王競(jìng)秋 張 群 韓 儉

（1 蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所，甘肅 蘭州 730000；2 蘭州石化總醫(yī)院，甘肅 蘭州 730060；3 蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所，甘肅 蘭州 730000）

幽門螺桿菌（Hp）感染與胃炎、消化性潰瘍、胃癌的發(fā)生相關(guān)[1]。全球50%以上的人群存在Hp感染，但大多數(shù)感染者并不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)較輕的臨床癥狀，僅20%左右的感染者會(huì)發(fā)展為消化性潰瘍，極少數(shù)感染者最終發(fā)展為胃癌等嚴(yán)重疾病[2]。Hp感染后的多樣性臨床結(jié)局提示其具有復(fù)雜的致病機(jī)制，Hp菌株的定植黏附及毒力因子、宿主的易感性與反應(yīng)性以及社會(huì)環(huán)境因素均與其相關(guān)[3]。

1 Hp的致病因子與多樣性臨床結(jié)局

1.1 Hp的定植：Hp進(jìn)入胃后通過(guò)產(chǎn)生的尿素酶突破胃酸殺菌作用定植于胃黏膜表面，將尿素水解為氨，中和胃酸。尿素酶刺激機(jī)體進(jìn)行免疫應(yīng)答，激活補(bǔ)體、產(chǎn)生細(xì)胞因子損傷胃黏膜，并且有可能在修復(fù)損傷的過(guò)程中引發(fā)細(xì)胞惡變。王競(jìng)秋等研究[4]表明胃癌患者血清中UreB抗體陽(yáng)性率增高，提示其與胃癌的發(fā)病有密切關(guān)系。

1.2 Hp的毒力因子：根據(jù)近年分子流行病學(xué)研究推測(cè)，Hp基因多態(tài)性有可能導(dǎo)致Hp感染后產(chǎn)生不同的臨床結(jié)局，vacA基因和cagA基因及其編碼的蛋白質(zhì)均參與其中。

1.2.1 vacA基因與VacA蛋白：vacA基因編碼VacA蛋白，該基因結(jié)構(gòu)中有前導(dǎo)信號(hào)序列區(qū)（s區(qū)）和中間區(qū)（m區(qū)）。不同菌株中的vacA基因，其等位基因的不同組合產(chǎn)毒能力不同，s1-m1型菌株產(chǎn)生高水平毒素，s1-m2型菌株產(chǎn)生低至中等水平毒素。VacA通過(guò)直接破壞和免疫損傷機(jī)制造成胃黏膜的損傷并延緩胃上皮的修復(fù)。研究顯示，VacA蛋白在胃癌及癌前病變的患者中有63.6%和68.6%檢測(cè)率[5]，并且其血清抗體與消化性潰瘍的發(fā)生高度一致，說(shuō)明VacA蛋白在胃潰瘍及癌變方面發(fā)揮了重要作用。

1.2.2 cagA基因與CagA蛋白：cagA基因編碼CagA蛋白，具有顯著的多態(tài)性，對(duì)Hp感染臨床結(jié)局的影響尤為顯著。CagA能誘導(dǎo)宿主胃黏膜局部產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，其中IL-8趨化中性粒細(xì)胞，使其浸潤(rùn)于胃黏膜中并產(chǎn)生大量氧自由基，損傷上皮細(xì)胞，與較重的上胃腸道疾病密切相關(guān)。有研究[6]表明CagA菌株與消化性潰瘍和胃腺癌關(guān)系非常密切。

1.3 Hp黏附因子：Ilver[7]等從Hp菌株中分離出黏附因子BabA，其相應(yīng)的受體為胃上皮細(xì)胞表面的Leb血型抗原。德國(guó)的一項(xiàng)研究表明，含有babA基因的Hp菌株與十二指腸潰瘍和胃腺癌的發(fā)生顯著相關(guān)[8]。

Mahdavi等發(fā)現(xiàn)了Hp的SabA黏附因子[9]。人和恒河猴胃黏膜上皮在感染Hp后產(chǎn)生sialyl-lewis x抗原有可能是SabA的受體。通過(guò)對(duì)人體標(biāo)本檢測(cè)和恒河猴的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該黏附因子與Hp持續(xù)感染并引發(fā)慢性炎癥關(guān)系密切。邵力[10]等的研究發(fā)現(xiàn)sabA基因在日本人群中陽(yáng)性率高達(dá)91.3%。國(guó)內(nèi)目前關(guān)于sabA基因研究報(bào)道較少。

2 宿主的易感性與多樣性臨床結(jié)局

2.1 HLA基因多態(tài)性：胃腸病學(xué)家根據(jù)Hp感染具有家庭集聚的特點(diǎn)以及Hp感染后不同的臨床結(jié)局推測(cè)宿主的免疫遺傳因素在Hp感染及疾病發(fā)展過(guò)程中可能起重要的作用。日本Azuma[11]等發(fā)現(xiàn)，HLADQA1*0102在Hp陽(yáng)性的萎縮性胃炎和胃腺癌中顯著降低，提示其可抵御Hp感染；李昭輝等[12]認(rèn)為山東臨朐胃癌高發(fā)區(qū)的Hp感染與HLA-I類等位基因多態(tài)性相關(guān)；臺(tái)灣胃癌患者中的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HLADQB1*0602可能是胃癌的易感基因[13]。

2.2 細(xì)胞因子編碼基因多態(tài)性及其他：細(xì)胞因子編碼基因多態(tài)性與Hp感染和相關(guān)疾病均有關(guān)系。IL-1基因多態(tài)性影響IL-1β水平，在十二指腸潰瘍、胃癌的發(fā)生中有重要作用；TNF-A、IL-10基因多態(tài)性與胃癌發(fā)生相關(guān)；IL-8基因與炎癥相關(guān)，可造成Hp的持續(xù)感染，與潰瘍、萎縮性胃炎和胃癌相關(guān)。

TLR4基因多態(tài)性是嚴(yán)重萎縮性胃炎和癌前病變的遺傳易感因素之一；TLR2的單核苷酸多態(tài)性可以改變很多感染性疾病和炎性反應(yīng)的易感性；CD14的基因多態(tài)性有可能是Hp感染的易感因素并且對(duì)臨床結(jié)局的轉(zhuǎn)歸有一定影響。

3 展 望

Hp感染后的多樣性臨床結(jié)局提示其具有復(fù)雜的致病機(jī)制。通過(guò)對(duì)致病因子及其基因多態(tài)性與疾病關(guān)系、宿主基因多態(tài)性及其基因突變等在Hp感染的結(jié)局中作用的更深入研究，將為揭示Hp相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、提高Hp根除療效提供理論依據(jù)。

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