謝 瑜 李卓琳 丁瑩瑩

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像在乳腺疾病診斷中的應(yīng)用及進(jìn)展

謝 瑜 李卓琳 丁瑩瑩

乳腺疾??；磁共振成像；擴(kuò)散加權(quán)成像；體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)；綜述

擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）已被廣泛應(yīng)用于乳腺疾病的檢出及鑒別診斷；Le Bihan等[1]發(fā)現(xiàn)隨擴(kuò)散梯度因子（b）值變化的單指數(shù)模型計(jì)算出的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值并不能完全反映組織的病理生理學(xué)表現(xiàn)。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）應(yīng)用多b值采集圖像測量DWI信號(hào)的衰減及ADC值，更加接近體內(nèi)水分子的真正運(yùn)動(dòng)情況，既可以提供與水分子布朗運(yùn)動(dòng)相關(guān)的信息，還可以提供組織內(nèi)血流灌注的相關(guān)信息。本文對IVIM的DWI在乳腺疾病診斷中的應(yīng)用及進(jìn)展作一綜述。

1 基本原理

ADC值對DWI不同方向水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的速度和范圍需采集2種b值的DWI圖像，以體素為基礎(chǔ)，進(jìn)行線性擬合后計(jì)算回歸斜率。在進(jìn)行常規(guī)擬合時(shí)，假定DWI信號(hào)衰減為單指數(shù)衰減，與水分子的運(yùn)動(dòng)成比例，即SI=SI0exp（－bADC）。其中，SI代表有擴(kuò)散加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度，SI0代表無擴(kuò)散加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度。由2種b值計(jì)算ADC值，即ADC=ln（S1－S2）/（b2－b1）。S1及S2分別為2次b值時(shí)的體素內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度。腫瘤組織通常含有較高的細(xì)胞密度，故水分子擴(kuò)散受限，在DWI圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)和一個(gè)較低的ADC值。 但研究發(fā)現(xiàn)，由單指數(shù)模型計(jì)算的ADC值并不能真實(shí)反映組織內(nèi)水分子的生理學(xué)行為。原因在于DWI檢測的水分子微觀運(yùn)動(dòng)，不僅受到水分子擴(kuò)散及組織結(jié)構(gòu)的影響，還受到毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)血液微循環(huán)的影響。其既可以反映與水分子布朗運(yùn)動(dòng)相關(guān)較慢的擴(kuò)散成分，又可以反映毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)分子大幅度運(yùn)動(dòng)相關(guān)的快速成分[2]。當(dāng)使用單指數(shù)模型時(shí)，ADC值被高估。IVIM理論的雙指數(shù)模型可以從水分子擴(kuò)散中將血流灌注產(chǎn)生的假擴(kuò)散剔除，使用擬合方法通過定量參數(shù)分析組織的擴(kuò)散參數(shù)及微血管灌注參數(shù)。

IVIM理論的雙指數(shù)模型即：

其中，S0及Sb表示b為0及b為其他值時(shí)的體素內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度；f為灌注分?jǐn)?shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)擴(kuò)散占總體擴(kuò)散效應(yīng)的容積率；D為擴(kuò)散系數(shù)，代表體素內(nèi)單純的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，又稱慢池?cái)U(kuò)散；D*為假擴(kuò)散系數(shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，又稱灌注相關(guān)擴(kuò)散或快池?cái)U(kuò)散。由于毛細(xì)血管網(wǎng)的偽隨機(jī)性器官分布，毛細(xì)血管內(nèi)的水分子隨血流運(yùn)動(dòng)可視為無序的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)，即“假性擴(kuò)散”，其與毛細(xì)血管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)及血流速度相關(guān)。當(dāng)施加擴(kuò)散敏感梯度時(shí)，毛細(xì)血管內(nèi)血流灌注也可以引起體素內(nèi)質(zhì)子群相位不相干，導(dǎo)致ADC值偏高[3]。

應(yīng)用IVIM可以同時(shí)獲得D值、D*值及f值，用于量化DWI中的2種運(yùn)動(dòng)成分。由于空間分布和分子運(yùn)動(dòng)速度上的不同，D*較D高出數(shù)十個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，D*在b值＞200 s/mm2時(shí)灌注效應(yīng)所產(chǎn)生的信號(hào)絕大部分已經(jīng)衰減，其可能與體素內(nèi)單純的水分子擴(kuò)散相關(guān)；而b值＜200 s/mm2時(shí)DWI對微循環(huán)灌注效應(yīng)更敏感，所測信號(hào)衰減的同時(shí)反映了組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散和毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)水分子的假性擴(kuò)散[4]。f值是由毛細(xì)血管和腫瘤組織信號(hào)強(qiáng)度的比值決定的。f值對所使用的最大b值較敏感。

2 影響成像的因素

Kwee等[5]運(yùn)用多指數(shù)模型的DWI序列測量擴(kuò)散參數(shù)更接近活體組織中水分子擴(kuò)散的不均質(zhì)性和多區(qū)間性，但不同研究者間所測數(shù)值仍存在差異，尤其是D*和f值，不同儀器、不同b值、患者情況以及計(jì)算方法等均可能導(dǎo)致上述差異。

IVIM的特點(diǎn)是在b值分布合理的前提下，其測量參數(shù)較為獨(dú)立[6]。常規(guī)DWI所采用的單指數(shù)模型計(jì)算的ADC值包含了水分子的真性擴(kuò)散和微循環(huán)灌注形成的假性擴(kuò)散。當(dāng)b值較低時(shí)，微循環(huán)灌注效應(yīng)在ADC值中占較大比例，隨著b值逐漸升高，ADC值中微循環(huán)灌注所占比例逐漸減小，使其更加真實(shí)地反映組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散。但其缺陷是過高的b值導(dǎo)致圖像信噪比明顯降低，而且其測量數(shù)據(jù)重復(fù)、準(zhǔn)確性較差，故限制了b值＞1000 s/mm2的臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)對于臨床相關(guān)的b值組合，不排除與排除低b值（＜100 s/mm2）的ADC值最大偏倚為11.8%，說明b值的選擇影響惡性乳腺病變的ADC值；然而，通過排除低b值，ADC值更接近雙指數(shù)D值，說明微灌注影響擴(kuò)散信號(hào)[7]。因此，當(dāng)進(jìn)行低b值的ADC值計(jì)算時(shí)需謹(jǐn)慎。

由于需要完成大范圍的快池?cái)U(kuò)散及慢池?cái)U(kuò)散的衰減，IVIM序列需要采用多b值進(jìn)行DWI。因檢查時(shí)間較久，患者可能無法耐受而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影，從而導(dǎo)致圖像質(zhì)量較差，在臨床應(yīng)用中受到一定的限制。

IVIM處理軟件通過計(jì)算感興趣區(qū)（ROI）內(nèi)每個(gè)體素?cái)?shù)值的平均值得出其相應(yīng)數(shù)值。因此，在IVIM處理軟件的設(shè)置方面，由于計(jì)算誤差導(dǎo)致數(shù)據(jù)的溢出，D*值偽彩參數(shù)圖中有較多的體素點(diǎn)為明顯的假性高值，為不影響結(jié)果，在生成D*值偽彩圖時(shí)設(shè)置上限參數(shù)，高于上限參數(shù)的體素點(diǎn)將會(huì)被剔除，這樣才能得到較為可靠的ROI的D*值[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，計(jì)算方法不同將會(huì)導(dǎo)致乳腺癌IVIM最終參數(shù)值的不同。若先估算D值，再計(jì)算D* 和f值，其結(jié)果與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）灌注參數(shù)一致性更高[9]。

3 IVIM各參數(shù)在乳腺疾病診斷中的意義

浸潤性導(dǎo)管癌的D值較傳統(tǒng)單指數(shù)模型的ADC值低，其原因?yàn)椋孩賽盒阅[瘤細(xì)胞增殖旺盛，增加了細(xì)胞密度，從而使細(xì)胞外間隙減小；同時(shí)生物膜限制，大分子物質(zhì)對水分子的吸附作用增強(qiáng)，阻止了惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)水分子的有效運(yùn)動(dòng)，顯著限制了擴(kuò)散[10]。②由于D值消除了毛細(xì)血管內(nèi)水分子擴(kuò)散及血流灌注的影響，更真實(shí)地反映了細(xì)胞內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，因此浸潤性導(dǎo)管癌的D值較良性病變及正常腺體組織明顯降低。

D*值體現(xiàn)了毛細(xì)血管中血液的不相干運(yùn)動(dòng)，與平均毛細(xì)血管長度及平均血流速度成比例[11]。關(guān)于D*值的診斷價(jià)值的差異，可能與不同腫瘤的血管生成特點(diǎn)不一致有關(guān)。D*值較D值高出數(shù)十倍，因此在低b值時(shí)，D*值對于MRI信號(hào)的衰減更為敏感。D*值計(jì)算的準(zhǔn)確度也會(huì)隨著多b值序列中低b值部分的增加而相應(yīng)升高。

浸潤性導(dǎo)管癌的f值由毛細(xì)血管和腫瘤組織的信號(hào)強(qiáng)度比值決定。f值升高提示惡性腫瘤中具有更多的腫瘤新生血管，因此f值明顯高于良性病變及正常的乳腺組織[12]。f值對b值范圍敏感，當(dāng)b值≤750 s/mm2時(shí)，f值隨b值增加而增加；而當(dāng)b值＞750 s/mm2時(shí)，f值會(huì)降至與良性腫瘤或正常組織相似，甚至更低，因此不能用來鑒別良惡性病變。f值除與b值的大小相關(guān)外，還與回波時(shí)間相關(guān)，回波時(shí)間越長，低b值時(shí)組織信號(hào)衰減越明顯，f值就越大[13]。

4 IVIM在乳腺疾病鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值

Liu 等[14]采用多b值IVIM顯示正常乳腺組織、單純型囊腫、乳腺良惡性病變的擴(kuò)散及灌注特點(diǎn)，其中囊腫由簡單的單指數(shù)模擬，ADC值和D值較高，且兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而單純型囊腫由純水組成而不含有毛細(xì)血管，故其f值較低；同時(shí)由于沒有灌注效應(yīng)對ADC值產(chǎn)生影響，故D值與ADC值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而正常乳腺組織、良惡性病變呈非線性衰減過程，且當(dāng)b值＜200 s/mm2時(shí)，惡性病變的衰減速度明顯快于正常乳腺組織及良性病變。所以對IVIM-DWI的b值組合，應(yīng)該較多地選用＜200 s/mm2，這對得到較準(zhǔn)確的雙指數(shù)模型參數(shù)至關(guān)重要。

Bokacheva等[15]采用IVIM鑒別乳腺良惡性病變及正常乳腺實(shí)質(zhì)，得出惡性病變的f值為（6.4±3.1）%，明顯高于良性病變的（3.1±3.3）%及正常乳腺實(shí)質(zhì)的（1.5±1.2）%；D值為（1.29±0.28）×10－3mm2/s，明顯低于良性病變的（1.56±0.28）×10－3mm2/s及正常乳腺實(shí)質(zhì)的（1.86±0.34）×10－3mm2/s；D值與f值聯(lián)合的診斷效能亦高于ADC值。

何杰等[16]采用多b 值雙指數(shù)信號(hào)衰減模型的DWI（0、10、20、50、100、200、400、600、800、1000、1200、1500 s/mm2）對乳腺良惡性病變進(jìn)行鑒別診斷。結(jié)果乳腺惡性病變的ADCslow值低于良性病變，而ADCfast值與良性病變之間無明顯差異。分析原因，雖然乳腺惡性腫瘤較良性腫瘤細(xì)胞排列更緊密，細(xì)胞外間隙更窄，但可能由于微血管血流灌注的補(bǔ)充，使惡性腫瘤本應(yīng)下降的ADCfast值趨向于與良性腫瘤相同；此外研究中乳腺纖維腺瘤占良性組的絕大多數(shù)，而纖維腺瘤是富血供腫瘤，因而乳腺良惡性病變ADCfast值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

梁玉玉等[17]采用IVIM理論的多b值DWI雙指數(shù)模型，發(fā)現(xiàn)ADCslow值與傳統(tǒng)DWI單指數(shù)模型ADC值對浸潤性導(dǎo)管癌均有較高的診斷價(jià)值。但與傳統(tǒng)ADC值相比，雙指數(shù)模型ADCslow值診斷的敏感度（91.7%比87.5%）、特異度（81.8%比77.3%）及準(zhǔn)確度（86.4%比77.3%）均有提高。

5 IVIM灌注參數(shù)與DCE-MRI灌注參數(shù)的相關(guān)性

IVIM中的f值和D*值均可以反映組織的血流灌注，常規(guī)DCE-MRI需靜脈注射對比劑后才可顯示病變組織內(nèi)的血流灌注。關(guān)于IVIM的灌注參數(shù)與DCE-MRI灌注參數(shù)間的相關(guān)性在其他器官已有報(bào)道，表現(xiàn)為f值與組織的早期強(qiáng)化率、血流量、血流率呈正相關(guān)[18-19]。IVIM的灌注參數(shù)f值代表毛細(xì)血管的容積分?jǐn)?shù)，而DCE-MRI的參數(shù)Vp也代表了組織內(nèi)的血漿容積分?jǐn)?shù)，因此，f值與Vp值間應(yīng)存在相關(guān)性，也有研究發(fā)現(xiàn)f值與Vp值間呈正相關(guān)（r=0.88），提示f值可能比定量DCE-MRI的Vp值及常規(guī)的DCE-MRI更能反映腫瘤內(nèi)的血管生成情況；由于惡性腫瘤中除含有較多的血管生成外，同時(shí)血管的通透性也增加，故f值與Ktrans、Kep間亦呈正相關(guān)，但f值與兩者間的相關(guān)性低于其與Vp間的相關(guān)性[20]。

王慶軍等[21]研究顯示，聯(lián)合使用DCE-MRI中的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線和IVIM中的D值（b值為0、10、20、50、100、200、300、400、600、800 s/mm2）可以較好地區(qū)分腫塊樣乳腺良惡性病變，其AUC值可高達(dá)0.99。

6 IVIM在乳腺癌分級(jí)及分子分型中的應(yīng)用

不同組織學(xué)分級(jí)及分子分型的乳腺癌患者生物學(xué)特性和病理特征不同，其治療方案及預(yù)后也會(huì)有差異。較低的ADC值與ER（+）、PR（+）及高Ki-67標(biāo)記指數(shù)均有關(guān)[22]。鄧丹瓊等[23]也指出ADC值與乳腺癌病理組織學(xué)分級(jí)成反比。

劉春玲[20]研究顯示D值與乳腺癌的分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，即腫瘤級(jí)別越高，D值越低，其原因可能與腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、排列及細(xì)胞外基質(zhì)情況相關(guān)，而與腫瘤的細(xì)胞數(shù)量無關(guān)。D值可以反映細(xì)胞的構(gòu)成，也間接反映了乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)。該研究還發(fā)現(xiàn)D、f及D*值在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌1級(jí)和3級(jí)及2級(jí)和3級(jí)中存在明顯差異。浸潤性導(dǎo)管癌3級(jí)比浸潤性導(dǎo)管癌1、2級(jí)的D值和D*值更低，f值更高，提示浸潤性導(dǎo)管癌3級(jí)具有更多的腫瘤細(xì)胞及更多的腫瘤血管生成。

Sigmund等[24]發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌患者的f值較HER2陰性患者高，激素受體陽性乳腺癌患者的f值較激素受體陰性低，但其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7 展望

IVIM使DWI既可以得到真性擴(kuò)散系數(shù)，又可以在不使用對比劑的情況下得到灌注系數(shù)；可以提供水分子真正的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)信息，還可以提供灌注信息，從而為評估腫瘤的生物學(xué)行為、預(yù)測腫瘤治療的效果提供更多的幫助，為腫瘤良惡性的鑒別診斷及病理學(xué)特征提供了一種新的無創(chuàng)性檢查方法。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2017.02.022

R445.2；R737.9

2016-09-15

2016-11-28

（本文編輯 周立波）

昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院）放射科云南昆明 650118

丁瑩瑩 E-mail: d_yying@hotmail.com