guī)范記錄患者鎮(zhèn)痛用藥史，并通過詳細(xì)、全面的疼痛評(píng)估，給出合理用藥建議，改善患者疼痛控制情況，減少大劑量阿片類藥物所帶來的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。

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Consultation by clinical pharmacist improves efficacy and safety of high-dose opioid analgesics in cancer pain management

XU Xiangwei,ZHU Peizhen,LYU Xiangqun,et al.Department of Pharmacy,Yongkang First People's Hospital,Yongkang 321300, China

Cancer pain Pharmacists consultation High-dose opioids analgesics Standard treatments

2016-05-16）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金項(xiàng)目（2015ZYC-A95）

321300 永康市第一人民醫(yī)院藥劑科

朱佩禎，E-mail：zpz768@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the effect of consultation by clinical pharmacists on cancer pain management with high-dose opioid analgesics. Methods Consultation of high-dose opioid analgesics was provided by clinical pharmacists in 29 cancer patients.The pain NRS score,breakthrough pain scores and times,and high-dose opioids analgesics-related adverse reactions were evaluated before and 1 week after consultation. Results The pain NRS score,break through pain scores and times1 week after the consultation were significantly lower than those before consultation(all P＜0.01)after 1 week.And the incidence of drug adverse reactions was also decreased,especially the constipation,nausea,vomiting,urinary retention were improved(P＜0.01).At the same time,the quality of life of patients was improved. Conclusion Clinical pharmacists consultation can significantly enhance the efficacy and safety of large dose of opioid therapy and improve the quality of life in patients with cancer pain.