郭小肅趙躍何俊瑛鄒月麗卜暉

·綜 述·

腦膜癌病的診斷治療進展

郭小肅*趙躍*何俊瑛*鄒月麗*卜暉*

腦膜癌病 診斷 治療

腦膜癌病(meningeal carcinomatosis,MC）是指各種惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至硬腦膜、軟腦膜、腦脊液及蛛網(wǎng)膜下腔，一般腦和脊髓內(nèi)并無瘤塊，屬于癌癥患者晚期階段嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）并發(fā)癥[1]。大約10%～30%的實體腫瘤患者會發(fā)生CNS的轉(zhuǎn)移，其中4%～15%表現(xiàn)為MC[2]。該病具有較高的病死率及致殘率，預后極差，目前并無統(tǒng)一的治療方法，多采取姑息治療來緩解患者的病痛。近年來，由于實體腫瘤患者發(fā)病率的增高、全身癌癥的有效治療使患者的生存期延長、一些化療藥物難以進入CNS以及腦脊液細胞學和影像學診斷的不斷進步使得MC發(fā)病率逐年升高。本文綜述MC的診療進展以提高對此病的認識。

1 腫瘤病史及臨床表現(xiàn)

MC常發(fā)生于原發(fā)癌癥確診后數(shù)月至數(shù)年不等，對于具有腫瘤病史且以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀就診患者應警惕MC發(fā)生。MC早期CNS癥狀及體征不明顯，容易與腦膜炎相混淆，同時許多患者既往未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤病史，而以CNS疾病的表現(xiàn)為首發(fā)表現(xiàn)，極易造成漏診、誤診[3]。國內(nèi)外有文獻報道將MC誤診為結(jié)核性腦膜炎、鼻竇炎[4]、病毒性腦炎、結(jié)核性腦膜炎、脫髓鞘腦病[5]。

MC以中年發(fā)病居多，臨床表現(xiàn)為頭痛起病，持續(xù)性加重，并逐漸出現(xiàn)嘔吐及眼底視乳頭水腫、顱內(nèi)高壓、頸項強直和腦膜刺激征。卜暉等[6]對94例MC患者進行臨床分析，發(fā)現(xiàn)以高顱壓最常見（84%），其次為顱神經(jīng)受損（44.7%），還可表現(xiàn)為意識不清（27.7%）、抽搐（26.6%）、認知功能障礙、肢體無力及麻木(5.3%)。因此，可將MC的臨床表現(xiàn)分為腦癥狀、顱神經(jīng)癥狀及脊神經(jīng)癥狀，而腦癥狀及顱神經(jīng)癥狀較常見。

2 腦脊液檢查

卜暉等[6]對94例MC患者的腦脊液常規(guī)、生化進行分析，結(jié)果示不同程度的壓力增高，其中大于300mmH2O患者57例（60.6%）。常規(guī)檢查示細胞數(shù)增多者26例（27.8%）。生化檢查示葡萄糖下降者40例（42.6%），蛋白升高者57例（60.6%）。LIU等[7]對34例經(jīng)腦脊液細胞學檢查確診的MC患者腦脊液進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)21例顱壓增高，23例白細胞增高，25例蛋白升高，17例糖含量降低，8例氯化物降低，所以總體來說，絕大多數(shù)患者出現(xiàn)白細胞及蛋白含量的升高。

目前認為，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞是MC診斷的金標準。LIU等[7]對經(jīng)腦脊液細胞學檢查確診的MC 34例患者臨床資料進行回顧性分析，32例在腦脊液初檢中就查到腫瘤細胞(94.1%)。劉志輝等[8]報道的39例腦膜癌患者中，均在首次CSF細胞學檢查中就發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。卜暉等[6]對94例MC患者的研究中首次細胞學診斷MC的陽性率達到90.4%。國外研究顯示首次腰椎穿刺術檢查腦脊液陽性率為50%，3次以上檢查陽性率可提高至90%[9]。為了提高腦脊液細胞學診斷的陽性率，應盡可能做到：留取更多的腦脊液(＞10mL)；對標本進行快速處理；在神經(jīng)功能損害或影像學顯示異常部位留取標本；重復送檢等[10]。

在國內(nèi)外的一些實驗室中腦脊液免疫細胞化學檢測常聯(lián)合應用癌胚抗原（CEA）和抗上皮膜抗原（EMA）兩項指標，在很大程度提高了對可疑MC患者診斷的敏感性，提高了MC的早期診斷率。腦脊液細胞中與腫瘤相關的生物標志物也可用于MC的診斷，如乳酸脫氫酶(LDH)、β 2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶、α-胎蛋白以及β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)等[11]，但因其敏感性及特異性均較差，臨床應用價值有限。研究與疾病進展相關的生物學機制及腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機制有助于識別新的生物標志物，以提高MC診斷的敏感性和特異性，這些標志物不僅是腫瘤負荷的標志，也可判定治療反應[12]。與腫瘤細胞趨化相關的分子也可作為MC診斷的指標，這類分子包括CXCL-8、CXCL-10、CCL18及SDF-1等。在腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中，與血管生成相關的生物分子也起著重要的作用，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)及抗凝血酶III等，其中最重要的是VEGF。研究發(fā)現(xiàn)VEGF不僅具有診斷價值，還具有預后價值，HERRLINGER等[13]發(fā)現(xiàn)在一些患者中VEGF水平可反映疾病的病程，經(jīng)治療后患者腦脊液中VEGF水平下降，而疾病復發(fā)時VEGF水平則上升。

3 流式細胞術

流式細胞術對于檢測異常的單克隆B細胞是極其敏感的，相當于在總的淋巴細胞中能夠檢出0.01%的異常細胞。在一項包括51例新診斷和9例先前診斷為彌漫性大B淋巴瘤并具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度轉(zhuǎn)移的患者的研究中，研究者利用流式細胞術檢測異常細胞，發(fā)現(xiàn)其敏感性遠遠超過了腦脊液細胞學。對于B細胞淋巴瘤患者，是一種敏感的檢測方法[14]。

4 分子生物學

當傳統(tǒng)的腦脊液細胞學不能確診時，通過PCR技術對腫瘤特異性的基因序列進行擴增，可以被用來檢測腦脊液標本中較少數(shù)量的腫瘤細胞。一代測序被用來檢測已知腫瘤的基因改變，目前已知癌變基因包括：KRAS（肺癌、結(jié)直腸癌）、EGFR（肺癌）、HER-2（乳腺癌）；VEGFR（結(jié)腸癌）、UGT1A1(白血病)、TUBB3(非小細胞肺癌)、BRCA1(卵巢癌)等。新一代測序技術（next generation sequencing，NGS）作為高通量測序，已被應用于液體活檢技術。研究已經(jīng)證實，癌細胞脫落的游離DNA是公認的腫瘤特異性生物標志物的重要來源。WANG等[15]利用對腦脊液腫瘤DNA（tDNA）目標區(qū)域測序和全基因組測序技術分析了35例中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤病例，發(fā)現(xiàn)了每種腫瘤的至少1種突變。利用這些特異性突變基因作為生物標志物，在74%（95%CI=57%-88%）的病例中檢測到了腦脊液腫瘤DNA,這使得該檢測有望成為MC患者的重要檢測手段。另外，PENTSOVA等通過對53位懷疑或者確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者進行腰穿，提取腦脊液中的循環(huán)腫瘤DNA（cfDNA），對其進行341個腫瘤相關基因二代測序后發(fā)現(xiàn)這些患者的腦脊液存在臨床相關基因突變，該研究結(jié)果證實液體活檢可作為早期診斷及監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進展的手段[16]。

5 治療

目前MC的治療效果不佳，與治療相關的副作用較大，并且無統(tǒng)一、標準的治療方法。傳統(tǒng)的治療方法包括手術、放射治療及化療，其中化療又包括全身化療和鞘內(nèi)化療。治療的目的是使患者獲益，因此在制定治療方案時，應綜合考慮患者的身體狀態(tài)、原發(fā)灶情況及先前抗腫瘤治療的敏感性[17]。

5.1 外科手術治療實施手術主要有兩個目的：①通過頭皮下埋藏Ommaya囊的方法，對患者進行腦室內(nèi)化療；②對于出現(xiàn)高顱壓癥狀患者推薦進行腦室-腹腔分流術[18]。與傳統(tǒng)的腰椎穿刺術相比，通過Ommaya囊行腦室內(nèi)化療，其操作簡單、安全、痛苦小，而且能使化療藥物均衡地分布于蛛網(wǎng)膜下腔，此外，還可以增加給藥頻率，以建立腦脊液中化療藥的基礎濃度[19]。對于腦脊液流動性受阻的高顱壓患者，由于藥物的清除延長，發(fā)生神經(jīng)性毒副作用的風險增加，對于這些患者不應行腦室內(nèi)化療，而應進行局部放療或腦室腹腔分流術[20]。對原發(fā)腫瘤應積極行手術治療。

5.2 放療放療的主要目的是緩解癥狀、縮小腫塊、解除腦脊液循環(huán)障礙等，因此，放療常適用于以下三種臨床情況：①對引起癥狀或疼痛的部位可行放療，尤其對于止痛療法或鞘內(nèi)化療失敗的患者；②腦膜或腦實質(zhì)存在腫塊；③腦脊液流動性受阻[21]。然而，僅僅進行放射治療未被證實可以延長患者的生存期。近期在一項非小細胞肺癌來源的125例MC患者的回顧性研究中，其中46例患者接受了全腦放療，生存期并未有所延長[22]。此外，全腦放療的急性副作用包括嗜睡及短暫性認知功能障礙。在長期生存的患者中可以觀察到由腦白質(zhì)變性所致的認知功能障礙或癡呆[23]。當進行大面積的放射治療時，也可發(fā)生骨髓抑制[24]。

5.3 全身與鞘內(nèi)化療腦膜癌患者血腦屏障及血腦脊液屏障已破壞，經(jīng)驗性數(shù)據(jù)支持，單獨全身化療或聯(lián)合鞘內(nèi)注射能給患者帶來潛在的益處。全身化療對于腦脊液流動性受阻或具有腫塊的患者以及全身疾病的治療是有益的。鞘內(nèi)化療可以避開血-腦屏障以及血-腦脊液屏障的限制，被認為是治療腦膜癌的可靠方法。但是由于鞘內(nèi)化療藥物滲透進組織的能力較差(2～3mm)，因此對于具有腫塊的腦膜癌患者，其療效較差。一般鞘內(nèi)化療可分為3個時期：誘導期、鞏固期及維持期。鞘內(nèi)化療可以延長患者的生存期，為治療MC的主要方法，但也會出現(xiàn)一定的毒副作用，多與藥物相關。最常見的毒副作用包括化學性蛛網(wǎng)膜炎，發(fā)生率為20%～40%。鞘內(nèi)化療可選擇的藥物很少，目前有四種藥物被美國FDA允許鞘內(nèi)注射：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質(zhì)體和塞替派[25]。應用最多的甲氨蝶呤屬于抗葉酸類的代謝藥物，可通過抑制二氫還原酶的活性以達到阻礙腫瘤細胞合成的效果。甲氨蝶呤腦室內(nèi)化療，藥物在蛛網(wǎng)膜下腔隙的治療濃度持續(xù)時間遠大于全身化療。據(jù)文獻報道，目前關于甲氨蝶呤與其他藥物或多種藥物聯(lián)合鞘內(nèi)化療對比的隨機試驗，在有效率方面無明顯不同[26]。其他的新興藥物包括托泊替康、依托泊苷、氟尿苷、生物制劑白介素-22、激活淋巴細胞因子等。

5.4 免疫治療干擾素-α具有免疫調(diào)節(jié)、抗增殖和抑制血管生成的生物學活性，因此對各種腫瘤都有適度的療效[27]。同時，干擾素-α也是治療MC的有效分子。阿地白介素(重組白介素-2)通過提高自然殺傷細胞的活性以及刺激干擾素-γ的產(chǎn)生來激活細胞毒性T細胞而具有抗腫瘤活性。阿地白介素已經(jīng)單獨或聯(lián)合淋巴細胞激活的殺傷細胞來治療來源于黑色素瘤或原發(fā)性腦腫瘤的腦膜癌患者。

5.6 靶向治療近年來，分子靶向藥物因其療效確切、副作用小及耐受性好等優(yōu)點在臨床中得到廣泛應用。其中，利妥昔單抗屬于人類CD20單克隆抗體，對于治療B細胞非霍奇金淋巴瘤，是一種有效治療藥物。對于90%以上的B細胞非霍奇金淋巴瘤，細胞表面表達CD20，然而正常的腦組織卻不表達。動物實驗表明鞘內(nèi)注射利妥昔單抗是安全、有效的。另外，對于HER2過度表達的乳腺癌來源的MC患者，曲妥珠單抗是一種不錯的選擇[28]。除此以外，其他的單克隆抗體僅對動物模型進行過試驗，還未應用于人類。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）類藥物在EGFR基因突變的肺癌患者中應用最廣泛。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，與吉非替尼相比，厄洛替尼滲透過腦脊液的能力較高，并且對于吉非替尼治療無效的患者，仍然可以選擇厄洛替尼進行治療，因此推薦使用厄洛替尼治療肺癌來源的MC患者[29]。EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶點。肺腺癌患者EGFR基因突變率在白種人群約為17%[30]，在亞裔和我國人群分別為51.4%[31]和50.2%[32]。 IPASS、 First- SIGNAL、 WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[11-15,17,19-20]均顯示，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者與標準的一線化療方案相比，EGFR-TKIs在無進展生存期(Progression-free Survival,PFS)、生活質(zhì)量以及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢。一項全部納入中國患者的IV期臨床研究[21]顯示，?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）為56.3%。目前，通過二代測序發(fā)現(xiàn)腦脊液腫瘤DNA特異性靶藥敏感基因突變并應用靶向藥物對MC患者進行治療，開辟了MC臨床治療的新思路。

6 總結(jié)

MC作為癌癥患者的晚期階段，早期診斷及積極的治療對延長生存期、提高生存質(zhì)量有重要意義。隨著MC發(fā)病率的不斷增高，其診療手段亦在快速發(fā)展，腦脊液細胞化學當前的研究已證實CNS腫瘤會釋放tDNA到腦脊液中，這為我們開啟了以腦脊液tDNA作為生物標志物的臨床應用試驗精準研究的大門。另外，分子靶向治療的迅速發(fā)展為MC的個體化治療帶來了希望。

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R742(

2016-11-29）

A（責任編輯:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.01.013

*河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（石家莊 050000）

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