宋亞男 綜述 趙 艷 郭向陽 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

·文獻(xiàn)綜述·

圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)的研究現(xiàn)狀

宋亞男 綜述 趙 艷*郭向陽 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

應(yīng)激反應(yīng)(stress response)是機(jī)體對各種因素刺激的一種非特異性防御反應(yīng)，屬于生理現(xiàn)象；但應(yīng)激反應(yīng)過強(qiáng)或時(shí)間過長，則會(huì)對機(jī)體造成傷害[1]。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念倡導(dǎo)，為使患者快速康復(fù)，在圍術(shù)期采用一系列經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)有效的優(yōu)化措施，以減輕患者心理和生理的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)，從而減少并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間，改善預(yù)后，同時(shí)降低醫(yī)療費(fèi)用[2～7]。創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)的監(jiān)測指標(biāo)及其變化規(guī)律是研究圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的重要內(nèi)容。本文對圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)的研究現(xiàn)狀做簡要綜述，旨在為精準(zhǔn)評估應(yīng)激反應(yīng)和加快患者康復(fù)提供參考。

1 血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)

應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生機(jī)制是，藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌，以及機(jī)體代謝和功能變化[8,9]。藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮引起血中兒茶酚胺(catecholamine，CA)[包括腎上腺素(epinephrine，E)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)和多巴胺(dopamine，DA)]的分泌增加，進(jìn)而引起血流動(dòng)力學(xué)改變(如血壓升高、心率增快等)。下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮時(shí)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌增加，引起糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)主要是皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)分泌增加。血中催乳素(prolactin，PRL)水平升高，常與生長激素(growth hormone，GH)的升高同時(shí)出現(xiàn)。應(yīng)激狀態(tài)下，胰島素分泌相對不足，組織對胰島素敏感性降低，同時(shí)兒茶酚胺、胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素等促進(jìn)糖原分解和糖異生，導(dǎo)致血糖升高，稱為應(yīng)激性高血糖；β內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)亦分泌增加[8]。因此，應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制和特點(diǎn)是選擇應(yīng)激反應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)的依據(jù)。

在強(qiáng)烈的應(yīng)激時(shí)，去甲腎上腺素可上升10～45倍，腎上腺素可升高4～6倍；血中去甲腎上腺素和腎上腺素水平是判斷應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，且升高的程度與應(yīng)激的刺激強(qiáng)度呈正相關(guān)[8]。皮質(zhì)醇是腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的主要糖皮質(zhì)激素，皮質(zhì)醇的分泌具有晝夜節(jié)律性變化。皮質(zhì)醇在兒茶酚胺等激素的警覺反應(yīng)中發(fā)揮允許作用，增強(qiáng)機(jī)體對傷害性刺激的基礎(chǔ)“耐受性”和“抵抗力”。手術(shù)時(shí)應(yīng)激可使每日皮質(zhì)醇的分泌量達(dá)到正常分泌量的3～5倍。若手術(shù)完成且無合并癥，皮質(zhì)醇通常于24小時(shí)恢復(fù)至正常水平。皮質(zhì)醇可反映急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的變化，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)比較敏感的指標(biāo)，臨床上將其作為判斷應(yīng)激強(qiáng)度的主要指標(biāo)[10]。內(nèi)源性阿片肽以β內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽和腦啡肽為代表，分別由前阿黑皮素原、前強(qiáng)啡肽原和前腦啡肽原衍生而來，機(jī)體在受到傷害性刺激后，腦內(nèi)的內(nèi)源性阿片肽合成和釋放增加，部分通過垂體門脈系統(tǒng)釋放入血。因此，β內(nèi)啡肽水平亦作為反映應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo)[8]。

Chen等[11]以平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)、心率血壓乘積(rate pressure products，RPP，RPP=心率×收縮壓)、血腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇為指標(biāo)，觀察星狀神經(jīng)節(jié)阻滯在老年患者CO2氣腹手術(shù)中對血流動(dòng)力學(xué)和應(yīng)激反應(yīng)的影響。60例隨機(jī)均分為星狀神經(jīng)節(jié)阻滯組和對照組，記錄時(shí)點(diǎn)為阻滯前(T0)、氣腹5 min(T1)、氣腹30 min(T2)、放氣腹5 min(T3)、術(shù)畢(T4)。結(jié)果顯示：在對照組中，與T0相比，T1～T3時(shí)MAP和RPP升高，T1～T4時(shí)腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇升高；與對照組相比，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯組MAP、RPP、腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇在T1～T4時(shí)降低(P<0.05)。作者認(rèn)為，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯可降低血中兒茶酚胺水平，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，預(yù)防老年患者不良心血管事件發(fā)生。Asteriou等[12]選擇神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)(血糖、促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺素和皮質(zhì)醇)和呼吸系統(tǒng)參數(shù)[動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of arterial oxygen，PaO2)和二氧化碳分壓(partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2)]等作為應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，評價(jià)胸腔鏡手術(shù)是否減輕術(shù)后早期應(yīng)激反應(yīng)。60例隨機(jī)均分為胸腔鏡組和小切口開胸組，檢測時(shí)點(diǎn)為術(shù)前24 h(T1)，術(shù)后4、24、48和72 h(T2～T5)。結(jié)果顯示：T2～T3時(shí)胸腔鏡組PaO2高于小切口開胸組；胸腔鏡組血糖低于小切口開胸組(P<0.05)。T2～T4時(shí)胸腔鏡組腎上腺素水平低于小切口開胸組(T2：78.9 vs. 115.6 ng/L，P=0.007；T3：83.4 vs. 122.5 ng/L，P=0.012；T4：67.4 vs. 102.6 ng/L，P=0.021)。2組手術(shù)開始后促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平即升高，術(shù)后48 h恢復(fù)正常，無顯著差異。得出結(jié)論：胸腔鏡手術(shù)可減輕術(shù)后急性期應(yīng)激反應(yīng)并改善氧合。以上研究[11,12]提示，應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)很多，需根據(jù)研究目的(包括患者年齡和手術(shù)特點(diǎn)等)，有所側(cè)重地選擇監(jiān)測指標(biāo)。

金丹等[13]以β內(nèi)啡肽和皮質(zhì)醇等為指標(biāo)，評價(jià)右美托咪定輔助舒芬太尼鎮(zhèn)痛對體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)后患者應(yīng)激反應(yīng)等的影響。44例隨機(jī)分為舒芬太尼組和右美托咪定輔助舒芬太尼組，分別于術(shù)畢(T0)和術(shù)后12、24、48、72 h(T1～T4)取血，檢測β內(nèi)啡肽和皮質(zhì)醇等水平。結(jié)果：與舒芬太尼組比較，右美托咪定輔助舒芬太尼組T2～T4時(shí)β內(nèi)啡肽和皮質(zhì)醇水平降低(P<0.05)。因而認(rèn)為，右美托咪定輔助舒芬太尼鎮(zhèn)痛可減輕體外循環(huán)心臟術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)等情況。該研究的啟示是，雖然舒芬太尼是目前鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的阿片類藥，但與右美托咪定配伍仍可改善鎮(zhèn)痛效果。通?？蛇x擇血流動(dòng)力學(xué)、兒茶酚胺和(或)促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、血糖等作為應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，該研究選擇β內(nèi)啡肽和皮質(zhì)醇等作為應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo)，是因?yàn)棣聝?nèi)啡肽是與鎮(zhèn)痛效果(疼痛程度)相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)的良好指標(biāo)。

Jiang等[14]以去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺等為指標(biāo)，比較全憑靜脈麻醉和靜吸復(fù)合麻醉圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和麻醉效果。結(jié)果顯示，2組間同一時(shí)點(diǎn)比較，完成氣腹時(shí)、術(shù)中探查和拔除氣管導(dǎo)管后即刻全憑靜脈麻醉組去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺水平明顯高于靜吸復(fù)合麻醉組(P<0.05)。因此認(rèn)為，靜吸復(fù)合麻醉較全憑靜脈麻醉能更好地抑制應(yīng)激反應(yīng)。Marana等[15]以去甲腎上腺素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、生長激素和催乳素等為指標(biāo)，探討全憑靜脈麻醉和靜吸復(fù)合麻醉對婦科腹腔鏡手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的影響。結(jié)果：與術(shù)前比較，全憑靜脈麻醉組術(shù)中去甲腎上腺素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和生長激素水平均降低，靜吸復(fù)合麻醉組這些指標(biāo)升高；2組催乳素水平均較術(shù)前升高(P<0.05)。認(rèn)為與靜吸復(fù)合麻醉比較，全憑靜脈麻醉抑制促腎上腺皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇軸，降低去甲腎上腺素、腎上腺素和生長激素水平。

以上研究提示，雖然多種措施(神經(jīng)節(jié)阻滯、胸腔鏡手術(shù)和麻醉藥配伍應(yīng)用等)均可減輕應(yīng)激反應(yīng)或者研究結(jié)論不同[14,15]，但應(yīng)激反應(yīng)評價(jià)指標(biāo)類似[11～16]，即血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(包括血壓和心率等)，神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)(包括血腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、β內(nèi)啡肽、生長激素、催乳素和血糖水平等)，以及血?dú)夥治?包括PaO2和PaCO2)等，是評價(jià)應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)。需要根據(jù)研究目的(包括患者年齡、手術(shù)特點(diǎn)和觀察重點(diǎn)等)，有所側(cè)重并結(jié)合研究條件選擇相應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)。

2 免疫及炎癥指標(biāo)

創(chuàng)傷在引起應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，引起炎癥和免疫反應(yīng)；細(xì)胞因子在應(yīng)激反應(yīng)中的作用，以及麻醉、手術(shù)等因素對其影響日益受到重視[1]。細(xì)胞因子種類繁多，其中最重要的包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)和IL-10等[17～22]。

TNF-α是機(jī)體創(chuàng)傷后出現(xiàn)最早、作用最強(qiáng)的促炎因子。由巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等合成和分泌，峰值在創(chuàng)傷后1 h，半衰期約20 min，是對損傷或感染應(yīng)答的細(xì)胞外信號(hào)蛋白，激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)瀑布，促進(jìn)IL-6等的合成和分泌，通過啟動(dòng)炎癥連鎖反應(yīng)引發(fā)全身炎性反應(yīng)，因而是反映組織損傷和炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度(正相關(guān))的重要敏感指標(biāo)[17～19,21]。

IL-6是具有促炎和抗炎雙重作用的細(xì)胞因子，更是引發(fā)免疫反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中的軸心部分，處在炎癥調(diào)控的樞紐位置[20,21]，是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等分泌的一種多肽，切皮1 h IL-6即開始升高，峰值在4～6 h，持續(xù)時(shí)間超出手術(shù)時(shí)間[21]。其水平與創(chuàng)傷程度成正比。不僅作用于免疫系統(tǒng)，也廣泛作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌和心血管等系統(tǒng)，亦參與機(jī)體多種調(diào)節(jié)功能。IL-6在炎癥早期合成，刺激肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，例如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，同時(shí)促進(jìn)炎性因子合成增加，也促進(jìn)皮質(zhì)醇合成增加[7,20]。Zhang等[22]報(bào)道，手術(shù)開始1～2 h IL-6開始升高，24 h達(dá)峰值；而CRP手術(shù)開始12 h開始升高，48 h達(dá)高峰。因此，IL-6是反映組織損傷早期靈敏的標(biāo)志物。

IL-10是一種重要的抗炎細(xì)胞因子，由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌，調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子如IL-6、IL-1及TNF-α等活性。在上腹部手術(shù)中，IL-10峰值約在切皮后3～4 h出現(xiàn)[19,21]。IL-6/IL-10和TNF-α/IL-10比值也常作為應(yīng)激反應(yīng)或炎性反應(yīng)的監(jiān)測指標(biāo)，比值越大，應(yīng)激或炎性反應(yīng)越強(qiáng)[17,19,21]。

IL-1β是促炎因子，與TNF-α有協(xié)同作用，半衰期6 min，損傷時(shí)促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)。IL-2是抗炎因子，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白的生成，半衰期10 min。由于半衰期短的局限性，急性損傷后可能升高不明顯[13,21]。干擾素γ(interferon γ,IFN-γ)是促炎因子，能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IL-2、IL-12及IL-18，并激活循環(huán)和組織中巨噬細(xì)胞，機(jī)體損傷6 h可檢測到，并持續(xù)到第8天[21]。

CRP是重要的急性炎癥反應(yīng)物質(zhì)，可以反映細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)程度，是評價(jià)機(jī)體損傷的量化指標(biāo)之一[23,24]。主要在肝臟合成和代謝，是一種正五聚體γ球蛋白。正常人血中CRP含量極微，但在發(fā)生炎癥或損傷時(shí)含量急劇增加。CRP是反應(yīng)組織損傷程度和應(yīng)激程度的敏感指標(biāo)，與手術(shù)創(chuàng)傷呈正相關(guān)[25]。超敏CRP與CRP屬同一種蛋白，因其測定方法更敏感而得名[26]。

白細(xì)胞(white blood cell，WBC)升高也是機(jī)體一種應(yīng)激反應(yīng)。WBC是循環(huán)血液中免疫細(xì)胞的統(tǒng)稱，由骨髓造血干細(xì)胞產(chǎn)生。WBC總數(shù)相對穩(wěn)定，在機(jī)體受創(chuàng)或發(fā)生炎癥時(shí)升高，因此WBC計(jì)數(shù)是估計(jì)創(chuàng)傷程度的方法之一[27]。但WBC計(jì)數(shù)的影響因素較多是其局限性。

Le等[21]以TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ及CRP等為指標(biāo)，觀察在腹腔鏡膽囊切除術(shù)前靜脈給予布洛芬對應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和術(shù)后恢復(fù)情況的影響。將55例隨機(jī)分為布洛芬組和對照組，記錄時(shí)點(diǎn)為術(shù)前、術(shù)中和麻醉恢復(fù)室中，結(jié)論為布洛芬調(diào)節(jié)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善整體恢復(fù)質(zhì)量和早期預(yù)后。Li等[17]以TNF-α、IL-6和IL-6/IL-10比值等為監(jiān)測指標(biāo)，觀察右美托咪定或硬膜外復(fù)合全麻對術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的影響。90例隨機(jī)分為單純?nèi)?C組)、右美托咪定復(fù)合全麻(D組)和硬膜外復(fù)合全麻(E組)3組。結(jié)果表明，腹腔探查時(shí)和拔除氣管導(dǎo)管后即刻C組TNF-α、IL-6和IL-6/IL-10比值明顯高于D和E組(P<0.05)。因而認(rèn)為，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定復(fù)合全麻能抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，在某種程度上與硬膜外復(fù)合全麻類似，而且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不良反應(yīng)少。以上研究[17,21]提示，應(yīng)激反應(yīng)包含創(chuàng)傷所致的炎癥和免疫反應(yīng)，因此免疫和炎癥相關(guān)指標(biāo)亦是應(yīng)激反應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)。

Zhang等[22]以IL-6和CRP等為指標(biāo)，評價(jià)腔鏡甲狀腺切除術(shù)的微創(chuàng)效果。腔鏡組24例，傳統(tǒng)術(shù)式組19例。檢測時(shí)點(diǎn)為術(shù)前，術(shù)后2、12、24和48 h。結(jié)果表明，腔鏡組術(shù)后24和48 h的IL-6和CRP水平顯著低于傳統(tǒng)術(shù)式組(P<0.05)。因此，支持腔鏡甲狀腺切除術(shù)是微創(chuàng)術(shù)式的觀點(diǎn)。陳衛(wèi)紅等[27]以WBC計(jì)數(shù)、IL-6和CRP等為觀測指標(biāo)，比較陰式與腹式子宮切除術(shù)對機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后恢復(fù)情況的影響。結(jié)果顯示，陰式子宮切除術(shù)組術(shù)后第l、2天WBC計(jì)數(shù)、IL-6和CRP明顯低于開腹手術(shù)組(P<0.01)。認(rèn)為陰式子宮切除術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)小，恢復(fù)快。這兩項(xiàng)研究的啟示是，IL-6、CRP和WBC計(jì)數(shù)作為客觀指標(biāo)，證實(shí)腔鏡等術(shù)式的微創(chuàng)理念，具有臨床應(yīng)用價(jià)值和加速康復(fù)的意義。

由此可見，血TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、CRP和WBC計(jì)數(shù)等，是應(yīng)激反應(yīng)中與免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的敏感指標(biāo)。

3 總結(jié)與展望

應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體對各種刺激的一種防御機(jī)制，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌、心血管和免疫等多個(gè)重要系統(tǒng)。圍術(shù)期患者心理和生理都處于應(yīng)激狀態(tài)，只有精準(zhǔn)監(jiān)測應(yīng)激反應(yīng)，才能采取有效措施減輕應(yīng)激反應(yīng)。目前對應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞、免疫和生化等方面指標(biāo)的研究尚少。更微創(chuàng)、靈敏和特異的應(yīng)激反應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)尚待進(jìn)一步研究探索，以期更好地調(diào)控圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，加速患者康復(fù)。

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1009-6604(2017)12-1129-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.12.021

*通訊作者，E-mail:zhaoyan2004@263.net

2017-06-16)

2017-07-28)

王惠群)