元永金，趙耀東，薛 研，王喜鳳

(甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000)

·綜述·

針灸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎實驗研究進展*

元永金，趙耀東，薛 研，王喜鳳

(甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000)

本文從關(guān)節(jié)液檢查、相關(guān)激素與蛋白水平分析、血常規(guī)及血液流變學改變等方面，對針灸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎機理研究最新結(jié)果進行概述。指出今后的研究應(yīng)擴展觀測指標及干預(yù)措施的范圍，細化研究指標，盡量規(guī)范實驗動物模型，以提升研究價值，從盡可能多的途徑揭示針灸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的機理，更好地指導(dǎo)臨床。

針灸；膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；機理研究；綜述

膝骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)是由于遺傳、外傷、長期不良生活習慣或隨年齡增長自身生理機能下降，或關(guān)節(jié)畸形、外傷等其他原因造成軟骨表面勞損破壞，相應(yīng)的平衡機能紊亂，使關(guān)節(jié)內(nèi)生化環(huán)境改變，引起非細菌性炎癥，進而刺激關(guān)節(jié)囊、滑膜、韌帶等結(jié)構(gòu)，引起關(guān)節(jié)液分泌異常，進一步加重炎癥的發(fā)展與軟骨的破壞，造成惡性循環(huán)。針灸治療KOA已被普遍認可，相應(yīng)的實驗機理研究也得到了進一步的展開。本文將近年來針灸治療KOA的機理研究按照研究的相關(guān)指標分類概述，以期能為今后的針灸機理及臨床研究提供參考。

1 關(guān)節(jié)液檢查

1.1 羧化基質(zhì)谷氨酸蛋白(ucMGP)

WU BING等[1]研究表明：KOA患者的關(guān)節(jié)液ucMGP水平顯著降低，說明了負關(guān)節(jié)液ucMGP水平與膝KOA患者的影像學嚴重程度正相關(guān)，因此指出ucMGP可作為評估KOA進展的生物標志物。

1.2 炎癥因子

NEOGI T等[2]證明：滑膜炎或積液中的炎癥是膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎引起疼痛過敏的主要原因。同時骨髓病變BMLs并不是KOA的致敏物。林遠方等[3]根據(jù)研究推斷溫針灸治療KOA的作用機制可能是通過降低血清中白細胞介素1β(IL-1β)與腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，減少機體炎性細胞因子，減輕炎癥反應(yīng)及其中間產(chǎn)物對軟骨基質(zhì)的破壞，延緩軟骨的退變，進而防止骨關(guān)節(jié)炎的進一步發(fā)展來實現(xiàn)的。王春林等[4]拔伸兔KOA模型并測定關(guān)節(jié)液中白細胞介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，降低KOA模型兔關(guān)節(jié)液中IL-1β和TNF-α濃度，有可能抑制IL-1β和TNF-α參與的炎癥反應(yīng)，緩解軟骨基質(zhì)的降解和軟骨的破壞。

1.3 破骨細胞分化因子(RANKL)及破骨細胞分化抑制因子(OPG)

董寶強等[5]指出：RANKL及OPG的調(diào)節(jié)是通過降低RANKL水平，使與之在破骨細胞前體細胞表面受體競爭結(jié)合的OPG也隨之降低，從而減少破骨細胞的分化，從而減輕軟骨的損害。

1.4 前列腺素E2(PGE2)及一氧化氮(NO)

黃宇新等[6]測定關(guān)節(jié)液中PGE2及血清中IL-1β、NO的水平變化。發(fā)現(xiàn)艾灸是通過抑制KOA大鼠關(guān)節(jié)液中PGE2、NO及血清中的IL-1β水平，減緩軟骨基質(zhì)破壞、減輕炎癥的發(fā)生發(fā)展來起效的。武永利[7]等發(fā)現(xiàn)：經(jīng)治溫針灸療后患者血清中IL-17、IL-18、NO、PGE2含量較治療前均明顯降低。指出溫針灸可以通過降低患者血清中IL-17、IL-18水平來抑制多種炎性反應(yīng)中間產(chǎn)物對軟骨的侵蝕，抑制IL-18誘導(dǎo)軟骨細胞產(chǎn)生的NO、PGE2改善KOA癥狀的。

1.5 各類生長因子

黃冬娥等[8]指出電針是通過降低患者IL-1，并升高TGF-β1來拮抗IL-1參與的炎性反應(yīng)的中間產(chǎn)物對軟骨基質(zhì)的破壞，刺激軟骨細胞的增殖分化與膠原的合成，從而促進軟骨的修復(fù)的目的。高亮等[9]測定家兔膝關(guān)節(jié)軟骨TGF-β1和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平變化。發(fā)現(xiàn)溫針灸能調(diào)節(jié)KOA關(guān)節(jié)軟骨TGF-β1和IGF-1保持在適當?shù)乃剑龠M軟骨修復(fù)，起到治療KOA的作用，但在KOA早期IGF-1的過度表達不但不增加軟骨的修復(fù)，甚至會造成骨贅的形成。張艷玲等[10]觀察血清中IGF-1、TGF-β和成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)含量。并指出溫針灸能夠增加廣譜有絲分裂源FGF-2，能夠引導(dǎo)成纖維細胞的生成與增殖，增加軟骨細胞集落形成，抑制軟骨細胞的骨化，并通過增加基質(zhì)干細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)化，增加新骨的形成、蛋白多糖與Ⅱ型膠原的合成，促進損傷軟骨的修復(fù)。

2 相關(guān)激素與蛋白

范榮等[11]在治療前后分別測定患者血清骨保護素(OPG)、降鈣素(CT)及骨鈣素(BGP)，提出溫針灸是通過激活OPG來抑制破骨細胞的增殖，并通過升高BGP改善骨生成來抑制關(guān)節(jié)退型性變的。陳益丹等[12]比較不同針灸方法對KOA模型家兔血清中IL-1β、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)及金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)含量的影響。指出基質(zhì)金屬蛋白酶與MMP抑制因子關(guān)系失衡后，MMP-3含量會病理性升高，可激活MMP-1.8.9等蛋白酶，加速軟骨膠原的病理性降解，也可參與激活間質(zhì)膠原酶，加速膠原降解，同時還可以直接降解細胞外蛋白多糖、Ⅳ型膠原等基質(zhì)蛋白底物的降解，從而促進關(guān)節(jié)軟骨的進行性破壞。針刺、溫針灸、電針等早期干預(yù)治療可調(diào)節(jié)參與軟骨基質(zhì)降解、促進軟骨細胞分化的細胞因子及基質(zhì)金屬蛋白的表達，使保護性和降解性因子的作用趨于平衡，促進模型膝骨性關(guān)節(jié)炎的修復(fù)。蔡國偉等[13]用熱敏灸與電針治療KOA患者，測定血清骨橋蛋白(OPN)、血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平。指出OPN與T細胞表面整合素受體結(jié)合，可抑制體液免疫而促進細胞免疫，雙向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及其中間產(chǎn)物的水平，促進毛細血管生長，誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡，而OPG可促進骨細胞增殖，BGP可抑制破骨細胞增殖，說明以上治療可抑制OPN對軟骨細胞凋亡的誘導(dǎo)，以及MMP-3對基質(zhì)蛋白底物與軟骨基質(zhì)的降解，改善關(guān)節(jié)軟骨的進行性破壞。熊勇等[14]用溫針灸干預(yù)兔模型(KOA),提出溫針灸是通過提高軟骨凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2蛋白表達，降低Bax蛋白表達來抑制膝關(guān)節(jié)軟骨細胞的過度凋亡，從而防治KOA癥狀的。梁楚西等[15]用針刀及電針治療模型兔KOA，指出BGP可抑制破骨細胞增殖，Integrinβ1、細胞外基質(zhì)Ⅱ型膠原(Col-Ⅱ)、Aggrecan吸水后形成有黏彈性的凝膠，可對抗壓應(yīng)力分散沖擊，共同構(gòu)成軟骨組織獨特的組織結(jié)構(gòu)和力學特性。針刀可能通過影響軟骨力學環(huán)境，改善平衡失調(diào)的膝關(guān)節(jié)力學環(huán)境，促進Col-Ⅱ、聚集蛋白聚糖(Aggrecan)蛋白表達，降低MMP-3的蛋白表達水平，從而減緩軟骨外基質(zhì)降解，減緩關(guān)節(jié)退變，達到治療KOA的目的。

3 骨內(nèi)微循環(huán)及血液流變學改變

BERKMANS[16]等指出KOA 模型滑液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)明顯升高。升高的VEGF 促進關(guān)節(jié)內(nèi)血管內(nèi)皮細胞增生、新生毛細血管形成、血管通透性增加、炎癥介質(zhì)聚集，加重炎癥反應(yīng)，造成惡性循環(huán)，持續(xù)了滑膜的炎癥。楊改琴等[17]發(fā)現(xiàn)：膝關(guān)節(jié)周圍瘀曲靜脈刺絡(luò)放血能消除局部的炎性細胞及血液高黏滯狀態(tài)，改善骨內(nèi)微循環(huán)的病理改變，阻斷骨內(nèi)高壓形成的惡性循環(huán)，減輕軟骨的破壞改善的KOA癥狀。李秀彬等[18]指出隔物溫和灸是通過解除膝關(guān)節(jié)“瘀血狀態(tài)”，緩解血液黏稠度性、聚集性、血液流變學和動力學性質(zhì)，從而改善軟骨血供及靜脈回流障礙，降低骨內(nèi)壓，抑制軟骨局部缺血性壞死，加快局部病理性廢物的清除，減少炎癥產(chǎn)物堆積，緩解KOA的癥狀。

4 軟骨細胞保護物

SERENA GUIDOTTI等[19]指出：糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)活性是維護關(guān)節(jié)軟骨細胞增殖和面形態(tài)的必備條件，GSK3β在OA患者軟骨體內(nèi)的活動性減低，它是代替受損的軟骨細胞線粒體功能的需要，從而促進組織的平衡和預(yù)防氧化損傷，肥大和衰老，減輕KOA的癥狀。韋桂勇等[20]指出：電針是通過抑制家兔KOA模型軟骨細胞的過度凋亡，減輕膝骨關(guān)節(jié)軟骨的退變達到效果的。林瑞珠等[21]觀察回醫(yī)烙灸療法對KOA模型兔關(guān)節(jié)軟骨細胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)烙灸療法能夠減緩?fù)密浌羌毎蛲?，延緩KOA病情的進展。虞記華等[22]發(fā)現(xiàn)：電針可痛過激活軟骨SIRTl的表達來抑制p53表達等多途徑共同來減輕軟骨細胞的凋亡，控制軟骨退變和破壞，改善軟骨細胞退行性變。張梅等[23]發(fā)現(xiàn)：膏藥外敷聯(lián)合電針治療能夠促進滑膜內(nèi)襯B型滑膜細胞、單核吞噬細胞分泌關(guān)節(jié)液透明質(zhì)酸(HA)，達到潤滑關(guān)節(jié)并控制炎性遞質(zhì)的擴散，降低滑膜通透性；又能降低IL-1β含量、MMP-1陽性表達率，減輕炎性反應(yīng)及軟骨間質(zhì)膠原的病理性降解，從而改善膝骨性關(guān)節(jié)炎癥狀，減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞，促進關(guān)節(jié)修復(fù)。熊芳麗等[24]指出：弩藥針療法治療KOA是通過增加HA和減少NO含量的方法來改善關(guān)節(jié)功能的。武永利[25]等通過家兔實驗指出溫針灸能夠影響關(guān)節(jié)軟骨尿激酶型纖溶酶原活物系統(tǒng)，使尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)、尿激酶型纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的表達明顯升高，從而抑制對軟骨細胞的損害。

5 干細胞治療

WANG WEN等[26]關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，可能與骨髓間充質(zhì)細胞的數(shù)量，表型和分化潛能減低有關(guān)。骨髓間充質(zhì)干細胞的關(guān)節(jié)內(nèi)交付，開辟了新的途徑，治療的骨性關(guān)節(jié)炎。臨床前和臨床試驗證明了可行性，安全性和有效性的理學碩士課程。Wnt/β-連環(huán)蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、和絲裂原活化蛋白激酶信號通路已被證實參與KOA和MSC治療的作用機理。

6 神經(jīng)遞質(zhì)

嵇波等[27]指出電針及針刀松解可以糾正KOA造成的腦及脊髓中處于失衡狀態(tài)的5-HT、NE、DA，從而達到緩解與控制KOA癥狀的作用。郭長青等[28]于治療前后測量其中樞不同部位亮氨酸-腦啡肽(L-ENK)的變化。指出針刀松解法可能是通過調(diào)節(jié)KOA大鼠L-ENK在脊髓及脊髓以上水平，調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛物質(zhì)的下行釋放來緩解其癥狀的。陳幼楠等[29]測定模型大鼠大腦不同部位β-內(nèi)腓肽(β-EP)水平，指出KOA模型關(guān)節(jié)局部癥狀減輕可能與針刀松解對KOA大鼠中樞各水平的β-EP良性調(diào)節(jié)有關(guān)。CONGE TAN[30]等觀察不同頻率電針對造模4周后KOA模型大鼠鎮(zhèn)痛效果和爪壓力閾值的影響發(fā)現(xiàn)2HZ電針導(dǎo)致顯著鎮(zhèn)痛效應(yīng)大于100HZ，2HZ電針的鎮(zhèn)痛效應(yīng)降低了預(yù)處理5-HT1受體作用、5-HT3受體和毒蕈堿的膽堿能受體拮抗劑。

7 關(guān)節(jié)、韌帶力學

張秀芬等[31]指出：針刀可以針對病因，松解受壓的神經(jīng)末梢，促進病變組織修復(fù)，糾正關(guān)節(jié)力學平衡失調(diào)。付達爾麗等[32]觀察模型家兔行為學、內(nèi)外側(cè)副韌帶標本拉伸、蠕變和應(yīng)力松弛試驗，指出針刀和針刺干預(yù)能改善模型兔KOA的疼痛、腫脹、步態(tài)、活動度等行為學指標同時還可改善應(yīng)力、位移、應(yīng)變、彈性模量和枯彈性特性等韌帶的生物力學指標。Liu YH[33]等通過步態(tài)分析系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)：針刺治療后KOA患者行走速度明顯加快,并能抵抗更大更接近正常膝關(guān)節(jié)屈曲力矩，還改變了支持階段膝蓋的應(yīng)力，但減少髖部支持力而表現(xiàn)出不對稱的肢體負載的分擔類似正常對照組，增加矢狀面和額葉支配的整個身體支持力矩及改變肢體內(nèi)和肢體間的力傳導(dǎo)。

8 基因的表達

楊麗萍等[34]用溫針灸治療虛寒型KOA，并對患者治療前后的基因芯片作比較，發(fā)現(xiàn)差異表達基因449條，差異表達通路10條，涉及能量代謝通路2條，細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4條，說明溫針灸是是通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控多條基因表達來治療虛寒型KOA的。譚從娥等[35]用溫針灸治療腎陽虛型KOA，在治療末用軟件篩選到32個顯著表達基因，注釋結(jié)果提示炎癥反應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)類基因顯著表達、免疫功能有關(guān)通路3條、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1條。說明溫針治療腎陽虛證膝骨關(guān)節(jié)炎是通過修復(fù)涉及到炎癥反應(yīng)、免疫功能、信號系統(tǒng)等多方面基因片段與信號通路來實現(xiàn)的。YUYAN NA[36]使用Sequenom Massarray技術(shù)分析KOA患者和對照基因位于IL-1基因簇的不同類形態(tài)。報道中國西北漢族人口中IL1R1多態(tài)性與KOA易感性有關(guān)在。WENZHE FENG[37]等用溫針灸每次40 min治療KOA患者2周。選擇治療效果最好的四個患者芯片測試分析發(fā)現(xiàn)得到的差異表達基因，超過50%的這些差異表達基因功能與主、細胞和能量代謝通路。表明溫針灸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎分子機制可能與代謝相關(guān)的基因和通路的調(diào)控有關(guān)。

9 機理小結(jié)與研究評述

由以上概述可知，針灸治療KOA機理錯綜復(fù)雜，各項指標相互交織，互為因果，目前還無法用一元化的過程解釋。

9.1 相關(guān)細胞因子的作用

IL、TNF等炎性因子水平的降低，可以減輕炎癥反應(yīng)與中間產(chǎn)物，改善膝關(guān)節(jié)內(nèi)部生化環(huán)境，抑制關(guān)節(jié)的退行性變。降低RANKL水平，可使與之在破骨細胞前體細胞表面受體競爭結(jié)合的OPG也隨之降低，從而減少破骨細胞的分化，降低PGE2與NO水平，可抑制其血管對平滑肌的松弛作用，減少關(guān)節(jié)液的滲出。TGF-β1可通過多途徑刺激軟骨細胞增殖分化與膠原的合成，逆轉(zhuǎn)軟骨細胞多糖的分解，加強軟骨的修復(fù)作用，同時參與抑制IL-1與受體的結(jié)合起到拮抗炎性反應(yīng)，減輕軟骨基質(zhì)破壞的作用，F(xiàn)GF-2可加強軟骨細胞集落形成與細胞的增殖、蛋白多糖與Ⅱ型膠原的合成，促進損傷軟骨的修復(fù)。以上研究觀察指標針對具體某項因子，雖具體細致，但只能觀察其量的增減，大部分研究未能解釋其緣由，且部分研究觀察因子多變量的控制不嚴格。

9.2 關(guān)節(jié)液中相關(guān)激素水平及蛋白表達水平

以MMP-3為代表的基質(zhì)金屬蛋白酶含量升高，可激活MMP-1.8.9等蛋白酶，加速軟骨膠原的病理性降解，激活間質(zhì)膠原酶，加速膠原、細胞外蛋白多糖、Ⅳ型膠原等基質(zhì)蛋白底物的降解，促進關(guān)節(jié)軟骨的進行性破壞，OPN與T細胞表面整合素受體結(jié)合，可抑制體液免疫而促進細胞免疫，雙向調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及其中間產(chǎn)物的水平，促進毛細血管生長，誘導(dǎo)被損壞的軟骨細胞凋亡，而uPA、uPAR、OPG可促進骨細胞增殖，PAI-1、BGP可抑制破骨細胞增殖，Integrinβ1、Col-Ⅱ、Aggrecan吸水后形成有黏彈性的凝膠，對抗壓應(yīng)力分散沖擊。軟骨SIRTl可抑制p53表達抑制軟骨細胞的凋亡，刺激滑膜內(nèi)襯B性滑膜細胞可HA，從而降低滑膜的通透性、潤滑關(guān)節(jié)面、控制炎性遞質(zhì)的擴散，腦及脊髓中的5-HT、NE、DA、L-ENK在脊髓及脊髓以上水平，調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛物質(zhì)的下行釋放，良性調(diào)節(jié)中樞各水平的β-EP來緩解KOA疼痛為主的癥狀的。然而以上過程是一整體的環(huán)環(huán)相扣的鏈式反應(yīng)，相關(guān)研究只能解釋其中某項因子的變化并不能整體描述以上反應(yīng)的整體過程，也不能解釋相關(guān)指標變化對其他因子的影響程度，而且關(guān)于有關(guān)蛋白表達的研究相對較少不能詳細揭示相關(guān)蛋白的表達對KOA的影響。

9.3 骨內(nèi)血流變、骨內(nèi)壓及關(guān)節(jié)生物力學

血液黏稠度性、聚集性、血液流變學和動力學性質(zhì)的改善，減輕靜脈回流障礙，降低骨內(nèi)壓，減少炎癥產(chǎn)物等病理性廢物的堆積，致使的骨內(nèi)微循環(huán)的改變、靜脈的瘀滯，產(chǎn)生骨內(nèi)高壓、影響骨小梁微細骨折的再愈合、造成軟骨缺血性壞死，導(dǎo)致軟骨下骨質(zhì)的變硬，引起關(guān)節(jié)軟骨機械性的損傷，針刺治療可改善應(yīng)力、位移、應(yīng)變、彈性模量和枯彈性特性等韌帶的生物力學指標與疼痛、腫脹、步態(tài)、活動度等行為學指標。以上研究創(chuàng)傷較小，能夠較直觀的展現(xiàn)相關(guān)病變機理，但對檢測設(shè)備要求較高，檢測方法復(fù)雜成本大，不利于大樣本研究。

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1001-6910(2017)09-0074-04

R684.3

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2017-03-31

(編輯 田晨輝)

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.09.31

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