彭詩(shī)云（綜述） 丁 紅（審校）

肝癌靶向治療的功能影像學(xué)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

彭詩(shī)云（綜述） 丁 紅（審校）

癌，肝細(xì)胞；靶向治療；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；磁共振成像；超聲檢查；造影劑；綜述

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝惡性腫瘤，據(jù)GLOBOCAN 2012的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球有78.2萬(wàn)例新診斷的原發(fā)性肝癌，其中中國(guó)有39.5萬(wàn)例[1]。早期肝癌往往沒(méi)有癥狀，50%以上的HCC患者在診斷時(shí)已屬巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）的B期和C期，其中部分C期患者接受索拉非尼治療[2]。

在腫瘤微環(huán)境中，許多重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包含酪氨酸激酶受體，活化的酪氨酸激酶受體信號(hào)經(jīng)第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞生理過(guò)程及基本表達(dá)模式。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）抑制了酪氨酸激酶受體的自動(dòng)磷酸化，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合三磷酸腺苷或異位抑制，干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前研發(fā)出的多數(shù)治療HCC的TKIs靶向幾條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的不同因子，索拉非尼抑制了包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）及血小板源性生長(zhǎng)因子受體在內(nèi)的酪氨酸激酶受體[3-4]。新生血管是腫瘤進(jìn)展過(guò)程中關(guān)鍵的一環(huán)，TKIs可干擾這一過(guò)程。索拉非尼的抗血管新生和抗腫瘤增殖效應(yīng)主要表現(xiàn)為減少腫瘤的灌注，引起腫瘤壞死、瘤內(nèi)出血及細(xì)胞水腫，但不會(huì)明顯縮小腫瘤病灶，甚至因?yàn)樗[，腫瘤還可能變大，但是患者的生存期明顯延長(zhǎng)[5-6]。功能影像學(xué)能夠反映腫瘤的灌注，因此成為評(píng)價(jià)肝癌靶向治療的主要手段，早期、客觀的評(píng)價(jià)可以指導(dǎo)臨床用藥，盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展可以避免不必要的副作用，還可以減少治療費(fèi)用[3]。

1 肝癌靶向治療影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的變化

1.1 RECIST標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria of solid tumors，RECIST）是評(píng)價(jià)實(shí)體瘤療效的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，主要通過(guò)測(cè)量靶病灶大小的變化來(lái)判斷腫瘤是否進(jìn)展。然而靶向治療藥物的臨床實(shí)踐中，RECIST所得出的評(píng)價(jià)不能很好地預(yù)計(jì)患者的總體生存。在索拉非尼的Ⅲ期SHARP試驗(yàn)中，盡管患者的生存期得到明顯延長(zhǎng)，根據(jù)RECIST，客觀反應(yīng)（objective response，OR）率不到3%[5]（圖1）。

圖1 男，55歲，HCC術(shù)后雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。索拉非尼治療前，肝臟術(shù)區(qū)周?chē)鷱?fù)發(fā)灶（A），雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移（C）；索拉非尼治療3個(gè)月后，肝臟術(shù)區(qū)病灶無(wú)明顯進(jìn)展（B），肺部病灶明顯進(jìn)展（D），RECIST評(píng)估為疾病進(jìn)展

1.2 EASL標(biāo)準(zhǔn)[7]和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[7]2000年，歐洲肝病協(xié)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）認(rèn)可了基于腫瘤活性部分的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（僅納入動(dòng)脈期增強(qiáng)的部分病灶），用于局部治療（射頻消融及化療栓塞等）的療效評(píng)價(jià)，稱(chēng)為EASL標(biāo)準(zhǔn)。在EASL及RECIST的基礎(chǔ)上，Lencioni和Llovet提出了mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[7]，主要以活性部分最大徑之和來(lái)評(píng)估靶病變；當(dāng)靶病變的增強(qiáng)不典型時(shí)，應(yīng)用RECIST。

1.3 Choi標(biāo)準(zhǔn)[2]Choi等在研究胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）的影像學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，同樣發(fā)現(xiàn)了RECIST與GISTs靶向治療預(yù)后相關(guān)性較差，因此結(jié)合強(qiáng)化CT值變化與腫瘤長(zhǎng)徑變化提出了Choi標(biāo)準(zhǔn)，并放寬了RECIST對(duì)于治療緩解的定義，將長(zhǎng)徑縮小≥10%或CT值下降≥15%作為緩解的標(biāo)準(zhǔn)，并在GISTs靶向治療評(píng)價(jià)中證實(shí)了與預(yù)后的相關(guān)性較RECIST更好[7-8]。

Gavanier等[9]學(xué)者試用Choi標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)索拉非尼治療晚期HCC，并分別比較了RECIST、Choi、EASL及mRECIST，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于其他標(biāo)準(zhǔn)，Choi標(biāo)準(zhǔn)與患者總體生存率表現(xiàn)出更好的聯(lián)系。而根據(jù)RECIST、mRECIST及EASL，部分緩解（partial response，PR）患者與疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）患者總生存期無(wú)顯著差異。

另一項(xiàng)相似研究中[2]，各種標(biāo)準(zhǔn)所判定的疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）率相差不大，Choi標(biāo)準(zhǔn)所得出的OR率最高，其次是EASL及mRECIST，最少的是RECIST，盡管各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)所判定的OR組和PD組、SD 組和PD組之間的總體生存率都有差別，但僅有Choi標(biāo)準(zhǔn)所判定的OR組和SD組之間總體生存率有明顯的差異，其他標(biāo)準(zhǔn)則沒(méi)有。因此，Choi標(biāo)準(zhǔn)是預(yù)測(cè)預(yù)后較好的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

在部分病例中原發(fā)病灶符合典型HCC的影像學(xué)特點(diǎn)，新發(fā)病灶卻是低血管化的，這可能是應(yīng)用Choi標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)限制[9]。

2 肝癌靶向治療評(píng)價(jià)的影像學(xué)技術(shù)及可能用于評(píng)價(jià)的新指標(biāo)

既往研究報(bào)道增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MR、超聲造影等影像學(xué)技術(shù)在評(píng)價(jià)靶向藥物治療HCC中的應(yīng)用，并發(fā)現(xiàn)了部分可能有價(jià)值的參數(shù)[10-15]。

2.1 CT RECIST即是基于CT的，mRECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)納入了增強(qiáng)CT的應(yīng)用，還有研究探索了灌注CT在靶向治療中的應(yīng)用[11-14]。

在Salvaggio等[10]初步研究中，通過(guò)測(cè)量腫瘤動(dòng)脈期的密度來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤血管分布程度的減少，發(fā)現(xiàn)mRECIST判定的PR組動(dòng)脈期增強(qiáng)的減少程度顯著高于SD組及PD組。Gavanier等[9]的研究中，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)并未得到進(jìn)一步證實(shí)，mRECIST判定的有效組與無(wú)效組之間無(wú)顯著差異。目前尚無(wú)更多證據(jù)支持單獨(dú)應(yīng)用腫瘤密度的變化可用于評(píng)價(jià)靶向治療。

灌注CT評(píng)價(jià)腫瘤病灶的參數(shù)主要包括血容量（blood volume，BV）、血流量（blood flow，BF）、肝動(dòng)脈指數(shù)（hepatic arterial fraction，HAF）、表面通透性（permeability surfaceproduct，PS）和平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）[11]。

Sacco等[12]的研究中，索拉非尼治療3個(gè)月后，所有患者的血清甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）水平和BV、BF及PS均下降（但這幾個(gè)參數(shù)的變化與患者的預(yù)后無(wú)顯著關(guān)系），而MTT較基線顯著增高，MTT與患者的血清AFP水平反向變化，并與患者1年生存率相關(guān)，且該研究發(fā)現(xiàn)MTT變化值（ΔMTT）較大的患者預(yù)后更好。

一項(xiàng)貝伐單抗的2期臨床試驗(yàn)報(bào)道了灌注CT優(yōu)于RECIST或是單純的腫瘤密度評(píng)價(jià)：在腫瘤密度僅有輕微變化、大小無(wú)明顯變化時(shí)，灌注參數(shù)已發(fā)生明顯的變化，且較高的基線MTT與較好的預(yù)后有關(guān)[13]。另一項(xiàng)貝伐單抗治療晚期HCC的研究發(fā)現(xiàn)，治療后MTT顯著增高，相比完全緩解（complete response，CR）或PR的患者，PD的患者基線MTT較低，治療后MTT增高程度也較大[14]，這與Sacco等[12]的研究結(jié)果相反。

以MTT為代表的灌注參數(shù)作為潛在指標(biāo)，對(duì)于估計(jì)預(yù)后可能有一定意義，還需進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

另外，在Bargellini等[15]的一項(xiàng)研究中，以增強(qiáng)CT動(dòng)脈期腫瘤體積評(píng)價(jià)索拉非尼的療效，發(fā)現(xiàn)體積增大率≤1.1%時(shí)，1年累計(jì)生存率達(dá)90%；而體積增大率＞1.1%時(shí)，1年累計(jì)生存率僅為45.4%，提出腫瘤體積變化可能是一個(gè)早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

需要注意的是，盡管mRECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)均納入了增強(qiáng)CT的應(yīng)用，增強(qiáng)CT用于評(píng)價(jià)肝腫瘤仍存在一些問(wèn)題：首先，腫瘤在哪個(gè)時(shí)相增強(qiáng)最明顯可能會(huì)受治療影響，此外，注射后獲取影像的時(shí)間對(duì)密度影響較大，可能造成腫瘤密度變化由治療引起的錯(cuò)誤印象；其次，部分腎功能差的患者不能應(yīng)用造影劑。

2.2 MRI 與CT相比，MRI的諸多序列可提供更豐富的信息。在MRI評(píng)價(jià)索拉非尼治療肝腫瘤療效的研究中，在T1和T2加權(quán)圖像上2～4周即可觀察到療效，通常有效的患者T1和T2信號(hào)增強(qiáng)，T1更為明顯，這種改變提示腫瘤內(nèi)的出血和壞死；無(wú)效病例則無(wú)信號(hào)改變。由于治療導(dǎo)致的壞死和細(xì)胞變性，擴(kuò)散受限減少，擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）和表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）也用于早期預(yù)測(cè)索拉非尼的療效，往往會(huì)出現(xiàn)早期ADC值降低[6]。但Lewin等[16]發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)散分?jǐn)?shù)和ADC值與總體生存之間均無(wú)明顯聯(lián)系，因此在應(yīng)用DWI和ADC時(shí)需更加注意。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）中，容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）和初始曲線下面積（initial area under the gadolinium concentration-time curve，IAUC）是2個(gè)常用的指標(biāo)。靶向治療后，Ktrans常明顯下降，可能與血管通透性降低有關(guān)。Hsu等[17]發(fā)現(xiàn)PR和SD的患者Ktrans和IAUC的降低程度較PD患者更顯著，并且Ktrans變化率獨(dú)立地預(yù)測(cè)了腫瘤緩解、無(wú)進(jìn)展生存及總體生存：Ktrans每下降10%，PR及SD的機(jī)會(huì)增加1.8倍，疾病進(jìn)展及死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別降低87%及80%。Ktrans作為潛在指標(biāo)，對(duì)于估計(jì)預(yù)后可能有較高的價(jià)值。

MRI相對(duì)于CT的優(yōu)點(diǎn)是造影劑增強(qiáng)程度更高，并且不受碘油沉積的影響[6]。然而，不同于CT值與局部碘造影劑濃度的線性關(guān)系，Ga造影劑濃度與MR信號(hào)的強(qiáng)度關(guān)系是非線性的，定量分析更加復(fù)雜[5]。

2.3 US 許多研究探索了動(dòng)態(tài)增強(qiáng)超聲造影（dynamic contrast enhanced ultrasound，DCE-US）在肝癌靶向治療中的應(yīng)用。在造影劑、探測(cè)技術(shù)及圖像后處理方法上的發(fā)展使超聲成為探測(cè)器官血流變化的良好工具。

在一項(xiàng)貝伐單抗治療鼠移植瘤模型的研究中，活檢結(jié)果顯示治療組的微血管密度（MVD、CD-31陽(yáng)性區(qū)域）顯著低于控制組，而且MVD與DCE-US測(cè)量的對(duì)比增強(qiáng)區(qū)域明顯相關(guān)[18]。一項(xiàng)用VEGFR2靶向微泡造影分辨伊馬替尼和舒尼替尼的抗新生血管效應(yīng)的研究中，治療24 h后的造影檢查即發(fā)現(xiàn)評(píng)估VEGFR2表達(dá)的指標(biāo)靶向增強(qiáng)強(qiáng)度（differential targeted enhancement，dTE）的變化，在192 h后測(cè)量到對(duì)比增強(qiáng)區(qū)域的變化[19]。Sugimoto等[20]在貝伐單抗治療HCC的研究中，治療后3 d測(cè)量的時(shí)間-強(qiáng)度曲線的曲線下面積（area under the curve，AUC）和AUCout與患者的總體生存相關(guān)。上述研究均表明DCE-US能夠早期預(yù)測(cè)靶向藥物抗血管新生的效果。

Frampas等[21]研究顯示，治療后1個(gè)月DCE-US中AUC下降40%以上的患者，在治療2個(gè)月的RECIST評(píng)估中均未進(jìn)展。另一項(xiàng)研究也顯示，治療后AUC下降40%以上預(yù)測(cè)了更長(zhǎng)的進(jìn)展時(shí)間[22]。Zocco等[23]研究發(fā)現(xiàn)，AUC、峰值時(shí)間和wash-in斜率均與更長(zhǎng)的生存時(shí)間有關(guān)，可用于篩選適合用索拉非尼治療的患者。一項(xiàng)使用3D探頭超聲造影評(píng)價(jià)索拉非尼治療兔移植瘤的研究中，在治療第1天后，3D與2D DCE-US所得出的灌注參數(shù)變化相似，時(shí)間-強(qiáng)度曲線的峰值強(qiáng)度、斜率和AUC均明顯下降[24]。以AUC為代表的灌注參數(shù)的變化作為潛在的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可能有一定意義。

微泡造影劑是嚴(yán)格的血管內(nèi)造影劑，更好地反映了MVD，無(wú)腎毒性；檢查過(guò)程無(wú)電離輻射、性?xún)r(jià)比高，適合重復(fù)檢查，且設(shè)備便攜，可床旁檢查[5]。DCE-US的局限性：首先是測(cè)量常局限于一個(gè)切面，未充分顧及腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性；其次是保持每次隨訪均測(cè)量同一切面較困難；此外，目前DCE-US缺少常規(guī)自動(dòng)團(tuán)注，可能會(huì)造成誤差[18]。新的注射方式、3D超聲造影等為解決目前超聲造影的局限提供了思路[22]。

2.4 其他影像學(xué)技術(shù) Lee等[25]應(yīng)用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission computed, PET）的研究中，治療前較低的氟脫氧葡萄糖（f l uorodeoxyglucose, FDG）標(biāo)準(zhǔn)攝取值預(yù)測(cè)了較好的無(wú)進(jìn)展生存和總體生存。不過(guò)，由于PET檢查對(duì)于HCC的敏感性并不高，隨訪性?xún)r(jià)比較低，還有待更多的研究探索其在靶向治療中的價(jià)值。

3 總結(jié)與展望

靶向藥物可以使有限的部分肝癌患者受益，但是臨床實(shí)踐也證實(shí)其作用并未達(dá)到靶向藥物剛問(wèn)世時(shí)所預(yù)期的效果，未來(lái)，聯(lián)合免疫治療、改善腫瘤微環(huán)境以提高療效、改善靶向藥物耐藥等，可能是靶向治療的發(fā)展方向[26]。無(wú)論肝癌的靶向治療如何發(fā)展，有效及時(shí)的評(píng)估尤為重要，目前尚無(wú)公認(rèn)的影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)。

總結(jié)目前各項(xiàng)相關(guān)研究，Choi標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)于其他標(biāo)準(zhǔn)，與預(yù)后的相關(guān)性更好。灌注CT、DCE-MRI及DCE-US的各項(xiàng)灌注參數(shù)可能具有較高的應(yīng)用價(jià)值，代表性的參數(shù)是灌注CT的MTT值，DCE-MRI的Ktrans和DCE-US的AUC。腫瘤體積測(cè)定作為一個(gè)新的指標(biāo)，與預(yù)后的相關(guān)性較好。目前，以上參數(shù)在靶向治療中的價(jià)值均需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2017.02.020

R445；R735.7

2016-07-29

2016-11-05

（本文編輯 張曉舟）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81571675）。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海市影像醫(yī)學(xué)研究所上海 200032

丁 紅 E-mail: ding.hong@zs-hospital.sh.cn