陳澄亮 陳積賢

三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展

陳澄亮 陳積賢

三陰性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一種病理亞型，具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)性。本文就TNBC的病理特征、影響預(yù)后的因素（有利因素、不利因素）及治療方法（內(nèi)分泌治療、放療、化療、靶向治療、免疫治療、生物治療）等研究進(jìn)展作一綜述。

三陰性乳腺癌 治療 綜述

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤，也是歐美女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。三陰性乳腺癌（tripple-negetive brest cancer,TNBC）是乳腺癌的一種病理亞型，因?yàn)槿鄙俸线m的內(nèi)分泌和靶向治療藥物，目前只有手術(shù)、放療、化療被推薦用于治療TNBC。隨著腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性的下降，TNBC的高侵襲性、高復(fù)發(fā)性等特征也隨之表現(xiàn)出來[1]。本文主要就TNBC的病理特征、影響預(yù)后的因素及治療方法等研究進(jìn)展作一綜述。

1 病理特征

乳腺癌具有各種不同分型方法。根據(jù)乳腺癌的分子特征可將其分成不同亞型，即管腔樣A型、管腔樣B型、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）過度表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2010年對(duì)雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）陰性定義為＜1%的腫瘤細(xì)胞免疫組化表達(dá)ER或PR。2011年專家共識(shí)最終確定了乳腺癌的4個(gè)病理亞型：管腔樣A型、管腔樣B型、HER-2陽性型和TNBC型。TNBC是ER、PR和HER-2均陰性的高轉(zhuǎn)移性異質(zhì)性乳腺癌，其在乳腺癌中約占10%～20%，大約80%BRCA1突變基因攜帶者的乳腺癌分型為TNBC。TNBC往往分化較差，多屬于基底細(xì)胞樣型；表達(dá)基底細(xì)胞角蛋白的TNBC惡性程度高于不表達(dá)者[2]。

2 影響預(yù)后的因素

2.1 有利因素 病理完全緩解率（pCR）、無進(jìn)展生存期、總生存期具有密切相關(guān)性，是侵襲性腫瘤亞型的預(yù)后因素。pCR是指治療后病理分期達(dá)到y(tǒng)pT0 ypN0或ypT0/is ypN0，既往觀點(diǎn)認(rèn)為pCR能有效的預(yù)測(cè)TNBC的預(yù)后。TNBC和HER-2陽性乳腺癌一樣，對(duì)紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物比管腔樣型及正常乳腺樣型乳腺癌更敏感。TNBC患者更易獲得pCR，且獲得pCR的患者預(yù)后較好，未達(dá)到pCR的患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)和病死的風(fēng)險(xiǎn)較高，TNBC總體預(yù)后仍較差。Cortazar等[3]分析200多例經(jīng)術(shù)前化療序貫手術(shù)治療的乳腺癌患者，分析pCR率、無進(jìn)展生存期、總生存期數(shù)據(jù)，得出現(xiàn)有的數(shù)據(jù)尚不能說明pCR可以作為無進(jìn)展生存期和總生存期的替代預(yù)測(cè)因素。

Tinholt等[4]研究認(rèn)為組織通道因子抑制劑（TFPI），包括TFPI-α和TFPI-β相對(duì)于組織因子（TF）對(duì)各種乳腺癌亞型疾病進(jìn)展更具有標(biāo)志意義。該研究發(fā)現(xiàn)TFPI單核苷酸多態(tài)性單基因比TF對(duì)以下臨床病理特征更有意義：腫瘤大?。L(fēng)險(xiǎn)比為3.14）、三陰性（風(fēng)險(xiǎn)比為2.4）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（風(fēng)險(xiǎn)比為3.34）、基底細(xì)胞型（風(fēng)險(xiǎn)比為2.3）、管腔樣B型（風(fēng)險(xiǎn)比為3.5）。TFPI-α和TFPI-β在乳腺癌細(xì)胞中的高表達(dá)對(duì)于所有亞型的乳腺癌預(yù)后均有改善。

Ouyang等[5]回顧105例TNBC患者的臨床資料，研究ETS變異體1（ETV1)和泛素連接酶COP1蛋白的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)ETV1在TNBC中表達(dá)水平上升，而COP1表達(dá)水平下降；在人乳腺癌MDA-MB231細(xì)胞株中觀察到過度表達(dá)的COP1會(huì)導(dǎo)致ETV1表達(dá)水平顯著下降，抑制了腫瘤細(xì)胞的遷移。

Maubant等[6]發(fā)現(xiàn)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在TNBC中活躍。他們檢測(cè)了TNBC細(xì)胞株中β-鏈蛋白的含量以及它在靜息狀態(tài)下的非磷酸化、活化水平。除了MDAMB-231細(xì)胞株，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在其余所有細(xì)胞株中尤其是HCC-38人乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞株中表達(dá)活躍。分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族、Dickkopf蛋白家族能抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路，腫瘤抑制基因APC、軸抑制基因-1、軸抑制基因-2、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子-α、糖原合成酶激酶-3、裸角質(zhì)膜同源蛋白-1、裸角質(zhì)膜同源蛋白-2、錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白-6、神經(jīng)白細(xì)胞素等是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，它們或通過抑制Wnt信號(hào)通路改善TNBC的預(yù)后。

Erturk等[7]研究發(fā)現(xiàn)let-7a蛋白表達(dá)水平在TNBC中相對(duì)于nTNBC是3.76倍，同時(shí)miRNA-200c在BRCA基因突變型TNBC中減少了4.75倍，分析表明miRNA-200c與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFA）沒有相關(guān)性，miRNA-200c有可能成為一種新的治療靶點(diǎn)。

2.2 不利因素 細(xì)胞因子（CK）對(duì)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著重要影響。CK5/6的高表達(dá)對(duì)TNBC的不良預(yù)后起到了標(biāo)識(shí)作用[8]。CK19為乳腺癌導(dǎo)管上皮細(xì)胞標(biāo)記物，其表達(dá)缺失與乳腺癌的局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存率等相關(guān)。根據(jù)CK19、CK5/6、CK14的染色結(jié)果可將TNBC分為預(yù)后較差的基底型和預(yù)后較好的包括髓樣癌、黏液腺癌在內(nèi)的非基底型。

Pannu等[9]應(yīng)用多彩共焦成像技術(shù)，在20對(duì)按等級(jí)成組分配的TNBC與nTNBC樣本中以及乳腺癌MDAMB-231細(xì)胞株中均發(fā)現(xiàn)TNBC細(xì)胞中心體擴(kuò)增高于nTNBC。

同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOTAIR）是一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA，有研究證實(shí)HOTAIR的表達(dá)提高了乳腺脂肪墊轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，但是其調(diào)節(jié)機(jī)制以及靶向治療藥物是如何起作用達(dá)不甚清楚。有學(xué)者在此基礎(chǔ)上研究利用表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）與非受體型酪氨酸激酶（C-ABL）共同抑制劑作用于HOTAIR來抑制TNBC的發(fā)展；該研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR的表達(dá)通過β-鏈蛋白結(jié)合淋巴增強(qiáng)因子1/T細(xì)胞因子4（LEF1/TCF4）的化學(xué)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)；伊馬替尼和拉帕替尼抑制了與β-鏈蛋白結(jié)合時(shí)HOTAIR的表達(dá)和細(xì)胞活性的增強(qiáng)，而HOTAIR的高表達(dá)與TNBC的發(fā)生有關(guān)[10]。

部分miRNA在TNBC中表達(dá)下降，而另一部分則是表達(dá)水平上升，來自miRNA-301b-130b群的miRNA-130b-5p直接抑制TNBC中具有重要細(xì)胞周期調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞周期蛋白G2基因，從而導(dǎo)致TNBC的發(fā)生；熒光素酶分析基因表明這一機(jī)制依賴于3'非編碼區(qū)序列[11]。

Cheng等[12]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌MDA-MB-231和 Hs578T細(xì)胞株中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 1（FGFR1）表達(dá)上調(diào)，敲除FGFR1基因后MDA-MB-231細(xì)胞株遷移能力減弱，得出FGR1是一項(xiàng)影響TNBC預(yù)后的獨(dú)立因素。

Bhardwaj等[13]發(fā)現(xiàn)相對(duì)于HER-2過表達(dá)型和管腔樣型，膜聯(lián)蛋白A1在基細(xì)胞樣型乳腺癌中表達(dá)升高，表達(dá)膜聯(lián)蛋白A1減少的乳腺癌患者預(yù)后相對(duì)較好。膜聯(lián)蛋白A1可能是通過激活mTOR-pS6通路影響乳腺癌預(yù)后。

Pistelli等[14]對(duì)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）與TNBC患者的生存期進(jìn)行分析，得出NLR＞3的患者比NLR≤3的患者擁有更短的無進(jìn)展生存期和總生存期。NLR對(duì)預(yù)測(cè)早期TNBC患者的預(yù)后或有價(jià)值。

3 治療方法

3.1 內(nèi)分泌治療 細(xì)胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（c-Met）是一種酪氨酸蛋白酶受體，是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的特異性膜表面受體，能活化啟動(dòng)下游多種對(duì)器官發(fā)育和腫瘤進(jìn)展有著重要影響的細(xì)胞功能通道?？筩Met/HGF療法或許對(duì)于基底樣型乳腺癌和TNBC具有作用[15]。研究顯示非受體型蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶（SHP2）拮抗劑誘導(dǎo)乳腺癌中BLT、ER表達(dá)，并使其依賴雌激素生長(zhǎng)，從而對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。SHP2拮抗劑在基底細(xì)胞樣型乳腺癌和TNBC細(xì)胞中也可能起治療作用[16]。該研究通過轉(zhuǎn)換TNBC的表型，導(dǎo)致其對(duì)nTNBC的治療敏感。

3.2 放療 Jang等[17]將乳腺癌MDA-MB-435S細(xì)胞株分成4個(gè)治療組：放療組、奧拉帕尼組加放療組、磷脂酰肌醇-3羥激酶（PI-103）加放療組、奧拉帕尼加PI-103加放療組；結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼和PI-103能提高BRCA陽性的MDA-MB-435S和MDA-MB-231-BR細(xì)胞株的細(xì)胞以及異種移植物在輻射誘導(dǎo)下的細(xì)胞死亡。PI-103是PI3Kα/mTOR雙抑制劑，PI3K信號(hào)通路聯(lián)合PARP抑制劑或許能提高BRCA基因相關(guān)TNBC的放療療效。

3.3 化療 Isakoff等[18]選擇轉(zhuǎn)移性TNBC（mTNBC）患者為研究對(duì)象，使其接受一線或二線順鉑或卡鉑治療，1次/3周。該研究入組了86例患者 (接受一線治療69例)，其中43例接受順鉑，43例接受卡鉑，客觀緩解率為25.6%，順鉑組（32.6%）高于卡鉑組（18.7%）。該研究認(rèn)為鉑劑對(duì)于mTNBC患者，尤其是存在BRCA1/2突變的患者是有效的。腫瘤DNA修復(fù)功能的檢測(cè)能夠識(shí)別不發(fā)生突變的、能從鉑類治療中獲益的患者。該研究建議有必要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性對(duì)照試驗(yàn)。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP1）是修復(fù)DNA單鏈斷裂的關(guān)鍵酶，在TNBC中RARP1相對(duì)于nTNBC亞型乳腺癌患者表達(dá)上調(diào)，并且BRCA1基因缺陷的TNBC細(xì)胞對(duì)PARP1抑制劑敏感[19]。RARP1抑制劑在TNBC中的作用值得進(jìn)一步的研究。

3.4 靶向治療 一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)ER-β與乳腺癌的最低5年生存率相關(guān)。而一部分TNBC細(xì)胞株中也被發(fā)現(xiàn)表達(dá)ER-β蛋白；研究發(fā)現(xiàn)利用短發(fā)夾RNA（shRNA）沉默ER-β在TNBC中的表達(dá)，可減弱TNBC增殖能力。因此或許能利用ER-β在TNBC中的高表達(dá)來研制相應(yīng)的靶向藥物[20]。

EGFR的過表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、不良預(yù)后有關(guān)。EGFR下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有兩條：Ras/ Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt/mTOR通路。大部分TNBC高表達(dá)EGFR，EGFR抑制劑及作用于該通道的藥物對(duì)TNBC或許能取得效果。但最近有學(xué)者就EGFR基因表達(dá)水平與TNBC的預(yù)后關(guān)系提出了質(zhì)疑[21]。去整合素-金屬蛋白酶17（ADAM17）是近年來發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶解聚素（ADAMs）家族成員之一，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要過程。ADAM17可以將沒有活性的TNF-α從細(xì)胞膜上切割下來，并與其受體相結(jié)合，從而激活TNF-α下游的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)；此外還可以激活多條信號(hào)傳導(dǎo)途徑如Notch傳導(dǎo)通路等，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的黏附、凋亡、轉(zhuǎn)移、增殖等生物學(xué)行為。鑒于其在多種惡性腫瘤組織中高表達(dá)，有學(xué)者通過拮抗ADAM17來研究靶向治療TNBC的藥物[22]。

VEGF對(duì)腫瘤細(xì)胞新生血管的形成以及腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移起重要作用。貝伐單抗為VEGF單抗，以VEGF及其受體VEGFR為靶點(diǎn)治療癌癥[23]，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦其聯(lián)合紫杉醇用于HER-2陰性復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，其在TNBC中的作用也值得商榷研究。此外，G蛋白耦聯(lián)受體30、雄激素受體、信號(hào)素、纖維母細(xì)胞生成因子、肝素結(jié)合表皮樣生長(zhǎng)因子等抗血管生成藥物，不同于VEGF抗體的類別，也有可能成為治療TNBC的切入點(diǎn)。

3.5 免疫治療 有關(guān)TNBC的免疫治療方面的研究近年取得了極大的進(jìn)展[24]。一項(xiàng)入組了107例TNBC患者的研究將分型定義為管腔樣雄激素受體型（22%）、低免疫應(yīng)答基底細(xì)胞樣型和高表達(dá) M2樣巨噬細(xì)胞型（45%）、高免疫低反應(yīng)M2樣巨噬細(xì)胞表達(dá)基底細(xì)胞樣型（33%）。該研究分析注意到巨噬細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)器提供了針對(duì)乳腺癌的各種靶點(diǎn)，尤其針對(duì)TNBC，并且CK5抗體對(duì)TNBC亞型患者比CK5/6抗體效果更好[25]。

針對(duì)細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）和細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）的抗體研究近年來得到了飛速的發(fā)展。研究顯示，當(dāng)活躍狀態(tài)時(shí)PD-1可限制CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增和存活，提示阻斷該通路可能導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞水平的增加和免疫應(yīng)答的增強(qiáng)[26-27]。MPDL3280A是一種基因工程的單克隆抗體，通過與PD-L1配體結(jié)合阻斷PD-1活化，同時(shí)抗體修飾以防止誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)。通過抑制這些PD-L1及其受體PD-1、B7.1的相互作用可以增強(qiáng)T細(xì)胞啟動(dòng)和恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，MPDL3280A保留了PD-L2/PD-1相互作用的完整性，從而維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)和防止?jié)撛诘淖陨砻庖咝约膊28]。MPDL3280A已經(jīng)在膀胱癌和非小細(xì)胞肺癌治療上取得了進(jìn)展，在黑色素瘤上更是取得了里程碑式的突破，這種藥物最近也被試驗(yàn)用于治療TNBC。

美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)在2015年公布了一項(xiàng)Ⅰ期研究結(jié)果，54例轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受了MPDL3280A治療，分為3個(gè)劑量組（15 mg/kg、20 mg/kg、1 200mg）進(jìn)行靜脈注射，1次/3周。MPDL3280A顯示了19%的客觀反應(yīng)率（ORR），其中75%ORR發(fā)生在先前接受過治療的mTNBC患者身上。3例（14%）PD-L1陽性TNBC患者在初次RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)時(shí)顯示了假性進(jìn)展，然而這些患者繼續(xù)接受治療后表現(xiàn)為靶病灶和新形成病灶的消退縮小。如果納入這3例患者，ORR可高達(dá)33%?！?例記錄患者初期假性進(jìn)展現(xiàn)象在該種類型治療中經(jīng)常發(fā)生，表現(xiàn)出靶病變縮小的同時(shí)其它部位出現(xiàn)新發(fā)病灶?！痹撛囼?yàn)的安全性分析包括54例患者的數(shù)據(jù)。1～4級(jí)不良事件的發(fā)生率為63%，其中11%患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件，包括低鉀、低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、呼吸困難、腎上腺皮質(zhì)功能不全?？傮w來講，該研究初步顯示MPDL3280A安全和耐受性良好，最常見的治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括乏力、惡心、發(fā)燒、食欲下降。研究中2例患者死亡，死亡原因正在接受進(jìn)一步評(píng)估調(diào)查。CTLA-4和PD-1/PDL1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在治療腫瘤的進(jìn)展上有很多方面還待研究與開發(fā)[29]。

3.5 生物治療 Gholami等[24]將TNBC細(xì)胞感染一種新型牛痘病毒-GLV-1h164病毒，該病毒攜帶一種能靶向結(jié)合VEGF的蛋白，在4d內(nèi)＞90%的TNBC細(xì)胞被該病毒殺滅；接著，研究者在無胸腺小鼠模型上模擬了TNBC成瘤,然后使用該病毒治療，測(cè)量腫瘤的大小變化；該研究使用GLV-1h164、GLV-1h100、聚丁二酸丁二醇酯 (PBS)抗腫瘤治療，2周后各組的腫瘤大小分別為73、191、422mm，GLV-1h164病毒具有最佳療效且不增加毒性。GLV-1h164組相比較GLV-1h100和PBS組更能減少新生血管形成。GLV-1h164病毒有可能作為一種治療TNBC的新型方法。

4 小結(jié)

綜上所述，影響TNBC預(yù)后的有利因素包括pCR、miRNA-200c/TFPI、COP1、sFRP家族、Dkk家族、APC等與Wnt信號(hào)通路有關(guān)的蛋白等；不利因素包括CK5/6、NLR、CA、FGFR1、miRNA-130b-5p、HOTAIR、膜聯(lián)蛋白A1等。學(xué)者們對(duì)TNBC發(fā)生機(jī)制以及針對(duì)TNBC藥物的研究還在繼續(xù)，TNBC的免疫治療值得期待；若腫瘤細(xì)胞異常的基因功能能夠被修復(fù)，基因治療TNBC也將臨近[30]。

[1]Perez-Rodriguez G.Prevalence of breast cancer sub-types by immunohistochemistry in patients in the regional general hospital 72,instituto mexicano del seguro social[J].Cirugia y cirujanos, 2015,83(3):193-198.

[2]Rao C,Shetty J,Prasad K H.Immunohistochemical profile and morphology in triple-negative breast cancers[J].Journalofclinicaland diagnostic research:JCDR,2013,7(7):1361-1365.

[3]Cortazar P,Zhang L,Untch M,et al.Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer:The ctneobc pooled analysis[J].Lancet,2014,384(9938):164-172.

[4]Tinholt M,Vollan H K,Sahlberg K K,et al.Tumor expression, plasma levels and genetic polymorphisms of the coagulation inhibitor tfpiare associated with clinicopathologicalparameters and survival in breast cancer,in contrast to the coagulation initiator tf [J].Breast cancer research:BCR,2015,17(1):44.

[5]Ouyang M,Wang H,Ma J,et al.Cop1,the negative regulator of etv1,influences prognosis in triple-negative breast cancer[J]. BMC cancer,2015,15(1):132.

[6]Maubant S,Tesson B,Maire V,et al.Transcriptome analysis of wnt3a-treated triple-negative breast cancer cells[J].PloS one, 2015,10(4):e0122333.

[7]Erturk E,Cecener G,Tezcan G,et al.Brca mutations cause reduction in mir-200c expression in triple negative breast cancer [J].Gene,2015,556(2):163-169.

[8]Elsawaf Z,Sinn H P,Rom J,et al.Biological subtypes of triplenegative breast cancer are associated with distinct morphological changes and clinical behaviour[J].Breast(Edinburgh,Scotland),2013,22(5):986-992.

[9]Pannu V,MittalK,Cantuaria G,et al.Rampant centrosome amplification underlies more aggressive disease course of triple negative breast cancers[J].Oncotarget,2015,6(12):10487-10497.

[10]Wang YL,Overstreet A M,Chen M S,et al.Combined inhibition of egfr and c-abl suppresses the growth of triple-negative breast cancer growth through inhibition of hotair[J].Oncotarget, 2015,6(13):11150-61.

[11]Chang YY,Kuo W H,Hung J H,et al.Deregulated micrornas in triple-negative breast cancer revealed by deep sequencing[J]. Molecular cancer,2015,14(1):36.

[12]Cheng C L,Thike A A,Tan S Y,et al.Expression of fgfr1 is an independent prognostic factor in triple-negative breast cancer [J].Breast cancer research and treatment,2015,151(1):99-111.

[13]Bhardwaj A,Ganesan N,Tachibana K,et al.Annexin a1 preferentially predicts poor prognosis of basal-like breast cancer patients by activating mtor-s6 signaling[J].PloS one,2015,10(5): e0127678.

[14]Pistelli M,De Lisa M,Ballatore Z,et al.Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio may be a useful tool in predicting survival in earlytriple negative breastcancerpatients[J].BMC cancer,2015, 15(1):195.

[15]Ho-Yen C M,Jones J L,Kermorgant S.The clinical and functionalsignificance of c-met in breast cancer:Areview[J].Breast cancer research:BCR,2015,17(1):52.

[16]Zhao H,Agazie Y M.Inhibition of shp2 in basal-like and triple-negative breast cells induces basal-to-luminal transition, hormone dependency,and sensitivity to anti-hormone treatment[J].BMC cancer,2015,15(1):109.

[17]Jang N Y,Kim D H,Cho B J,et al.Radiosensitization with combined use of olaparib and pi-103 in triple-negative breast cancer[J].BMC cancer,2015(1),15:89.

[18]Isakoff S J,Mayer E L,He L,et al.Tbcrc009:A multicenter phase ii clinical trial of platinum monotherapy with biomarker assessment in metastatic triple-negative breast cancer[J]. Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of ClinicalOncology,2015,33(17):1902-1909

[19]Ossovskaya V,Koo I C,Kaldjian E P,et al.Upregulation of poly (adp-ribose)polymerase-1 (parp1)in triple-negative breast cancer and other primary human tumor types[J].Genes&cancer,2010,1(8):812-821.

[20]Hamilton N,Marquez-Garban D,Mah V,et al.Biologic roles of estrogen receptor-beta and insulin-like growth factor-2 in triple-negative breast cancer[J].BioMed research international, 2015,2015:925703.

[21]Sobande F,Dusek L,Matejkova A,et al.Egfr in triple negative breast carcinoma:Significance of protein expression and high gene copy number[J].Ceskoslovenska patologie,2015,51(2): 80-86.

[22]Caiazza F,McGowan P M,Mullooly M,et al.Targeting adam-17 with an inhibitory monoclonal antibody has antitumour effects in triple-negative breast cancer cells[J].British journal of cancer, 2015,112(12):1895-1903.

[23]Kontopodis E,Kentepozidis N,Christophyllakis C,et al.Docetaxel,gemcitabine and bevacizumab as salvage chemotherapy for her-2-negative metastatic breast cancer[J].Cancer chemotherapy and pharmacology,2015,75(1):153-160.

[24]Gholami S,Marano A,Chen N G,et al.A novel vaccinia virus with dual oncolytic and anti-angiogenic therapeutic effects against triple-negative breast cancer[J].Breast cancer research and treatment,2014,148(3):489-499.

[25]Jezequel P,Loussouarn D,Guerin-Charbonnel C,et al. Gene-expression molecular subtyping of triple-negative breast cancer tumours:Importance of immune response[J]. Breast cancer research:BCR,2015,17(1):43.

[26]Park H J,Park J S,Jeong YH,et al.Pd-1 upregulated on regulatory t cells during chronic virus infection enhances the sup-pression of CD8+T cellimmune response via the interaction with pd-l1 expressed on CD8+T cells[J].Journal of immunology (Baltimore,Md:1950),2015,195(12):5841-5842.

[27]Lu J,Lee-Gabel L,Nadeau M C,et al.Clinical evaluation of compounds targeting pd-1/pd-l1 pathway for cancer immunotherapy[J].Journal of oncology pharmacy practice:official publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners,2014,21(6):451-467.

[28]Herbst R S,Soria J C,Kowanetz M,et al.Predictive correlates of response to the anti-pd-l1 antibody mpdl3280a in cancer patients[J].Nature,2014,515(7528):563-567.

[29]Ott P A,Hodi F S,Robert C.Ctla-4 and pd-1/pd-l1 blockade: New immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients[J].Clinicalcancerresearch:an officialjournal of the American Association for Cancer Research,2013,19 (19):5300-5309.

[30]Papa A,Caruso D,Tomao S,et al.Triple-negative breast cancer:Investigating potential molecular therapeutic target[J].Expert opinion on therapeutic targets,2015,19(1):55-75.

2 0 1 5-0 8-1 0）

（本文編輯：李媚）

10.12056/j.issn.1006- 2785.2017.39.8.2015- 937

325200溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤外科

陳積賢，E- m ail:cjx1957@ sohu.com