劉義楠，劉明

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

瓜蔞薤白湯的藥理學(xué)研究進(jìn)展

劉義楠1，劉明2*

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

瓜蔞薤白湯是中醫(yī)治療胸痹的經(jīng)典方劑，臨床上應(yīng)用療效顯著。對(duì)近年來(lái)瓜蔞薤白湯藥理作用的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行了分析整理，重點(diǎn)綜述其相關(guān)臨床藥理作用的研究進(jìn)展，并提出了進(jìn)一步深入研究的建議。

瓜蔞薤白湯;藥理學(xué);研究進(jìn)展

瓜蔞薤白湯又名栝蔞薤白白酒湯，源自于漢代張仲景的《金匱要略》。該方由瓜蔞、薤白和白酒三味中藥組成，具有通陽(yáng)散結(jié)，行氣祛痰的功效。瓜蔞薤白湯在臨床上主治胸痹，以胸痛徹背，喘息咳唾，短氣，舌苔白膩，脈沉弦或緊為主要癥狀。近年來(lái)該方在臨床上常用于治療冠心病、心絞痛、支氣管哮喘、肺纖維化等疾病，取得了很好的療效［1-5］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，瓜蔞薤白湯具有廣泛的藥理作用，包括保護(hù)心肌、抗氧化、抗凋亡、抗炎、抗凝血等。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和科學(xué)認(rèn)知的進(jìn)步，近年來(lái)對(duì)瓜蔞薤白湯的藥理學(xué)研究有了一些新的進(jìn)展。本文就近年來(lái)有關(guān)瓜蔞薤白湯的藥理學(xué)研究進(jìn)行了綜述，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 心肌保護(hù)作用

卞海等［6］對(duì)心肌缺血大鼠模型的心電圖、心肌酶譜和心肌病理學(xué)形態(tài)進(jìn)行了檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，瓜蔞薤白湯可明顯降低心肌缺血再灌注后大鼠心電圖ST段的抬高，明顯抑制乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的釋放，顯著改善心肌缺血再灌注后大鼠心肌組織病變，從而發(fā)揮其心肌保護(hù)作用。丁永芳等［7］通過(guò)在培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞上建立H2O2氧化應(yīng)激損傷模型，觀察了瓜蔞薤白湯對(duì)模型心肌細(xì)胞上清液中CK和LDH的影響。結(jié)果表明，瓜蔞薤白湯50%醇提取物的正丁醇萃取部位能提高受損心肌細(xì)胞的活力，降低CK和LDH的濃度。李明明等［8］采用結(jié)扎心臟冠狀動(dòng)脈左前降支法復(fù)制心肌缺血再灌注損傷模型，觀察了瓜蔞薤白湯對(duì)心肌缺血大鼠模型血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)和CK的影響，表明瓜蔞薤白湯可明顯抑制心肌酶CK-MB和CK的釋放，結(jié)果與模型組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。丁永芳等［9］觀察了瓜蔞薤白湯醇提物各萃取部位對(duì)心肌缺血模型大鼠心電圖T波高度(mv)、ST段偏移(mv)、LDH和CK-MB的影響，結(jié)果顯示瓜蔞薤白湯醇提物的4個(gè)萃取部位中正丁醇部位可降低T波高度，減少ST段偏移，降低模型大鼠血清中LDH、CK-MB的含量。黃詠梅等［10］通過(guò)研究瓜蔞薤白湯加減浸膏對(duì)大鼠冠脈左前降支所致胸痹模型心肌梗死指數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白湯可明顯減少模型鼠的心肌梗死指數(shù)，具有心肌保護(hù)作用。張承志［11］通過(guò)伊文思藍(lán)和TTC雙染色法證實(shí)了瓜蔞薤白湯能夠顯著降低心肌缺血大鼠模型的心肌梗死面積，其作用機(jī)制可能與抑制心肌組織中p38MAPK磷酸化有關(guān)。

2 抗氧化作用

周波等［12］實(shí)驗(yàn)采用結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支法復(fù)制家兔心肌缺血再灌注損傷模型，觀察了瓜蔞薤白湯對(duì)心肌缺血再灌注損傷模型血清一氧化氮(NO)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性的影響。結(jié)果顯示瓜蔞薤白湯可明顯減少動(dòng)物模型血清NO含量并抑制NOS的活性。李明明等［8］研究表明，瓜蔞薤白湯可顯著升高心肌缺血再灌注損傷大鼠模型的血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，并且降低丙二醛(MDA)含量。劉勇等［13］實(shí)驗(yàn)證實(shí)，對(duì)平陽(yáng)霉素所致大鼠肺間質(zhì)纖維化模型應(yīng)用瓜蔞薤白湯，可明顯提高血清中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)和SOD的活性，降低MDA含量。李瑞琴等［14］研究了瓜蔞薤白湯對(duì)肺纖維化大鼠模型初期階段肺泡灌洗液中SOD活性的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明瓜蔞薤白湯能夠顯著增強(qiáng)模型鼠肺泡灌洗液中SOD的活性，進(jìn)而減輕肺纖維化程度。

3 抗凋亡作用

丁永芳等［15］采用異丙腎上腺素誘導(dǎo)的新生大鼠心肌細(xì)胞損傷模型觀察瓜蔞薤白湯對(duì)心肌細(xì)胞凋亡及凋亡調(diào)控基因表達(dá)的影響。結(jié)果表明，瓜蔞薤白湯能夠顯著降低心肌細(xì)胞的凋亡率，并且明顯降低凋亡調(diào)控基因Fas/Fas-L的陽(yáng)性表達(dá)指數(shù)。高鴻等［16］觀察了加味瓜蔞薤白湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌缺血大鼠心臟病理顯微結(jié)構(gòu)和凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、Caspase-3、p53表達(dá)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，加味瓜蔞薤白湯可明顯改善模型大鼠心肌細(xì)胞凋亡，減弱Bax表達(dá)而增強(qiáng)Bcl-2表達(dá)，抑制凋亡基因 Caspase-3和 p53的表達(dá)。

4 抗炎作用

卞海等［17］應(yīng)用瓜蔞薤白湯治療硬膜下血腫模型大鼠，發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白湯連續(xù)灌胃14天后可升高硬膜下血腫模型大鼠血清炎性因子IL-2水平，同時(shí)降低促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α的水平。李瑞琴等［18］采用一次性氣管內(nèi)注入平陽(yáng)霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化模型，研究瓜蔞薤白湯對(duì)肺纖維化大鼠肺組織中TNF-α和IL-10的表達(dá)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，瓜蔞薤白湯組肺組織中TNF-α表達(dá)顯著低于模型組，而肺組織中抑炎因子IL-10的表達(dá)與模型組相比無(wú)顯著差異。

5 抗缺氧作用

丁永芳等［7］利用氣管挾閉法小鼠心肌缺氧模型研究了瓜蔞薤白湯對(duì)小鼠耐缺氧能力的影響。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白湯50%醇提物的正丁醇萃取部位能顯著延長(zhǎng)模型動(dòng)物在缺氧狀態(tài)下的存活時(shí)間。吳波等［19］研究了4種不同配比組方瓜蔞薤白湯提取物對(duì)異丙腎上腺素致小鼠常壓缺氧模型缺氧存活時(shí)間的影響。結(jié)果表明，4種不同配比組方的瓜蔞薤白湯的提取物均能對(duì)抗異丙腎上腺素所致的小鼠常壓缺氧作用，延長(zhǎng)小鼠在常壓低氧狀態(tài)下的存活時(shí)間。貝偉劍等［20］通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析了瓜蔞薤白湯對(duì)正常小白鼠常壓缺氧的影響和對(duì)特異性心肌缺氧小鼠的影響。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白湯能夠延長(zhǎng)正常小鼠和特異性心肌缺氧小鼠在缺氧條件下的壽命，提高小鼠對(duì)常壓缺氧的耐受力。

6 改善血流變作用

卞海等［21］采用單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈注入血栓栓子的方法復(fù)制缺血性腦卒中大鼠模型，觀察了瓜蔞薤白湯對(duì)缺血性腦卒中模型大鼠血液流變學(xué)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白湯可明顯降低缺血性腦卒中大鼠血小板聚集率并降低血液黏稠度。方永奇等［22］應(yīng)用實(shí)驗(yàn)性心肌缺血大鼠模型研究了加味瓜蔞薤白湯對(duì)大鼠血液流變學(xué)的影響。結(jié)果顯示，加味瓜蔞薤白湯高低劑量組均能明顯降低大鼠全血的低切黏度、還原黏度(RNB)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)(VAI)和硬化指數(shù)(TK)。賀立勍［23］觀察瓜蔞和薤白聯(lián)用對(duì)膽固醇和甲基硫氧嘧啶片所致高血脂小鼠模型的降脂作用，研究證實(shí)瓜蔞薤白聯(lián)用可顯著降低高血脂小鼠模型血清總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和動(dòng)脈硬化指數(shù)(AI)。賀立勍等［23］的研究證實(shí)加減瓜蔞薤白方酒劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型血清TC和LDL均有顯著改善作用。鄢海燕等［24］應(yīng)用急性心肌缺血大鼠模型證實(shí)瓜蔞薤白滴丸可顯著提高模型大鼠血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的含量。

7 抗凝血作用

吳雪茹等［25］通過(guò)凝血實(shí)驗(yàn)和體外溶纖實(shí)驗(yàn)研究加味瓜蔞薤白湯對(duì)小鼠凝血時(shí)間和體外纖維蛋白重量的影響。結(jié)果表明，加味瓜蔞薤白湯能顯著延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間并降低體外纖維蛋白重量，發(fā)揮抗凝和溶纖作用。卞海等［26］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究了瓜蔞薤白湯對(duì)硬膜下血腫模型大鼠凝血功能的影響，發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白湯能顯著降低血漿中凝血酶水平，升高纖維蛋白原和凝血酶原水平。徐建民［27］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察了瓜蔞薤白湯對(duì)新西蘭兔血小板黏附性的影響，結(jié)果顯示瓜蔞薤白湯加味浸膏高劑量組可顯著降低血小板的黏附性。鄭創(chuàng)華等［28］對(duì)加味瓜蔞薤白湯不同提取液的抗凝作用進(jìn)行了研究，分析認(rèn)為加味瓜蔞薤白湯醇提液和水提液均能顯著延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間。

8 抗纖維化作用

宋建平等［29］采用平陽(yáng)霉素復(fù)制大鼠肺纖維化模型，觀察了瓜蔞薤白湯對(duì)肺纖維化大鼠肺部病理組織學(xué)及肺組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白湯可明顯減輕平陽(yáng)霉素所致的大鼠肺纖維化程度，并且抑制肺組織中TGF-β1的過(guò)度表達(dá)。李瑞琴等［30］研究了瓜蔞薤白湯對(duì)平陽(yáng)霉素所致大鼠肺纖維化肺組織中血小板源生長(zhǎng)因子 BB (PDGF-BB)表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白湯可顯著抑制模型鼠中PDGF-BB的過(guò)度表達(dá)，這可能與其抑制肺纖維化作用相關(guān)。宋建平等［31］研究顯示，瓜蔞薤白湯可明顯減輕平陽(yáng)霉素所致的大鼠纖維化程度，同時(shí)能抑制肺纖維化大鼠支氣管肺泡灌洗液中層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)含量的增高。金冬日［32］采用甲基偶氮唑藍(lán)比色試驗(yàn)法(MTT)和蛋白質(zhì)印跡法(Western Blot)分別檢測(cè)了瓜蔞薤白湯對(duì)A549細(xì)胞株的增殖情況和A549細(xì)胞Fibronectin-EDA(Fn- EDA)蛋白表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白湯可以顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)下的A549細(xì)胞的纖維化，并明顯抑制Fn-EDA蛋白量的表達(dá)。丁永芳［33］通過(guò)rhTGFβ1誘導(dǎo)復(fù)制心肌纖維化細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白湯正丁醇部位可明顯下調(diào)TGF-β通路的Smad1、Smad2和Notch通路的North1、Jagged1、Jagged2、DLL1、DLL2表達(dá)，從而抑制心肌纖維化。其體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了瓜蔞薤白湯可顯著降低TGF-β1的表達(dá)，抑制心肌纖維化所致CD31表達(dá)的減少和α-SMA/FSP1表達(dá)的增加。

9 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)作用

宋建平等［34］用氣管內(nèi)注入平陽(yáng)霉素的方法復(fù)制肺纖維化大鼠模型，檢測(cè)了瓜蔞薤白湯對(duì)模型鼠下丘腦及海馬多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)含量的影響。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白湯能抑制肺纖維化大鼠下丘腦DA、NE、5-HT及海馬5-HT的升高，并能降低海馬DA、NE含量。其另一項(xiàng)研究［35］表明，瓜蔞薤白湯對(duì)大鼠肺纖維化形成階段(造模后14～28天)肺組織中DA、NE、5-HT同樣具有調(diào)節(jié)作用。瓜蔞薤白湯可明顯抑制模型鼠肺中DA、5-HT含量的升高，并且增加模型鼠肺中NE的含量。

10 調(diào)節(jié)心臟功能的作用

丁永芳［33］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瓜蔞薤白湯干預(yù)左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎所致的模型大鼠的心肌纖維化，結(jié)果顯示，該湯藥可顯著增加左室內(nèi)壓(LVSP)、左室內(nèi)壓最大上升速率(±dp/dtmax)、心率(HR)、收縮壓(SAP)、舒張壓(DAP)，并減少左室舒張末期壓(LVEDP)。黃詠梅等［10］根據(jù)Langendorff法進(jìn)行了離體豚鼠心臟冠脈灌流實(shí)驗(yàn)以觀察瓜蔞薤白湯加減浸膏對(duì)心臟冠脈血流量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白湯加減浸膏可明顯增加豚鼠心臟冠脈血流量，且能同時(shí)降低心率。徐建民［27］進(jìn)行了離體豚鼠心臟冠脈灌流實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)加味瓜蔞薤白浸膏能增加離體豚鼠的冠脈血流量，同時(shí)能夠降低心率和心臟收縮幅度。貝偉劍等［20］在豚鼠離體心臟灌流的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了瓜蔞薤白湯能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，增加冠脈流量，大劑量時(shí)對(duì)心臟有抑制作用，使心縮力減弱，心率減慢。

11 小結(jié)

綜上所述，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，瓜蔞薤白湯具有保護(hù)心肌、抗氧化、抗凋亡、抗炎、抗缺氧、改善血流變、抗凝血、抗纖維化、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和心臟功能等廣泛的藥理作用。這些研究為瓜蔞薤白湯在臨床上的應(yīng)用提供了大量的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)，但也應(yīng)看到一些不足之處。例如，目前的藥理研究主要集中在動(dòng)物器官、生化指標(biāo)以及細(xì)胞水平，而在分子、受體和靶向作用等方面有待進(jìn)一步的研究。此外，瓜蔞薤白湯的有效化學(xué)成分尚缺乏系統(tǒng)深入的研究。建議進(jìn)行更多分子、受體層次的藥理研究，同時(shí)將瓜蔞薤白湯的化學(xué)成分與藥理活性作用靶點(diǎn)相結(jié)合進(jìn)行研究，為進(jìn)一步的新藥研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

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［33］丁永芳.基于內(nèi)皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化的心肌纖維化細(xì)胞模型的建立和瓜蔞薤白白酒湯的應(yīng)用［D］.南京:南京中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［34］宋建平，謝忠禮，李偉，等.瓜蔞薤白湯對(duì)大鼠肺纖維化形成階段造模后(14d～28d)下丘腦、海馬DA、NE、5-HT的干預(yù)作用［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2011，17(6):624-626.

［35］宋建平，謝忠禮，李偉，等.瓜蔞薤白湯對(duì)肺纖維化形成階段的干預(yù)作用［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(10):140-143.

R285

A

1002-2406(2017)02-0128-04

劉義楠(1986-)，女，藥師，主要研究方向:合理用藥。

劉明*(1958-)，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向:醫(yī)學(xué)英語(yǔ)。

2016-07-10

修回日期:2016-07-30