殷劍光 綜述 談堅(jiān) 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院古北分院/民航上海醫(yī)院 普通外科，上海 200336）

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床最常見的甲狀腺疾病之一，數(shù)據(jù)表明，其人群中發(fā)病率可高達(dá)4%～7%，其中成年人發(fā)病率為5%左右，未成年人發(fā)病約1.8%，女性發(fā)病率約為男性的4倍，其中50歲以上的女性為疾病高發(fā)人群[1-3]。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，其中單發(fā)結(jié)節(jié)惡性發(fā)生率為15%～35%，多發(fā)結(jié)節(jié)惡性發(fā)生率為1%～20%[4-5]。除了有惡變風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫還可發(fā)生巨大腫塊，壓迫氣管、食管、迷走神經(jīng)等周圍組織和器官，部分患者可發(fā)展為胸骨后甲狀腺腫，直接影響呼吸和心血管系統(tǒng)。

對(duì)于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，多數(shù)患者并不需手術(shù)治療，手術(shù)指證目前多限定于有壓迫癥狀、胸骨后或縱隔內(nèi)甲狀腺、合并甲狀腺功能亢進(jìn)且內(nèi)科治療無(wú)效、有惡變可能、思想顧慮較重者[6]。對(duì)于手術(shù)方式則爭(zhēng)議較多，有甲狀腺腫塊切除、甲狀腺腺葉部分切除、甲狀腺次全切除、甲狀腺全切等。近年來(lái)，隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)的分布和大小，多采取一側(cè)腺葉全切除或甲狀腺次全切除兩種手術(shù)方式[7-9]。然而，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是臨床上最易復(fù)發(fā)的甲狀腺疾病，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)率為10%～30%，國(guó)內(nèi)報(bào)道在18%～30%[10-11]，也有報(bào)道[12]復(fù)發(fā)率高達(dá)40%。分析術(shù)后復(fù)發(fā)的原因，除了手術(shù)殘留腺體外，術(shù)后未積極規(guī)范的口服甲狀腺素行促甲狀腺激素（TSH）抑制治療是重要因素。本文就結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后TSH抑制治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TSH抑制治療的理論基礎(chǔ)

缺碘是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫發(fā)病的主要原因之一，其機(jī)制在于碘缺乏導(dǎo)致血中甲狀腺素濃度降低，經(jīng)甲狀腺-垂體軸的反饋機(jī)制，刺激垂體前葉分泌大量的TSH，TSH可導(dǎo)致甲狀腺濾泡細(xì)胞過渡增生，產(chǎn)生新的濾泡和結(jié)節(jié)[13]。由此，高水平的TSH是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)非常重要的原因。有文獻(xiàn)[14-16]記錄，在未口服甲狀腺素的情況下，甲狀腺手術(shù)切除越多，剩余甲狀腺組織越小，其術(shù)后復(fù)發(fā)率越高。究其原因可能是甲狀腺切除術(shù)后FT3、FT4的水平下降過低，刺激TSH大量分泌所致。因此，保證結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者術(shù)后較合理的TSH水平是防止復(fù)發(fā)的重要措施。

國(guó)內(nèi)外的研究也從實(shí)踐中證實(shí)了TSH抑制治療對(duì)預(yù)防結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)的積極作用。如Kulacoglu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者術(shù)后口服甲狀腺素，使垂體分泌的TSH明顯下降，減少了甲狀腺結(jié)節(jié)的增生和復(fù)發(fā)。國(guó)內(nèi)學(xué)者[18-20]臨床研究表明，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后積極規(guī)范口服甲狀腺素能抑制甲狀腺結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)，或者抑制甲狀腺組織形成新的結(jié)節(jié)，從而達(dá)到預(yù)防結(jié)節(jié)性甲狀腺腫復(fù)發(fā)的目的。

2 口服甲狀腺素的制劑選擇

甲狀腺素制劑，目前主要包括甲狀腺素片和人工合成的左旋甲狀腺素片（L-T4）。甲狀腺素片同時(shí)含有T3和T4兩種成分，系提取豬、牛和羊等食用動(dòng)物的甲狀腺體制成，成分和劑量不夠精確恒定，且半衰期短，需每日多次服用[21]。L-T4制劑純凈，劑量精確，能通過人體代謝達(dá)到T3和T4的生理平衡，血藥濃度易控制，療效穩(wěn)定。由于其半衰期可達(dá)7 d，在體內(nèi)能達(dá)到近似生理狀態(tài)下的激素水平，可作為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后甲狀腺素治療的首選，且服用方便，每日清晨頓服即可[22]。

3 術(shù)后口服甲狀腺素的起始時(shí)間和起始劑量

關(guān)于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后何時(shí)開始口服甲狀腺素存在較大爭(zhēng)論。據(jù)國(guó)內(nèi)許軍等[20]研究結(jié)果，全甲狀腺切除患者術(shù)后第4天起，TSH水平超過正常參考值范圍，T4、FT4水平于術(shù)后第5天起低于術(shù)前；患側(cè)腺葉及峽部切除患者TSH水平在術(shù)后第7～14天時(shí)逐漸超過正常參考值上限，T4、FT4水平在第7～14天時(shí)開始下降。因此建議全甲狀腺切除患者術(shù)后（4±1）d開始TSH抑制治療，患側(cè)腺葉及峽部切除患者術(shù)后（10±3）d開始TSH抑制治療[23]。國(guó)內(nèi)蔡偉耀等[21]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺術(shù)后早期的3～5 d內(nèi)，由于手術(shù)刺激和壓迫，尤其是單側(cè)甲狀腺腺葉切除的患者，血中甲狀腺素水平是偏高的，因此會(huì)出現(xiàn)胸悶、心悸、多汗等甲亢表現(xiàn)，早期給予甲狀腺素可能加重上述癥狀，并根據(jù)甲狀腺素的代謝特點(diǎn)，建議單側(cè)甲狀腺腺葉切除術(shù)后3周起，雙側(cè)甲狀腺腺葉切除后2周起給予甲狀腺素較為恰當(dāng)[24]。國(guó)內(nèi)孟繁杰等[25-26]研究表明，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者術(shù)后第1天開始抑制治療，可以使患者平穩(wěn)而快速達(dá)到TSH抑制目標(biāo)，從而提高治療效果，有效降低了結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后的復(fù)發(fā)，同時(shí)也讓患者TSH快速達(dá)到穩(wěn)定水平，從而減少了其復(fù)查的次數(shù)及患者的花費(fèi)。中國(guó)2012版甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南也建議：對(duì)甲狀腺切除的患者術(shù)后即應(yīng)開始服用左甲狀腺素。因此，目前國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者建議于術(shù)后第1天開始口服甲狀腺素，從小劑量開始，對(duì)于單側(cè)腺葉切除的患者，起始劑量宜25 μg為宜，甲狀腺次全切除的患者50 μg起始口服，術(shù)后4～6周復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥[27]。

4 口服甲狀腺素后TSH抑制水平

患者術(shù)后口服甲狀腺素抑制TSH的理想目標(biāo)亦存在爭(zhēng)議。既往認(rèn)為，TSH＜0.1 mIU/L或者接近于0，對(duì)預(yù)防結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)有利。然而晚近研究提示，TSH處于正常值范圍偏下水平即可。國(guó)內(nèi)韋啟鵬[28]選取1 161例結(jié)節(jié)性甲狀腺患者為研究對(duì)象，術(shù)后分組口服甲狀腺素，在患者TSH變化和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系分析中，提示TSH＜0.4 mIU/L及0.4 mIU/L≤TSH＜3.6 mIU/L的患者比較復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=2.04，P＞0.05），但TSH≥3.6 mIU/L的患者復(fù)發(fā)率較TSH＜0.4 mIU/L及0.4 mIU/L≤TSH＜3.6mIU/L的患者有顯著升高（χ2=10.08，8.30；均P＜0.05），提示患者術(shù)后口服甲狀腺素使TSH達(dá)到正常值中等偏下即可。國(guó)外Koc 等[29-30]研究者也認(rèn)為TSH抑制到正常低限足以達(dá)到較好的治療效果。

筆者在臨床實(shí)踐中通常把病理明確為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的患者術(shù)后TSH控制在0.5～2.0 mIU/L水平。同時(shí)發(fā)現(xiàn)部分結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者術(shù)后病理提示伴有乳頭狀增生，此病理改變與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的惡變可能有關(guān)聯(lián)，還有部分患者術(shù)后免疫組化檢測(cè)提示有S100和HBME-1的陽(yáng)性表達(dá)，有研究提示，這兩項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者具有一定癌變可能，因此對(duì)于這類患者口服甲狀腺素的劑量適當(dāng)增加，達(dá)到部分TSH抑制，使其控制在正常低限水平（0.3～0.5 mIU/L左右）。此外，Costante等[31]研究者認(rèn)為大多數(shù)絕經(jīng)后婦女的良性甲狀腺結(jié)節(jié)生長(zhǎng)停滯，從L-T4抑制治療中獲益者極少。同樣，Imbrogno等[32]對(duì)187例年齡在63～85歲的老年患者進(jìn)行L-T4抑制性治療也得出了相似的結(jié)果（從L-T4抑制治療中獲益少）。因此，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后TSH抑制治療主要針對(duì)的是年輕人，而對(duì)于絕經(jīng)后的婦女以及60歲以上的老年男性患者來(lái)說，獲益較少，這部分患者口服甲狀腺素更多的是為了激素替代治療，保證甲狀腺素和TSH在正常范圍即可。因此，對(duì)于特殊人群的TSH抑制治療的劑量和療效，尚待更多的臨床證據(jù)和隨訪結(jié)果。

5 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后TSH抑制治療的維持時(shí)間

目前認(rèn)為術(shù)后TSH抑制治療時(shí)間的長(zhǎng)短也是影響結(jié)甲術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素。其中服藥1年以內(nèi)與服藥1年以上2年以內(nèi)的患者比較術(shù)后復(fù)發(fā)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，服藥1年以上2年以內(nèi)的患者與服藥2年以上3年以內(nèi)的患者比較術(shù)后復(fù)發(fā)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。因此結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后口服甲狀腺素行TSH抑制治療1～2年較為適當(dāng)，能明顯減少?gòu)?fù)發(fā), 是較理想的服藥時(shí)間，而延長(zhǎng)服藥時(shí)間，既增加醫(yī)療費(fèi)用，且容易產(chǎn)生甲狀腺抑制治療的不良反應(yīng)，包括心血管方面的異常和對(duì)骨代謝的影響,又不能減少術(shù)后復(fù)發(fā)率[34]。

經(jīng)過了1～2年的TSH抑制治療，部分結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者之后仍須小劑量服用甲狀腺素，原因在于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者一般選擇甲狀腺次全切除，即使行單側(cè)切除，尤其是55歲以上的老年人，也將不可避免的出現(xiàn)甲狀腺功能低下[35]。因此，孫團(tuán)起等[36]認(rèn)為對(duì)于已經(jīng)行單側(cè)腺葉或甲狀腺次全切除的患者，建議長(zhǎng)期小劑量服用左甲狀腺素鈉片，以減少對(duì)側(cè)腺體的負(fù)擔(dān)，避免可能的再次手術(shù)創(chuàng)傷。

6 術(shù)后口服甲狀腺素的副作用

雖然一些研究[37]顯示骨密度（BMD）與TSH抑制水平、治療療程之間缺乏相關(guān)性，但是較多學(xué)者發(fā)現(xiàn)接受L-T4抑制治療者常出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折、肌無(wú)力、房顫等副作用。有臨床研究表明，年齡＞65歲的老年女性甲狀腺疾病患者TSH≤0.1 mIU/L時(shí)髖部骨折的發(fā)生率是正常對(duì)照組的3倍左右，椎骨骨折的發(fā)生率可為正常對(duì)照組的4倍，較低水平的TSH可能是導(dǎo)致骨折危險(xiǎn)性增加的主要原因[38]。同時(shí)研究[39-40]發(fā)現(xiàn)如果將TSH的水平控制在0.1～0.7 mIU/L，甲狀腺素對(duì)BMD沒有顯著的不良影響，而骨折的發(fā)生率則無(wú)顯著異常。Mercuro等[41]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期過度的抑制TSH可能會(huì)造成心臟形態(tài)學(xué)的改變，從而損傷心臟的運(yùn)動(dòng)性能，并增加房顫的發(fā)生危險(xiǎn)，但是這些損傷在適度調(diào)整TSH抑制水平，達(dá)到0.1 mIU/L以上后是可以得到糾正的。因此，針對(duì)甲狀腺素長(zhǎng)期使用的患者保持適當(dāng)?shù)腡SH水平，根據(jù)患者BMD等指標(biāo)相應(yīng)調(diào)整甲狀腺素劑量，口服甲狀腺素導(dǎo)致的副作用是低危可控的。

總之，目前的臨床研究和證據(jù)表明，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后予口服甲狀腺素，使TSH抑制并控制在一個(gè)合理的水平，能明顯減少結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后結(jié)節(jié)的復(fù)發(fā)。但許多方面仍有爭(zhēng)議，包括藥物治療的起始時(shí)間、TSH抑制的目標(biāo)、藥物治療的療程等，且未對(duì)目標(biāo)人群細(xì)致分類，沒有類似甲狀腺癌患者TSH抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)分層，相關(guān)的研究和隨訪偏少。隨著近來(lái)甲狀腺疾病檢出率和手術(shù)的增加，更多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和外科醫(yī)生投入到甲狀腺疾病的診治中，隨著臨床實(shí)踐的進(jìn)行，相關(guān)爭(zhēng)議必將在發(fā)展中得到解答和進(jìn)一步的闡釋。

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