劉雪嬌， 張 麗， 張永方， 王亦心綜述， 白 晶審校

經(jīng)顱超聲評(píng)價(jià)中縫核與帕金森病抑郁相關(guān)性的研究進(jìn)展

劉雪嬌， 張 麗， 張永方， 王亦心綜述， 白 晶審校

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中、老年人較常見(jiàn)的以中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性變和路易小體形成為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前，尤其是在發(fā)病早期，尚缺乏有效的實(shí)驗(yàn)室診斷金標(biāo)準(zhǔn)。主要臨床表現(xiàn)有運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，運(yùn)動(dòng)癥狀主要有運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙；非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、精神癥狀、睡眠障礙及感覺(jué)異常等。其中抑郁是PD患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其發(fā)病率國(guó)內(nèi)外均報(bào)道不一，約為5%～85%，平均高達(dá)約40%[1]，尤其是部分患者抑郁癥狀可發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，是降低患者生活質(zhì)量更為主要的原因，但是在臨床工作中,帕金森病患者的抑郁卻很少被診斷，因此早期診斷帕金森病抑郁癥狀對(duì)帕金森的早期診治意義重大。但PD患者伴發(fā)抑郁(Parkinson related depression,PDD)的機(jī)制尚未完全清楚，大部分學(xué)者認(rèn)為是反應(yīng)性因素和內(nèi)源性因素共同作用的結(jié)果。近年來(lái)關(guān)于中縫核(raphe nuclei，RN)與PD伴發(fā)抑郁的研究備受關(guān)注，一些學(xué)者認(rèn)為中縫核回聲減弱與PDD有一定的相關(guān)性[2]，本文綜述了在此方面帕金森病并發(fā)抑郁的可能機(jī)制。

1 抑郁的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素

PD患者伴發(fā)抑郁的機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為是反應(yīng)性因素和內(nèi)源性因素共同作用的結(jié)果，前者指對(duì)患PD這樣的慢性致殘性疾病而產(chǎn)生的繼發(fā)的社會(huì)心理反應(yīng)，內(nèi)源性因素是指解剖結(jié)構(gòu)的變性、神經(jīng)元的丟失、神經(jīng)遞質(zhì)及通路的改變及基因多態(tài)性的差異。PD伴發(fā)抑郁的高發(fā)病率無(wú)法完全用反應(yīng)性因素來(lái)解釋，一方面，有研究表明與其他慢性疾病患者(糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等)比較，PD患者更易發(fā)生抑郁[3];另一方面，臨床所見(jiàn)PD伴發(fā)抑郁部分繼發(fā)于運(yùn)動(dòng)障礙或者藥物治療，也有部分患者抑郁癥狀先于運(yùn)動(dòng)癥狀[4]，這兩方面均說(shuō)明PD伴發(fā)抑郁應(yīng)有的生物學(xué)基礎(chǔ)。大量對(duì)PD伴發(fā)抑郁的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)的研究表明，PD伴發(fā)抑郁的生物學(xué)機(jī)制主要可能與多巴胺、五羥色胺(5-HT)等遞質(zhì)系統(tǒng)的改變有關(guān)，并且兩者存在相互聯(lián)系,已有大量研究證實(shí)，腦內(nèi)5-HT釋放的減少可能導(dǎo)致臨床抑郁癥狀；5-HT對(duì)多巴胺的生物反饋機(jī)制可能是PD伴發(fā)抑郁的機(jī)制之一，研究顯示，PD時(shí)多巴胺的減少使得5-HT反饋性釋放減少[5]。

PD患者的尸檢發(fā)現(xiàn)PD伴發(fā)抑郁患者大腦RN中5-HT神經(jīng)元的減少數(shù)量遠(yuǎn)大于PD非抑郁患者(non-depressed PD patients,ndPD)[6]，經(jīng)顱超聲檢查顯示PD抑郁患者中縫核區(qū)的低回聲證明5-HT的神經(jīng)元的缺失[7]。

關(guān)于PDD的危險(xiǎn)因素的研究很多，但結(jié)論并不一致，有些甚至截然相反，國(guó)內(nèi)有研究認(rèn)為PD起病的年齡越早、病情分級(jí)越高、病程越長(zhǎng)、有抑郁病史、僵直型及女性患者更易出現(xiàn)抑郁癥狀。還有其它一些危險(xiǎn)因素：既往抑郁病史及抑郁家族史、病情進(jìn)展快、對(duì)疾病的感知程度、伴有癡呆或認(rèn)知功能障礙的患者等都是可能的危險(xiǎn)因素[8]。Cummings的研究[9]顯示，PDD的發(fā)生于患者的年齡及PD的發(fā)病年齡均無(wú)關(guān)，但是也有部分報(bào)導(dǎo)稱發(fā)病年齡輕(<55歲)的PD患者似乎抑郁發(fā)病率較高；與PD疾病的嚴(yán)重程度以往認(rèn)為無(wú)相關(guān)性，但Jung Who Cho等人認(rèn)為[10]PDD患者往往H-Y分級(jí)(疾病嚴(yán)重程度分級(jí)量表)比PD非抑郁患者更高。

2 中縫核與5-HT

中縫核群是位于延髓、腦橋和中腦的正中縫及其附近網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的一系列小核團(tuán)組成的核群的總稱，包括中縫背核、中縫大核、中縫蒼白核、中縫隱核、中央上核、嘴側(cè)線形核等。5-HT又名血清素，廣泛存在于動(dòng)植物組織中，在哺乳動(dòng)物中的大腦皮質(zhì)層及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高，在中縫核群中普遍存在，其中中腦中縫背核(dorsal raphe，DR)5-HT含量最多，約占全身總量的1/3。因此研究者們利用TCS觀察中腦DR與PDD的相關(guān)性。DR位于中腦導(dǎo)水管的腹側(cè)，腦橋上端至中腦上下丘之間的中縫背側(cè)區(qū)，整個(gè)核團(tuán)的輪廓略呈噴泉狀，大體分為3部分：腹側(cè)部、外側(cè)部、背側(cè)部，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT能神經(jīng)元胞體最多的核團(tuán)，中縫背核在體內(nèi)主要參與消化系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)的主要組成部分之一，另外對(duì)睡眠也起到調(diào)節(jié)作用[11]。

3 TCS下DR回聲的變化與PD伴發(fā)抑郁的相關(guān)性

經(jīng)顱超聲(transcranial ultrasound,TCS)應(yīng)用于臨床已有20多年歷史了。TCS是一種無(wú)創(chuàng)、便攜、廉價(jià)的診斷技術(shù)，TCS已被推薦用于測(cè)定第三腦室寬度、PD的早期診斷與鑒別診斷、深部腦刺激(DBS)術(shù)后電極位置的管理[12]，隨著研究的不斷深入及操作流程的日益規(guī)范，成為早期PD病重要的輔助診斷或鑒別診斷的工具。

自從Becker等[13]第一次應(yīng)用TCS對(duì)PD患者進(jìn)行檢查，報(bào)道了中腦黑質(zhì)紋狀體(substantia nigra,SN)回聲增強(qiáng)這一特異性現(xiàn)象，從此開(kāi)始了TCS在PD診斷中作用的系列研究。TCS對(duì)于PD的檢查應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲探頭，頻率選定在2～4 MHz，分別通過(guò)兩側(cè)顳窗，平行于眶聽(tīng)線進(jìn)行軸向掃描，穿透深度14～16 cm，伴對(duì)側(cè)骨成像及動(dòng)態(tài)范圍45～55 dB,軸向分辨率接近0.5～1.0 mm,側(cè)向分辨率接近3.0 mm，可見(jiàn)中腦呈“蝴蝶樣”，PD患者則會(huì)出現(xiàn)SN的變化，中腦中縫核的形態(tài)也一目了然[14]。

至1994年Becker等報(bào)告[15]單向抑郁患者的腦干中縫核有回聲信號(hào)的改變以來(lái)，關(guān)于中縫核的研究越來(lái)越受到重視，關(guān)于利用TCS檢查研究PDD與中腦中縫核的相關(guān)性，國(guó)內(nèi)臨床上尚無(wú)相關(guān)報(bào)導(dǎo)，相關(guān)外文文獻(xiàn)也較少，由于中縫核在抑郁發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，研究者利用TCS都觀察抑郁患者的中縫核結(jié)構(gòu)，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)抑郁和雙向情感障礙患者中縫核的回聲要比健康對(duì)照組回聲低[16]。一些研究者報(bào)導(dǎo)PDD患者中縫核回聲要比PD非抑郁患者及健康對(duì)照組回聲低[17]。

Becker等人[18]和Cho[19]等人利用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)以及帕金森氏病診斷標(biāo)準(zhǔn)將受試者分為3組：PD伴發(fā)抑郁組;PD非抑郁組;健康對(duì)照組，利用TCS分別透過(guò)顳窗各組受試者的DR，并以紅核為標(biāo)準(zhǔn)將中縫核回聲分為Ⅲ度(Ⅰ度：DR不可見(jiàn);Ⅱ度DR回聲變?nèi)醯B續(xù)或DR不連續(xù);Ⅲ度正常DR回聲)。他們發(fā)現(xiàn)PDD組不正常的DRⅠ度和Ⅱ度)回聲比例明顯比PD非抑郁組和健康對(duì)照組高，并且PDD不正常的DR回聲是減弱的。

以Zhang[20]為代表的研究者們利用MMSE以及PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)將受試者分為4組，PD伴發(fā)抑郁組，PD非抑郁組，單存抑郁組，健康對(duì)照組，并以紅核為標(biāo)準(zhǔn)將DR回聲分為Ⅳ度(Ⅰ度：DR不可見(jiàn);Ⅱ度DR回聲中斷不連續(xù);Ⅲ度DR回聲減弱但連續(xù)；Ⅳ度正常DR回聲)。他們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)單存抑郁患者、PDD患者DR回聲明顯比PD非抑郁患者及健康對(duì)照組回聲低。

但以Bouwmans為首的研究者們于2016年在Peer J上發(fā)表的文章[21]的研究結(jié)果表示并未發(fā)現(xiàn)中縫核的回聲變化與PDD的相關(guān)性。

4 總 結(jié)

PD合并抑郁癥狀較為常見(jiàn)，對(duì)患者生活質(zhì)量造成很大影響，早起發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀并采取相應(yīng)措施將很大程度上改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。另外PD目前為止仍無(wú)臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)，利用TCS觀察并評(píng)價(jià)DR的改變間接評(píng)估PDD無(wú)疑是一種簡(jiǎn)單、易行非常具有潛力的臨床使用工具，可以為PD的診治提供幫助，若患者的臨床癥狀符合帕金森的診斷標(biāo)準(zhǔn)，黑質(zhì)回聲增強(qiáng)，DR回聲減弱，那么就可能傾向于PD的診斷[22 ]。但是中縫核與PDD的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究，之前的一些研究結(jié)論不一致與很多因素相關(guān)，樣本量大小不同、抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)、PD氏病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、TCS操作者的技術(shù)等。

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2017-06-05；

2017-07-29

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