閆薔薇，王至婉

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

·文獻研究·

活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的有效性和安全性Meta分析*

閆薔薇1，王至婉2

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

目的：評價活血化瘀中藥治療特發(fā)性肺纖維化的有效性和安全性。方法：采用計算機檢索PubMed文獻數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM )、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)相關(guān)文獻，收集活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的臨床隨機對照試驗(RCT)，按Cochrane系統(tǒng)評價方法，對納入RCT進行方法學質(zhì)量評價，并采用Review Man age 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：符合納入標準的RCT共10項(652例)?；钛龇街委熖匕l(fā)性肺纖維化有一定療效，表現(xiàn)在其能夠緩解咳嗽[MD=-0.72，95%CI(-1.05，-0.39)]、咳痰[MD=-0.38，95%CI(-0.68，-0.08)]、氣喘[MD=-0.68，95%CI(-0.89，-0.47)]癥狀，提高肺總量(TLC)[SMD=0.47，95%CI(0.25，0.69)]、一氧化碳彌散量(DLCO)[SMD=0.90，95%CI(0.04，1.76)]，改善圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分[MD=-4.74，95%CI(-9.14，-0.35)]，提高血氧分壓(PaO2)[MD=5.54，95%CI(2.40，8.69)]，改善肺部影像[RR=1.55，95%CI(1.18，2.04)]，降低不良反應發(fā)生率較少[MD=0.33，95%CI(0.16，0.68)]。結(jié)論：活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化較激素治療有較好療效，可改善臨床癥狀、提高肺功能、改善呼吸困難、提高血氧分壓、改善肺部影像、減少不良反應等。然而，由于納入特發(fā)性肺纖維化系統(tǒng)評價的RCT方法學質(zhì)量較低，存在發(fā)表偏倚、樣本量少等問題，因此，對于活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的總體療效還有待進一步評價和驗證

特發(fā)性肺纖維化/中醫(yī)藥療法；活血化瘀方/治療應用；Meta分析；文獻研究

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種特殊的無明顯原因的發(fā)生于成人的慢性進行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病[1]，死亡率高，并發(fā)癥多。目前，西醫(yī)治療尚未有特效藥物，常使用激素，副作用大。大多數(shù)學者認為：瘀血在肺纖維化的形成中起著重要作用。周學海[2]在《讀醫(yī)隨筆·論咳嗽》中認為此病是因肺燥熱、脾濕熱日久導致液竭血沸而形成，提出治療宜清熱宣郁、養(yǎng)液行瘀。有學者[3]認為：活血化瘀中藥可以調(diào)控免疫反應，提高動脈血氧分壓，改善肺微循環(huán)，促進藥物吸收。由此可見，活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化有一定療效。然而，目前對于活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的臨床試驗尚未得到系統(tǒng)評價。因此，筆者將活血化瘀方作為干預措施，采用循證醫(yī)學的方法，與激素治療特發(fā)性肺纖維化的臨床隨機對照試驗(RCT)進行對比，對活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的有效性及安全性進行客觀評價，報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源

檢索PubMed文獻數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM )、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)相關(guān)文獻。中文檢索詞：①特發(fā)性肺纖維化；②中醫(yī)。英文檢索詞：Idiopathic Fibrosis of the Lungand TCM(Traditional Chinese Medicine)。檢索時限截止至2016年12月。

1.2 評價與篩選方法

①根據(jù)納入標準和排除標準篩查文獻，排除不合格文獻；②對合格文獻進行進一步篩選，若有相同文獻，僅選取質(zhì)量較高的文獻。

1.3 納入標準

①年齡>18歲；②明確診斷為特發(fā)性肺纖維化；③符合《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療指南》[5]中特發(fā)性肺纖維化的診斷標準。

1.4 質(zhì)量評價標準

由2名研究員獨立檢索并從中提取資料；意見不一致時，2名研究員通過討論解決。文獻質(zhì)量評價按照系統(tǒng)評價手冊5.3版關(guān)于RCT的質(zhì)量評價標準進行：5個；是否采用盲法；是否存在其他偏倚；是否做到分配隱藏；隨機方法是否正確；有無失訪或退出。質(zhì)量評價標準分為3級：A級為所有質(zhì)量標準均滿足；B級為其中任何1條或多條質(zhì)量評價標準僅部分滿足；C級為其中任何1條或多條質(zhì)量評價標準完全不滿足。

1.5 資料處理及數(shù)據(jù)分析方法

采用Review Manage 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示；連續(xù)變量資料統(tǒng)計學方法采用均數(shù)差(mean difference,MD)及95%CI進行表示；同一結(jié)局指標若測量單位不同，采用標準化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)及95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗分析：若各研究間不具有異質(zhì)性時(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應模型進行合并分析；若各研究間具有異質(zhì)性時(P≤0.1,I2≥50%)，采用隨機效應模型進行合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入RCT的質(zhì)量與特征

2.1.1 納入RCT的特征

共檢索出498篇文獻，其中有446篇在閱讀題目及摘要后予以排除。對52篇文獻繼續(xù)篩選，排除非隨機對照試驗后，最終納入10項RCT，共計652例特發(fā)性肺纖維化患者，其中338例采用了活血化瘀方治療。10項RCT均為活血化瘀方治療與激素治療進行對照。見表1。

表1 納入RCT的基本特征

注：①總有效率；②咳嗽；③咳痰；④氣喘；⑤圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評分；⑥血氧分壓(PaO2)；⑦肺總量(TLC)；⑧一氧化碳彌散量(DLCO)；⑨不良反應率；⑩胸部CT改善率。

2.1.2 納入RCT的質(zhì)量

10項RCT中，采用隨機數(shù)字表法的有5項；采用隨機平行對照法有1項；有4項只提到按照隨機方法或隨機原則進行分組，未提及具體隨機方法。所納入的10項RCT中，治療組和對照組的一般資料(包括性別、年齡、病程等)對比，差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。10項RCT的方法學質(zhì)量均較低，按照Cochrane標準屬于C級。

2.1.3 發(fā)表偏倚

本研究共納入10項RCT，以總有效率為例，采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，見圖1。結(jié)果表明：研究分布不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大，考慮與納入試驗的樣本量少或方法學質(zhì)量低下等有關(guān)。

圖1 發(fā)表偏倚圖(以總有效率為例)

3 結(jié)果分析

見表2。

表2 納入RCT的結(jié)局指標

3.1 有效率

有9項RCT[5,7-14]提及有效率，由于此9項RCT的干預措施(活血化瘀方)均建立在激素治療的基礎(chǔ)上，故對其結(jié)果進行合并，見圖2。圖2顯示：合并后，治療組有效例數(shù)為290例，對照組有效例數(shù)為266例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(χ2=4.12，I2=0%，P=0.85)，選用固定效應模型進行Meta分析，合并后的效應量相對危險系數(shù)(RR合并)為1.50，95%CI為(1.31，1.70)，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。表明：活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化效果優(yōu)于激素治療。

圖2 活血化瘀方對比激素治療特發(fā)性肺纖維化的總有效率

3.2 臨床癥狀

有4項RCT[5,7,11,14]提及咳嗽情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，選用隨機效應模型(random)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[MD=-0.72，95%CI(-1.05，-0.39)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可緩解咳嗽癥狀；有2項RCT[7,11]提及咳痰情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[MD=-0.38，95%CI(-0.68，-0.08)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可減少咳痰次數(shù)；有4項RCT[5,7,11,14]提及氣喘情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[MD=-0.68，95%CI(-0.89，-0.47)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可明顯緩解氣喘癥狀。

3.3 肺功能

有5項RCT[5,7,9,10,14]提及TLC情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[SMD=0.47，95%CI(0.25，0.69)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可提高肺總量(TLC)；有5項RCT[7,8,10,13,14]提及DLCO情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，選用隨機效應模型(random)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[SMD=0.90，95%CI(0.04，1.76)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可提高肺彌散功能。

3.4 SGRQ評分

有3項RCT[6,11,12]提及SGRQ評分情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，采用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[MD=-4.74，95%CI(-9.14，-0.35)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可改善呼吸困難，提高生活質(zhì)量。

3.5 血氣分析

有6項RCT[7,8,10,11,13,14]提及PaO2情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，選用隨機效應模型(random)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[MD=5.54，95%CI(2.40，8.69)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可提高血氧分壓。

3.6 胸部影象學改善率

有2項RCT[7,14]提及胸部影響改善情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，選用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[RR=1.55，95%CI(1.18，2.04)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化可改善肺部影像。

3.7 不良反應

有3項RCT[8,11,14]提及不良反應情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，選用固定效應模型(fixed)進行Meta分析，結(jié)果合并后的效應量[MD=0.33，95%CI(0.16，0.68)]差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化不良反應發(fā)生率較少。見圖3。

圖3 活血化瘀方與激素治療特發(fā)性肺纖維化的不良反應發(fā)生率對比圖

4 討 論

特發(fā)性肺纖維化目前病因不明，尚無特效治療藥物，病情進展快，病死率高。然而，本研究所選文獻中只有1項RCT[14]報道了死亡病例。因此，這些試驗在病例的選擇和結(jié)局指標方面不能排除存在偏倚。

有關(guān)特發(fā)性肺纖維化的療效評價指標中，終點指標主要為病死率，但是在本研究中，病死率僅有1項RCT[14]提及。現(xiàn)有臨床RCT觀察的結(jié)局主要是臨床癥狀、肺功能、血氣分析、生活質(zhì)量及影像學，即替代結(jié)局。特發(fā)性肺纖維化有一個重要的體征，即肺部Velcro啰音，但本研究納入的RCT均未提及。本研究所納入的RCT提及結(jié)果指標包含有效率，咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，以及肺功能、血氣分析等。雖然這些RCT試圖從以上方面來反映和突出活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的療效，但未形成體系，并且由于資料報道標準不統(tǒng)一，臨床結(jié)局指標并不能完全反映出特發(fā)性肺纖維化的臨床特征，因此，活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的療效還有待進一步評價。

本研究結(jié)果顯示：活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的總體療效較單純使用激素差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明：活血化瘀方在改善臨床癥狀、提高PaO2、提高肺功能(TLC、DLCO)、改善呼吸困難(SGFQ評分)方面有一定優(yōu)勢。然而，特發(fā)性肺纖維化具有進展快、病死率高的特點，但是本研究僅有1項RCT[14]提出有死亡病例，影響了結(jié)果的可靠性；僅有3項RCT[8，11，14]提及了治療后的不良反應，但是對此并未進行具體分析，不知是何原因引起的不良反應，缺乏臨床說服力。

中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化已經(jīng)有數(shù)千年的歷史，近年來用于治療特發(fā)性肺纖維化的中藥也不在少數(shù)，臨床多采用中西醫(yī)結(jié)合治療該病。然而，對于中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化的RCT報道較少。本研究所選文獻中采用的治療方法均有一定作用，但活血化瘀方在改善臨床癥狀、提高血氧分壓、改善呼吸困難、提高肺功能、改善肺部影像、降低不良反應發(fā)生率等方面具有更好的優(yōu)勢。由于納入特發(fā)性肺纖維化系統(tǒng)評價的RCT方法學質(zhì)量較低，存在發(fā)表偏倚、樣本量少等問題，因此，對于活血化瘀方治療特發(fā)性肺纖維化的總體療效還有待進一步評價和驗證。

此外，今后中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化的研究還應該從以下方面展開：①由于特發(fā)性肺纖維化病情進展快，且臨床無有效治療方法，完全雙盲、隱藏很難做到，故臨床研究不能局限于RCT，應探索多種統(tǒng)計研究方法，如真實世界的研究方法； ②采用國際認可的診斷標準；③制訂中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化的療效評價標準，選擇終點結(jié)局如病死率或有意義的次要結(jié)局如肺部Velcro啰音、并發(fā)癥、生活質(zhì)量等，評價中醫(yī)藥的療效。

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1001-6910(2017)09-0051-05

R563

:B

2017-06-21；

2017-08-02

(編輯 顏 冬)

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.09.23

王至婉，副主任醫(yī)師，碩士生導師，博士，zhiwan_w@163.com

國家自然科學基金資助項目(81574100)；國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務建設第二批科研專項(JDZX2015154)