侯雨希（綜述） 孫洪贊（審校）

酰胺質子轉移成像在成人腦疾病中的研究進展

侯雨希（綜述） 孫洪贊（審校）

腦梗死；腦腫瘤；帕金森??；阿爾茨海默??；磁共振成像；酰胺質子轉移成像；綜述

MRI通過高分辨率顯示組織解剖和功能特點，已廣泛應用于臨床[1]。在諸多功能MRI技術中，酰胺質子轉移成像（amide proton transfer，APT）作為化學交換飽和轉移（chemical exchange saturation transfer，CEST）技術的分支[2]，受到廣泛的關注和認可。APT技術通過探測游離蛋白質及多肽鏈上的酰胺質子與水中氫離子的交換速率評估細胞內蛋白質和酸堿度的變化[3]，從而對疾病進行早期診斷及療效預測，進而達到個體化診斷和精準醫(yī)療。本文綜述了APT技術原理及其在成人腦疾病的臨床應用價值。

1 APT成像原理

1.1 APT成像基礎 由磁化傳遞技術（magnetization transfer，MT）衍生而來的CEST成像作為新興的分子成像技術為MR無創(chuàng)成像的研究開辟了一種新方式。通過標記游離蛋白質或大分子結合的水中氫質子，并與周圍的自由水進行化學交換，從而將結合水中氫質子的能量傳遞到自由水，達到飽和，導致因結合水與自由水氫質子化學交換產生的水成像信號的改變，間接通過對水信號的測量，獲得組織內與之結合的蛋白質或大分子的信息。在此成像基礎上，許多研究者致力于開發(fā)設計出適于成像的對比劑與更加細致的成像應用方式，包括pH成像、組織代謝探測、蛋白質或氨基酸成像等。與酸堿度和酰胺質子濃度相關的APT成像作為CEST的分支已經受到研究者的重視。

APT是一種用來檢測酰胺質子對特定化學物質交換飽和的成像技術，是一種新的分子MRI功能成像方法[4]，通過給予特定頻率脈沖飽和細胞內蛋白質或多肽的酰胺質子，在適宜溫度及酸堿度的條件下，飽和的質子與存在周邊的水質子進行化學交換，將部分飽和質子的能量轉移到水質子，通過探測水質子信號的改變來反映APT效應的強弱，根據獲得的水質子信號高低，結合脈沖頻率、信號改變參數(shù)與速率濃度相關計算公式，得到組織內蛋白質濃度及pH值，間接反映組織結構的蛋白質含量和酸堿度信息。

1.2 APT蛋白質成像 某些疾病的發(fā)生伴隨著細胞內pH值的微小改變，因難以測量而忽略不計，此時，宏觀可測的細胞內蛋白或酰胺質子濃度的改變，即APT蛋白質成像，對疾病的檢出起到決定性作用。根據APT成像原理，被標記游離蛋白質的濃度是通過自由水質子信號的改變，即相應化學交換速率轉換得到的[5]，因蛋白質維持細胞內環(huán)境穩(wěn)態(tài)及功能，濃度含量的高低反映細胞的活力和增殖情況，能夠早期發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測腦腫瘤細胞蛋白的異常增殖，因此，APT蛋白質成像用于腦腫瘤的研究有其必要價值。

1.3 APT酸堿度成像 根據APT成像原理發(fā)現(xiàn)，APT成像信號的獲取依賴于酰胺質子濃度與化學交換速率的改變，在腦梗死這類缺血缺氧性腦損傷中，疾病初始階段蛋白濃度只有細微可予以忽略的改變，因而信號的高低均取決于化學交換速率的變化即pH值的改變。研究提示，pH值每變化0.5個單位，交換速率變化50%～70%[3]，因而觀察到的APT低信號可以認為是由于pH值的降低所致。同理，在腦腫瘤這樣很難探測到微小pH值改變的疾病中，APT信號的高低近似取決于細胞內蛋白質含量的多寡。APT蛋白質成像與酸堿度成像互相關聯(lián)，互相影響，共同對細胞內環(huán)境的改變做出判斷，從而評估細胞活性和狀態(tài)，進而明確疾病的分期和階段，更好地指導治療和預測預后。

2 APT成像應用于成人腦病

2.1 腦梗死 腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是由動脈粥樣硬化、血栓形成等各種原因導致的局部腦組織區(qū)域血液供應障礙，以致于腦組織缺血缺氧性病變壞死，進而產生神經功能缺失表現(xiàn)的一類臨床綜合征[6]，早期診斷對腦組織損傷可逆區(qū)的治療及預后十分重要。

2.1.1 鑒別缺血半暗帶與良性血量減少 腦梗死灶周圍的缺血半暗帶若早期診斷并予以治療恢復血流，則該區(qū)神經細胞有可能存活并恢復功能[7]。現(xiàn)已應用于臨床的CT成像對出血的判斷簡易可行，然而MR功能成像因其簡潔、無電離輻射的特性更具有應用前景。灌注加權成像（PWI）與擴散加權成像（DWI）的成像空間錯配現(xiàn)象可用來確定腦梗死需溶栓治療區(qū)域，然而精準定義缺血半暗帶與不需治療可自行恢復的良性血量減少仍存在突破空間[8]，因此，研究腦梗死早期能否通過APT成像技術對缺血半暗帶范圍的界定十分必要。Sun等[9]選取大腦中動脈閉塞成年大鼠模型進行實驗，采用多參數(shù)MRI，包括T1、T2加權成像、DWI、APT成像及腦血流圖，分別對腦梗死后3.5 h和24 h的大鼠成像，對比成像結果發(fā)現(xiàn)，3.5 h的腦梗死區(qū)在腦血流量上是低灌注，T1和T2成像上未發(fā)現(xiàn)任何改變，也未發(fā)現(xiàn)表觀擴散系數(shù)效應，而APT成像顯示明顯低信號，同時低信號區(qū)代表的梗死區(qū)與動物死后解剖判定的梗死區(qū)域顯示一致，因此，APT成像在梗死急性期診斷的特異度和準確度要高于其他MRI技術。同時，由于缺血半暗帶區(qū)伴隨著腦血流低灌注及pH值下降，與良性血量減少的pH值無改變形成鮮明對比，因此，APT成像不僅可以在腦梗死早期對病灶進行診斷，也可鑒別缺血半暗帶與良性血量減少[10]。

2.1.2 鑒別缺血性和出血性腦梗死 腦梗死分為缺血性和出血性腦梗死，局部血液供應中斷引起的腦梗死多為缺血性梗死，多占80%，在腦梗死期間，缺血區(qū)重新恢復血流灌注以致繼發(fā)性出血，即為出血性梗死[11]，一般占10%～20%。兩種梗死發(fā)生機制不同，因而對其進行鑒別診斷與對癥治療尤為重要。頭顱CT是目前診斷急性腦梗死的主要方法，對出血灶多顯示為大面積低密度影，然而其對急性期缺血性腦梗死的診斷缺乏敏感性與特異性，因此，發(fā)展而來的MR功能成像APT技術能否在兩者的鑒別上顯示優(yōu)勢有待證實。

Wang等[12]對大腦中動脈梗死大鼠模型（缺血性腦梗死）與誘導產生的腦內動脈出血大鼠模型（出血性腦梗死）進行APT成像，根據采集的圖像信號顯示，與正常腦組織對比，誘導產生的出血性梗死灶呈持續(xù)高信號，而缺血性大鼠模型梗死灶呈持續(xù)低信號，兩者在APT成像上的信號顯示截然相反，形成鮮明對比，由此根據所得圖像信號的高低差異很好地鑒別了缺血灶與出血灶。動物實驗的成功為APT成像盡早應用于成人腦梗死診斷奠定了基礎[13]。

2.1.3 預后分析 臨床上，通過成像技術對腦梗死患者進行早期診斷并非是評估疾病的唯一目的，判斷腦梗死發(fā)生任意時刻的機體代謝狀態(tài)及預后分析也同樣重要[14]。腦梗死是世界第二大致死性疾病，溶栓治療可以提高生存率及降低致殘率，因而早期進行干預治療對患者的預后有很大幫助。

APT成像通過與擴散灌注加權成像相結合進行多參數(shù)MRI可以較精確地定義梗死需治療的范圍，即缺血半暗帶，因此，通過多參數(shù)MRI對梗死灶成像，并對獲得圖像的梗死面積大小進行分析，結果顯示腦梗死病灶呈動態(tài)演變，多于發(fā)病1周內增大，而后逐漸縮小，同時梗死灶大小與臨床預后高度相關，體積越大，患者的臨床預后越差[15]。然而實際上，還有其他因素影響預后，如梗死位置、時間等，因而，隨著MRI技術的不斷發(fā)展，聯(lián)合應用檢查可為評價腦梗死預后提供更加精準的信息。

APT成像在腦梗死動物實驗上的成功應用為指導臨床提供了寶貴的信息，有望成為對腦梗死患者進行早期診斷、精準治療及預后評估的重要成像模式。

2.2 腦腫瘤 細胞中存在很多游離的蛋白質和多肽，疾病的發(fā)生發(fā)展離不開蛋白質的改變，如腫瘤和梗死[4]，然而傳統(tǒng)的MRI中，這些分子不顯示強信號，在體很難檢測到其濃度的改變，所以早期針對蛋白質濃度改變而進行的APT成像，在對疾病進行早期診斷、評估機體狀態(tài)、指導臨床治療和預測療效方面顯得尤為重要。

2.2.1 療效評價 對于腦膠質瘤患者，外科手術治療后還要進行相應的術后放療和化療，因而會產生治療后相關的效應[10]，在MRI上的表現(xiàn)形式同腫瘤復發(fā)無太大區(qū)別，因此很難將兩者相鑒別，對后續(xù)的治療存在極大的干擾[16]。腫瘤復發(fā)，細胞異?；钴S，細胞內的蛋白質合成迅速，濃度增加，在基于探測細胞內蛋白濃度的APT成像下顯示強高信號[17]，有別于治療后產生的相關效應。同時，由于其對細胞內蛋白濃度改變的高敏感性，可以在腫瘤復發(fā)早期即做出診斷，因而對疾病未來治療的干預手段進行正確的評估，為進一步的治療提供了指導方向[18]。

2.2.2 界定腫瘤及瘤周水腫范圍 腦腫瘤的發(fā)生離不開異常增殖的腫瘤細胞內蛋白質的聚集沉積，多參數(shù)MRI包括T1、T2加權成像、DWI，對蛋白顯像不均一，對腦腫瘤范圍的界定大小不一，形狀各異，因而研究者試圖將APT成像技術應用于此，并與傳統(tǒng)多參數(shù)MRI圖像范圍對比，以獲得精準的腫瘤界限，從而指導臨床治療。

既往研究將惡性膠質瘤細胞異種移植到裸鼠身上，模擬人體環(huán)境制成腦膠質瘤大鼠模型，并分別對其進行T1、T2加權成像、DWI及APT成像，因APT蛋白成像對異常增殖的腫瘤細胞內蛋白濃度的高敏感性，采集APT高信號區(qū)判定圖像的范圍[1]。對比結果發(fā)現(xiàn)前三者腫瘤成像區(qū)域大小存在明顯差異，且均大于APT高信號區(qū)圖像，同時將大鼠解剖發(fā)現(xiàn)，組織學定義下的腦腫瘤區(qū)同APT成像高信號區(qū)的范圍最為相似，病理學上對此解釋為，腫瘤病灶區(qū)周圍存在圍繞的非病變區(qū)，組織學上稱為瘤周水腫，此部分不需特殊治療，因而鑒別腫瘤及瘤周水腫對于治療用藥有指導性意義，APT成像技術在兩者的鑒別上，準確度和特異度均優(yōu)于傳統(tǒng)的MRI，有望逐漸應用于臨床[19]。

2.2.3 腦膠質瘤分級 組織學上對膠質瘤的分級是通過細胞過度增殖、細胞缺乏、壞死、出血、血管增生和一些異質基因的表達等異質性來判定的，對患者有一定損傷，若影像學可以無損傷地對腦膠質瘤進行術前分級，將有益于腫瘤術式選擇、后續(xù)治療及預后判斷[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)APT成像在高級別膠質瘤上的信號高于低級別膠質瘤，并且每一級別之間存在顯著差異[20]，因此，APT成像為腦膠質瘤術前分級提供了重要的信息。

2.3 神經退行性疾病 帕金森?。≒arkinson's disease，PD）和阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是中老年人常見的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，由于缺乏生物學診斷指標，主要依靠患者的癥狀和體征進行診斷[21]，誤診率很高。神經病理學研究顯示，大多數(shù)神經退行性疾病包括PD和AD均伴有中樞神經系統(tǒng)異常蛋白的沉積[22]，基于此，APT成像在PD和AD早期診斷上是否有其應用價值有待研究證實。

2.3.1 PD 黑質內多巴胺能神經元的選擇性變性缺失和殘余神經元內Lewy小體的形成是PD的特征性病理改變，異常表達和聚集的α-突觸核蛋白是Lewy小體的最主要成分[23]。既往研究顯示，與正常對照者相比，PD患者黑質APT呈顯著低信號，而蒼白球、殼核APT呈顯著高信號，其原因可能為黑質內神經元缺失產生的低信號效應大于異常蛋白沉積帶來的高信號影響，而蒼白球、殼核處僅有異常蛋白沉積顯示的高信號改變，但其準確機制還有待進一步研究[24]。

2.3.2 AD 腦內異常淀粉樣蛋白沉積、神經纖維纏結和神經元丟失是AD的特征性病理改變[22]，因AD患者病變首先累及顳葉內側，尤其海馬區(qū)，有研究試驗選取AD患者與正常對照者進行頭部APT成像，并對海馬區(qū)的影像進行對比，結果顯示AD患者海馬區(qū)APT呈高信號，有別于正常對照者腦組織[25]。因此，APT成像在AD患者的早期診斷中有其臨床價值。

目前，APT成像的研究主要集中在PD和AD上，成像機制還有待進一步研究，而對其他的神經退行性疾病的診斷還存在盲區(qū)，相信隨著APT技術的不斷完善和成熟，會有更廣闊的應用前景。

3 展望

APT成像的優(yōu)勢在于無電離輻射，無需注射外源性對比劑，具有良好的空間分辨率，在成人腦梗死、腦腫瘤、神經退行性疾病上已經顯露了其重要的臨床應用價值，然而也存在一定的局限性，如高場強下的APT試驗還僅限于動物試驗，國內3T以下的APT成像尚未應用于臨床[3]。同時，隨著3D掃描技術模式的發(fā)展，雖然增加了掃描時間，導致圖像清晰度下降，分辨率降低，給患者帶來了不適[26-27]，但較2D來說是技術的進步，未來有望通過改變和調整圖像采集模式來縮短采集時間，獲得病灶全貌，全腦覆蓋3D掃描是未來的發(fā)展方向。

綜上所述，APT作為一種安全無創(chuàng)的磁共振分子成像新技術，有望在成人腦病的早期臨床診斷、病情監(jiān)測以及預后評估等方面發(fā)揮作用。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2017.02.019

R445.2；R742

2016-09-11

2016-11-12

（本文編輯 張曉舟）

國家自然科學基金青年基金（81401438）；遼寧省教育廳科學研究一般項目（L2014308）。

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科 遼寧沈陽 110004

孫洪贊 E-mail: sunhongzan@126.com