朱 紅，趙艷玲，趙慶國

(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

臨床藥師對藥物致肝衰竭合并肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

朱 紅*，趙艷玲，趙慶國#

(解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039)

目的：探討臨床藥師對藥物致肝衰竭合并肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點，促進(jìn)臨床合理用藥。方法：臨床藥師通過參與1例藥物致肝衰竭合并肺部感染患者的用藥過程，對抗菌藥物、保肝藥物及相關(guān)對癥治療藥物進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。結(jié)果：臨床藥師積極發(fā)揮自身作用，對各種治療藥物進(jìn)行藥物監(jiān)護(hù)，提高了治療效果，降低了不良反應(yīng)發(fā)生概率，患者好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論：臨床藥師深入臨床，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，可提高治療的安全性及患者對藥物治療的依從性，促進(jìn)臨床合理用藥。

藥物性肝損傷； 肺部感染； 臨床藥師； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

藥物使用過程中，因藥物本身和(或)其代謝產(chǎn)物，或由于患者特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝損傷稱為藥物性肝損傷，臨床上可表現(xiàn)為各種急、慢性肝病癥狀，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可危及生命，需積極治療、搶救。藥物性肝損傷可發(fā)生于健康人群或合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；可發(fā)生于超劑量用藥或正常用量情況下。目前，藥物及保健品>30 000種，可明確引起藥物性肝損傷的藥物>1 000種，故藥物性肝損傷已成為不容忽視的、嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)通過分析臨床藥師對1例藥物致肝衰竭合并肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程，探討臨床藥師的作用。

1 病例資料

某女性患者，56歲，體質(zhì)量59 kg，因“乏力腹脹尿黃12 d”入院?；颊咦栽V“風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”病史30年，表現(xiàn)為頸部、腰骶部、雙膝關(guān)節(jié)酸痛不適，近3年加重，未正規(guī)治療。1年前，開始服用個體診所調(diào)配的粉末狀藥物治療(具體成分不詳)。10 d前，患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.8 ℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，伴乏力、腹脹，小便鞏膜黃染，無惡心、嘔吐、咳嗽、咳痰等不適，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。血常規(guī)檢查：中性粒細(xì)胞百分比(N%)0.879%、血紅蛋白(HGB)125 g/L、血小板計數(shù)(PLT)72×109/L。肝功能檢查：白蛋白/球蛋白(A/G)33.2/23.5 g/L、總膽紅素/直接膽紅素(TBIL/DBIL)116.3/84.4 mol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)391 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)406 U/L、堿性磷酸酶(ALP)532 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)609 U/L。腎功能檢查：血肌酐(Cre)120.8 μmol/L、血尿素氮(BUN)13.7 mmol/L。肺部CT檢查：(1)右肺炎性病變；(2)右側(cè)胸腔積液。給予退熱、保肝降酶及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療(具體劑量不詳)。治療3 d后，患者體溫已降至正常。肝功能檢查：A/G 25.5/17.2 g/L、TBIL/DBIL 196.9/141.1 mol/L、ALT 188 U/L、AST 316 U/L、ALP 391 U/L、GGT 541 U/L。腎功能檢查：Cre 198.9 μmol/L、BUN 22.3 mmol/L。為求進(jìn)一步治療，患者就診于解放軍第302醫(yī)院(以下簡稱“我院”)，急診以“急性肝衰竭、腎功能不全”收入院。

入院體格檢查：體溫 37.8 ℃、脈搏 90次/min、呼吸19次/min、血壓(收縮壓/舒張壓)112/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，精神差，應(yīng)答切題，定向力、記憶力、計算力無異常；面色萎黃，全身皮膚重度黃染，雙手背及肘部靜脈穿刺部位見瘀斑，肝掌陰性，未見蜘蛛痣；鞏膜重度黃染；腹部平坦，未見腹壁淺靜脈曲張，移動性濁音可疑陽性，腸鳴音5次/min。入院診斷：(1)亞急性肝衰竭，病源待定，①藥物性？②病毒性？合并腹水、肝腎綜合征？(2)肺部感染。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)8.75×109/L、N% 0.82%、HGB 116 g/L、PLT 26×109/L。肝功能檢查：TBIL/DBIL 222.4/182.1 mol/L、ALT 138 U/L、AST 94 U/L、ALB 23 g/L、腺苷脫氨酶71 U/L、乳酸脫氫酶787 U/L、總膽汁酸72 μmol/L、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)455 U/L、ALP 443 U/L、Cre 395 μmol/L、BUN 38.5 mmol/L、葡萄糖7.3 mmol/L、尿素36.0 mmol/L、鈣離子濃度1.76 mmol/L、磷離子濃度1.43 mmol/L、血氨濃度74.0 μmol/L。凝血功能檢查：凝血酶原時間(PT)18.2 s、凝血酶原活動度(PTA)48%、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.5。乙型、丙型病毒性肝炎標(biāo)志物陰性。自身抗體五項、自身免疫性肝病確診試驗陰性。血清銅、銅蘭蛋白正常。肺部CT檢查：(1)右肺彌漫性病變；(2)右側(cè)少量胸腔積液，雙下肺膨脹不全；(3)左肺尖陳舊病變。腹部CT檢查：(1)肝硬化，腹水，附臍靜脈開放，肝左葉外側(cè)段低密度結(jié)節(jié)，建議定期復(fù)查，必要時行肝臟磁共振動態(tài)增強(qiáng)掃描檢查；(2)膽囊炎?；颊?7年前行子宮肌瘤切除術(shù)，無藥物及食物過敏史。

入院后，給予患者注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4～5 g、靜脈滴注、每8 h給藥1次)抗感染，復(fù)方甘草酸苷注射液(160 mg、靜脈滴注、1日1次)、注射用還原型谷胱甘肽(1.8 g，靜脈滴注、1日1次)保肝降酶，復(fù)方茵陳注射液(50 ml、靜脈滴注、1日1次)退黃，人血白蛋白注射液(10 g，靜脈滴注)糾正低蛋白血癥，維生素K1注射液(10 mg、肌內(nèi)注射、1日1次)改善凝血，同時給予補(bǔ)液保持血容量。第7日，患者夜間無明顯誘因出現(xiàn)神志恍惚、反應(yīng)遲鈍，急查血氨104.0 μmol/L，考慮為肝性腦病，給予門冬氨酸鳥氨酸注射液(2支、靜脈滴注、1日1次)糾正氨基酸失衡、乳果糖口服溶液(30 ml、口服、1日1次)脫氨。經(jīng)過積極治療，患者病情好轉(zhuǎn)，鞏固治療1周后出院。出院診斷：(1)藥物性肝炎肝硬化，慢加急性肝衰竭合并腹水、肝腎綜合征、低蛋白血癥；(2)肺部感染合并胸腔積液。

2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點

2.1對應(yīng)用抗菌藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者外院CT檢查提示，右肺感染并胸腔積液。肺部感染的致病菌以革蘭陰性菌最為多見，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌為主要致病菌。哌拉西林他唑巴坦為加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的半合成青霉素類抗菌藥物，其抗菌譜覆蓋了革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌及腸球菌等，可用于治療下呼吸道、尿路、腹腔內(nèi)、皮膚及軟組織感染等。其治療社區(qū)獲得性肺炎的總有效率為92.42%[1]。入院前，該患者已于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療，并取得了一定效果(體溫降至正常)，入住我院后，肺部CT檢查提示肺部癥狀有所好轉(zhuǎn)。血常規(guī)檢查：WBC 8.75×109/L、N% 0.82%。故臨床藥師建議繼續(xù)給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療。但患者既往無腎病史，目前Cre 395 μmol/L、肌酐清除率13.094 ml/min，綜合其年齡及體質(zhì)量等，臨床藥師建議將注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉減量為4.5 g、靜脈滴注、每12 h給藥1次。醫(yī)師采納，后患者體溫及炎癥指標(biāo)未出現(xiàn)波動，感染基本控制。臨床藥師加強(qiáng)用藥宣教:注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉中含有一定量的鈉，該患者肝、腎功能不全，需定期測定血電解質(zhì)水平、肝腎功能、造血功能、凝血時間、血小板聚集功能及PT，以避免藥物蓄積從而出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[2]。臨床多采用0.9%氯化鈉注射液作為該藥的溶劑，室溫下配置，應(yīng)避免濃度過高，以降低不良反應(yīng)發(fā)生概率[3]；即配即用，放置時間≤4 h，靜脈滴注。該藥可致多種不良反應(yīng)，《藥物臨床信息參考》(2007版)指出，用藥前應(yīng)進(jìn)行皮膚敏感試驗，可用青霉素皮試液，但試驗陰性者也不能完全排除出現(xiàn)過敏反應(yīng)的可能；該藥有引發(fā)藥物熱的報道，故還需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、發(fā)熱與用藥的時間關(guān)系、實驗室檢查等與感染進(jìn)行區(qū)別[4]。護(hù)士采納藥師即配即用的建議，整個用藥過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.2對應(yīng)用保肝藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院后，根據(jù)患者肝功能檢查及《急性藥物性肝損傷診治建議》，判斷患者為膽汁淤積性肝損傷，給予保肝降酶退黃治療。復(fù)方甘草酸苷注射液是以β體甘草酸為主要成分，輔以甘氨酸、半胱氨酸制成的肝細(xì)胞保護(hù)藥，通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平保護(hù)肝細(xì)胞膜，降低氨基轉(zhuǎn)移酶；具有免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防肝纖維化和類固醇樣作用。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通過肽鍵縮合而成的三肽，其中還原型谷胱甘肽是主要活性狀態(tài)。研究結(jié)果顯示，單用或合用復(fù)方甘草酸苷和還原性谷胱甘肽對改善藥物性肝損傷患者的肝臟功能、臨床癥狀及體征的效果均較好[5-6]。復(fù)方茵陳注射液為我院醫(yī)院制劑，由茵陳、梔子、大黃、黃連、黃芩、黃柏等組成，主要治療各型肝炎、膽道感染、膽石癥屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)之陽黃者。臨床藥師進(jìn)行用藥宣教：以上藥物均可與葡萄糖溶液和氯化鈉溶液配伍，但需即配即用，避免長時間放置；復(fù)方甘草酸苷注射液易引起血鉀降低、血壓升高、尿量減少、水腫、體質(zhì)量增加等假性醛固酮增多癥狀，故需嚴(yán)密監(jiān)測血壓、電解質(zhì)、尿量等指標(biāo)，并指導(dǎo)患者每日相同時間穿相同衣服稱量體質(zhì)量；注射用還原型谷胱甘肽所致不良反應(yīng)可累及機(jī)體多個器官和(或)系統(tǒng)，以皮膚、黏膜及其附件、消化系統(tǒng)為主，臨床表現(xiàn)多樣，雖然藥品說明書中未明確要求需進(jìn)行皮膚敏感試驗，但曾出現(xiàn)用藥35 d后發(fā)生延遲性過敏反應(yīng)的報道，故在用藥前需詢問患者是否有過敏史，并加強(qiáng)用藥監(jiān)測[7]；復(fù)方茵陳注射液多致過敏反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書使用，緩慢滴注，并密切觀察。經(jīng)過治療，患者的肝功能明顯好轉(zhuǎn)(TBIL/DBIL 24.1/28.1 mol/L、ALT 71 U/L、AST 33 U/L)，且未見不良反應(yīng)。

2.3對應(yīng)用糾正血氨藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院第7日，患者出現(xiàn)肝性腦病，故給予門冬氨酸鳥氨酸注射液與乳果糖口服溶液。門冬氨酸鳥氨酸可與血液循環(huán)中的氨結(jié)合，加速尿素合成，可預(yù)防和治療肝性腦病，緩解各種精神癥狀；乳果糖在結(jié)腸中被分解為乳糖和醋酸，使腸道呈酸性，改變腸道菌群，減少氨的吸收，促進(jìn)腸道內(nèi)毒素的排泄。研究結(jié)果顯示，門冬氨酸鳥氨酸注射液聯(lián)合乳果糖口服溶液可明顯改善患者AST、ALT、TBIL及血氨水平，治療效果優(yōu)于各藥單用組[8]。臨床藥師進(jìn)行用藥宣教：應(yīng)正確選擇門冬氨酸鳥氨酸注射液的溶劑，稀釋后靜脈滴注，每500 ml配制溶液溶解藥物≤6安瓿，輸入速度≤5 g/h(相當(dāng)于1安瓿該藥)，以免引起惡心、嘔吐及藥物熱。乳果糖口服溶液口服給藥較為安全，起始劑量較大，需根據(jù)大便次數(shù)調(diào)整用量，調(diào)至1日最多2～3次軟便為宜。用藥過程中，護(hù)士嚴(yán)格控制滴注速度，治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。經(jīng)過治療，患者血氨濃度下降至41 μmol/L，治療有效。

2.4對應(yīng)用人血白蛋白的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院時，白蛋白23 g/L，若不及時糾正低蛋白血癥，可能引發(fā)腹水、自發(fā)性腹膜炎、氮質(zhì)血癥、負(fù)氮平衡等并發(fā)癥，加重肝損傷，甚至危及生命，而正氮平衡又有利于肝細(xì)胞再生及肌肉組織對氨的脫毒能力。人血白蛋白可以增加血容量，維持血漿膠體滲透壓，還可作為氮源為組織提供營養(yǎng)。故臨床藥師進(jìn)行用藥宣教：人血白蛋白注射液多靜脈滴注或靜脈注射給藥，為防止大量注射時組織脫水，可采用5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液適當(dāng)稀釋后靜脈滴注。用藥15 min內(nèi)，降低滴注速度，然后逐漸加速至≤2 ml/min；觀察患者有無寒顫、發(fā)熱、顏面潮紅、皮疹、惡心嘔吐等癥狀，并及時處理。用藥后，患者白蛋白升至36 g/L，治療有效，且未見不良反應(yīng)。

2.5對應(yīng)用維生素K1的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

《肝衰竭診治指南》指出，肝衰竭患者常合并維生素K缺乏，故推薦常規(guī)使用維生素K 5～10 mg[9]。而維生素K1的說明書中指出，嚴(yán)重肝臟疾病或肝功能不良者禁用。針對這一治療矛盾，臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，肝硬化、肝衰竭患者大多存在維生素K相關(guān)的凝血因子缺乏，通過補(bǔ)充維生素K可輕微改善凝血功能，但不代表其他維生素K依賴性蛋白(人凝血因子Ⅶ、蛋白S和蛋白C)的改善。因此，臨床可以適當(dāng)給予維生素K1，并監(jiān)測患者的異常凝血指標(biāo)，3 d后若無明顯好轉(zhuǎn)，則建議停藥，如治療有效可繼續(xù)用藥[10-12]。該患者入院時，PT 18.2 s、PTA 48%、INR 1.5，使用維生素K1后的第3日，PTA升至83.4%，表明維生素K1缺乏可能導(dǎo)致PT延長。臨床藥師進(jìn)行用藥宣教：觀察患者用藥后是否出現(xiàn)面部潮紅、出汗、支氣管痙攣、心動過速、低血壓、局部紅腫和疼痛等不良反應(yīng)；腸道吸收功能正常首選口服給藥，腸道吸收功能不良則盡可能肌內(nèi)注射或深部皮下注射給藥，必須靜脈滴注時，需減慢滴注速度，開始用藥的10 min內(nèi)滴注1 mg，如患者無明顯不良反應(yīng)則可加快滴注速度(≤1 mg/min)，注意避光[13]。維生素K1與門冬氨酸鳥氨酸注射液存在配伍禁忌，混合后可出現(xiàn)黃色混濁[14]，故應(yīng)分開應(yīng)用，必須連續(xù)用藥時需用0.9%氯化鈉注射液沖管，以確保用藥安全。該例患者嚴(yán)格按肌內(nèi)注射給藥，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.6對營養(yǎng)支持的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)支持不僅可改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，還可改善肝功能、降低并發(fā)癥、改善預(yù)后，同時對肝細(xì)胞的修復(fù)再生有重要作用?！陡嗡ソ咴\治指南》指出，肝衰竭患者推薦給予腸道內(nèi)營養(yǎng)(35～40 kcal/kg),肝性腦病患者需限制經(jīng)腸道蛋白攝入，進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的熱量、液體和維生素[9]。該患者體質(zhì)量59 kg，入院后食欲減退、攝入減少并出現(xiàn)肝性腦病，故每日需補(bǔ)充能量2 000～2 360 kcal，并應(yīng)靜脈補(bǔ)充葡萄糖、脂肪、氨基酸、維生素等營養(yǎng)物質(zhì)。臨床藥師鼓勵患者每日少食多餐，蛋白種類以乳制品、蔬菜蛋白為主?；颊弑硎颈M量通過食物補(bǔ)充營養(yǎng)，積極配合治療。

2.7出院指導(dǎo)

出院時，臨床藥師對患者及家屬進(jìn)行出院指導(dǎo)：(1)應(yīng)到正規(guī)醫(yī)院進(jìn)行專業(yè)治療，該病經(jīng)過規(guī)范內(nèi)科治療可以達(dá)到臨床緩解。(2)正確認(rèn)識疾病，樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，積極配合醫(yī)師治療，堅持用藥。(3)關(guān)節(jié)腫痛明顯的急性期，適當(dāng)限制關(guān)節(jié)活動，腫痛改善時可適當(dāng)進(jìn)行功能鍛煉。(4)患者的肝功能好轉(zhuǎn)，但CT檢查提示肝硬化形成，可做肝臟穿刺活檢明確肝硬化原因；出院恢復(fù)后可根據(jù)自身情況擇期行膽囊炎切除術(shù)。(5)盡量臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。(6)補(bǔ)充充足的營養(yǎng)，每日需保證足夠的碳水化合物；蛋白種類以植物蛋白為主，其次為牛奶蛋白(尤其是富含益生菌的酸奶，既能提供蛋白又可減少腸道細(xì)菌易位、降低內(nèi)毒素血癥及肝性腦病)，避免動物蛋白的大量攝入，以防出現(xiàn)肝性腦?。唤o予足夠的維生素B、維生素C，以改善腦的能量代謝；補(bǔ)充富含纖維素的水果蔬菜，保持大便通暢。

綜上所述，本案例中，該患者由于院外長期使用不明藥物粉末而出現(xiàn)了肝衰竭，并發(fā)肺部感染、凝血功能障礙、肝性腦病、肝腎綜合征等。入院后，經(jīng)過抗感染、保肝降酶退黃、改善凝血、營養(yǎng)支持等對癥治療后，病情好轉(zhuǎn)出院。在治療過程中，臨床藥師通過學(xué)習(xí)相關(guān)指南和文獻(xiàn)，了解了疾病的臨床表現(xiàn)及治療措施；通過全程實施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，降低了藥品不良反應(yīng)發(fā)生概率，提高了治療效果及患者的治療依從性。提示臨床藥師不僅可在藥物治療方案方面給出專業(yè)意見，指導(dǎo)護(hù)士正確應(yīng)用特殊藥品，還可指導(dǎo)患者通過改變飲食結(jié)構(gòu)減少疾病的復(fù)發(fā)，促進(jìn)臨床合理用藥。

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PharmaceuticalCareforOnePatientwithDrug-inducedLiverFailureComplicatedwithPulmonaryInfectionbyClinicalPharmacistsΔ

ZHU Hong, ZHAO Yanling, ZHAO Qingguo

(Dept.of Pharmacy, Hospital 302 of PLA, Beijing 100039, China)

OBJECTIVE: To investigate the pharmaceutical care for patients with drug-induced liver failure complicated with pulmonary infection by clinical pharmacists, so as to improve rational use of drugs in clinic. METHODS: By participating into the whole process of treatment for one patient with drug-induced liver failure complicated with pulmonary infection, the clinical pharmacists provided pharmaceutical care in terms of antibiotics, protective liver drugs and the relative symptomatic treatment drugs. RESULTS: The clinical pharmacists played an active role in the pharmaceutical care for various treatment drugs, which improved the treatment effects and reduced the incidence of adverse drug reactions. And the patient was discharged with a better health condition. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists go into the clinic and strengthen the pharmaceutical care can improve the treatment safety and compliance with medications of patients, and promote the rational drug use in clinic.

Drug-induced liver injury; Pulmonary infection; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672-2124(2017)09-1165-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.09.005

軍隊十二五面上課題(No.CWS11C164)；國家重大新藥創(chuàng)制專項(No.2015ZX09J15102-004)

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhuhong 366@163.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhaoqg 302@163.com

2017-06-30)