閆 磊 戚務芳 李 媛

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

類風濕關節(jié)炎伴血管炎合并神經(jīng)損害1例

閆 磊 戚務芳 李 媛

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

病例簡介：患者王某，女，68歲，主因“多關節(jié)腫痛4年，雙足麻木6月”入院。4年前出現(xiàn)周身多關節(jié)腫痛，以雙手小關節(jié)為著，晨僵約半小時，伴雙側(cè)膝關節(jié)腫脹，查類風濕因子686 U/ml(0～20)，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體>250 U/ml，抗核抗體1∶1 000，ENA系列陰性，C反應蛋白16.9 mg/L(0～8)，診斷為類風濕關節(jié)炎，先后予甲氨蝶呤10 mg qw聯(lián)合來氟米特20 mg qd，來氟米特20 mg qd聯(lián)合雷公藤20 mg tid后加用柳氮磺吡啶0.5 g bid，并間斷輸入云克治療，關節(jié)腫痛癥狀偶有反復。6月前出現(xiàn)雙足水腫、麻木，伴持續(xù)性針刺樣疼痛，雙下肢散在紫紅色皮疹，伴有破潰，且破潰逐漸加重，最大處于左踝直徑約1 cm，周圍紅腫，深處可達骨膜。為進一步診治入院。查體：雙手腕關節(jié)及近端指間關節(jié)對稱性梭形腫脹，雙腕關節(jié)壓痛陽性。左踝部約1 cm潰瘍，周圍紅腫。雙下肢肌力V級，張力對稱，下肢遠端痛覺減退，病理征未引出。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞6.75×109L-1，血小板302×109L-1，血紅蛋白103 g/L，中性比72.6%，肝腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常；類風濕因子633 U/ml，C反應蛋白45.7 mg/L，IgG 941 mg/dl，血清淀粉樣蛋白A 183.51 mg/L。ANCA：陰性。行神經(jīng)電圖、肌電圖回報：1、雙下肢周圍神經(jīng)損害(軸索損害為主)；2、左脛前肌、右腓腸肌神經(jīng)源性損害，左股外側(cè)肌未見明顯異常。皮膚活檢：局部表皮萎縮，皮下顯微組織增生，并見灶性脂肪壞死及閉塞性血管炎樣改變。考慮診斷類風濕關節(jié)炎合并血管炎，周圍神經(jīng)損害。并應用神經(jīng)損害評分量表(密西根神經(jīng)病變篩選表[1]、下肢神經(jīng)損害評分[2])對周圍神經(jīng)病變情況進行評分，得分分別為6分、10分，同樣提示存在周圍神經(jīng)病變。予環(huán)磷酰胺0.1 g qod×14 d，后改為0.1 g qd，聯(lián)合地塞米松15 mg×3 d、10 mg×3 d、7.5 mg×3 d、潑尼松30 mg qd×8 d，后激素逐漸減量治療，并予維生素B1，維生素B12，鼠神經(jīng)生長因子等營養(yǎng)神經(jīng)及改善微循環(huán)等治療。

后關節(jié)腫痛好轉(zhuǎn)，下肢麻木加重，雙足位置覺、足底痛溫覺減退，左踝部潰瘍逐漸加擴大，直徑約4 cm，右小腿活檢部位不愈合，傷口最長徑4 cm，局部無膿血滲出，為進一步治療4月前再次入院。查體：無明顯關節(jié)腫脹，雙下肢仍可見散在紫紅色皮疹，雙足觸痛。肌力V級，左踝可見直徑約4 cm破潰，局部無膿血滲出，右小腿可見皮膚活檢裂口，長約4 cm。輔助檢查回報：血常規(guī)：白細胞8.11×109L-1，血紅蛋白123 g/L，血小板193×109L-1，中性比80.9%，淋巴細胞百分比13.2%，肝腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常；類風濕因子633 U/ml，C反應蛋白17.4 mg/L，血沉18 mm/h，血清淀粉樣蛋白A 139.92 mg/L，IgG 575 mg/dl。繼續(xù)環(huán)磷酰胺0.1 qd、潑尼松25 mg qd治療血管炎，人免疫球蛋白調(diào)劑免疫力，定期創(chuàng)口換藥，及改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，皮膚破潰逐漸好轉(zhuǎn)，雙下肢及雙手麻木無改善，并逐漸加重。

2月前，左踝部潰瘍及右小腿活檢處傷口愈合，麻木范圍累及雙下肢、雙手，雙足無疼痛感，伴位置覺異常，雙足背部肌肉及左手掌間肌肉萎縮，并出現(xiàn)雙腕關節(jié)及近端指間關節(jié)腫脹及雙手、雙肩、雙膝等多關節(jié)疼痛。查體：雙手腕關節(jié)及近端指間關節(jié)對稱性腫脹，雙腕關節(jié)壓痛陽性。查血常規(guī)：白細胞5.25×109L-1，血紅蛋白99 g/L，血小板211×109L-1，中性比78.2%，淋巴細胞百分比10.3%，肝腎功能、電解質(zhì)未見明顯異常；類風濕因子274 U/ml，C反應蛋白15.5 mg/L，IgG 763 mg/dl，血沉22 mm/h，血清淀粉樣蛋白A 105.67 mg/L，ALB 31.6 g/L，ACCP>250 U/ml。因治療期間患者反復出現(xiàn)肺真菌感染，為避免感染進一步加重，停用環(huán)磷酰胺(累積劑量11 g)，抗感染治療后，予靜脈輸入托珠單抗治療(雅美羅480 mg ivdivp st)，后繼續(xù)羥氯喹200 mg qd，潑尼松12.5 mg qd，來氟米特20 mg qd，柳氮磺吡啶0.5 g bid的治療方案，并繼續(xù)維生素B1，維生素B12，鼠神經(jīng)生長因子等營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療。目前患者關節(jié)疼痛、腫脹好轉(zhuǎn)，雙手及雙下肢仍有麻木，雙足底感知覺較前有所好轉(zhuǎn)，脛后部肌肉較前萎縮。并再次應用上述神經(jīng)損害評分量表對周圍神經(jīng)病變情況進行評分，患者潰瘍愈合，觸覺及針刺覺檢查較前略好轉(zhuǎn)，評分分別為5分、9分，較前略好轉(zhuǎn)，仍提示存在周圍神經(jīng)病變。繼續(xù)潑尼松減量聯(lián)合來氟米特、柳氮磺吡啶治療類風濕關節(jié)炎，續(xù)維生素B1，維生素B12，鼠神經(jīng)生長因子等營養(yǎng)神經(jīng)對癥治療，擇期再次輸入白介素6受體單克隆抗體治療，密切隨診。隨后患者規(guī)律隨診，因肺感染推遲白介素6受體單克隆抗體再次治療，分別于2017.6.12及2017.7.12再次序貫治療?；颊唠p下肢及雙手仍麻木，雙足痛溫覺及定位功能較前有所好轉(zhuǎn)，應用上述神經(jīng)損害評分量表對周圍神經(jīng)病變情況進行評分，得分分別為4分、7分，較前有所好轉(zhuǎn)。復查神經(jīng)肌電圖仍提示，雙下肢周圍神經(jīng)損害，左脛前肌、右腓腸肌神經(jīng)源性損害，神經(jīng)傳導速速及波幅較前無明顯變化。囑患者繼續(xù)隨診，定期復查電生理等相關指標。

類風濕關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以關節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊?，可累及皮膚、肺、心、腎、神經(jīng)、血液等系統(tǒng)。類風濕關節(jié)炎神經(jīng)系統(tǒng)損害可累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，以周圍神經(jīng)損害多見，常表現(xiàn)為感覺異常和周圍神經(jīng)炎。RA周圍神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為肌肉無力、疼痛和麻木等，肌電圖檢查則能客觀反映周圍神經(jīng)和肌肉的功能狀態(tài)。該患者類風濕關節(jié)炎病史4年，以雙足水腫、麻木，伴持續(xù)性針刺樣疼痛為首發(fā)神經(jīng)損害癥狀，查神經(jīng)肌電圖提示雙下肢周圍神經(jīng)損害，類風濕關節(jié)炎周圍神經(jīng)損害診斷明確。

1 RA合并周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變目前主要考慮與以下幾種因素密切相關

1.1血管炎，類風濕血管炎(Rheumatoid arthritis vasculitis，RV)是導致RA合并周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變最常見的原因。RV可累及任何大小的動脈，引起血管內(nèi)膜不同程度增厚，血管周圍單核細胞浸潤，大的有髓神經(jīng)纖維輕度脫失等改變，同時還有組織的炎性滲出、水腫、結締組織增生等壓迫神經(jīng)，最終導致神經(jīng)的損害引起相應的臨床表現(xiàn)。RV患者中的40%～50%可出現(xiàn)血管炎性神經(jīng)病[3]。血管炎同時也是類風濕關節(jié)炎的一個嚴重并發(fā)癥，目前其發(fā)病機制尚不清楚，也有報道認為血管炎可能是類風濕關節(jié)炎發(fā)病前的早期疾病活動的表現(xiàn)[4]。臨床表現(xiàn)包括皮疹、指端壞疽、腿部潰瘍、指端感覺神經(jīng)功能障礙、突發(fā)的單神經(jīng)病變、胸膜炎、心包炎等。其中指壞死和神經(jīng)病變是較嚴重的血管炎表現(xiàn)[3]。該患者在周圍神經(jīng)損害癥狀出現(xiàn)時伴有雙下肢散在皮疹，伴有破潰等癥狀，皮膚活檢可見閉塞性血管炎樣改變，血管炎診斷也是明確的。

1.2關節(jié)病變壓迫神經(jīng)，即嵌壓性周圍神經(jīng)病，指由RA引起的關節(jié)畸形及組織炎癥、水腫、滲出、纖維樣變性等病理過程導致神經(jīng)受壓或血運減少而產(chǎn)生臨床癥狀的周圍神經(jīng)病，在RA患者中的發(fā)病率約為1%[5]。該患者病史4年，規(guī)律門診隨診，病情控制可，無明顯關節(jié)的畸形改變，但關節(jié)炎癥偶有反復，不除外炎癥反復發(fā)作對神經(jīng)的損害。

1.3藥物性因素，神經(jīng)系統(tǒng)有損害的藥物有舒林酸、西米替丁、消炎痛等，臨床上常見的治療RA的藥物，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、氯喹等本身具有神經(jīng)毒性，多以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，但當它們與其他藥物如來氟米特等合用治療RA時，會增加來氟米特致周圍神經(jīng)病變的危險[6，7]。該患者有長期服用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特等藥物服用史，不能除外其神經(jīng)損害與長期服用藥物相關。

2 治療

關于類風濕關節(jié)炎合并神經(jīng)系統(tǒng)損害及類風濕關節(jié)炎合并血管炎的治療，目前仍然主要采用激素加免疫抑制劑同時合并對癥處理的方案。該患者完善神經(jīng)肌電圖及組織活檢后，明確診斷為類風濕關節(jié)炎合并血管炎，周圍神經(jīng)損害，予激素、環(huán)磷酰胺及慢作用抗風濕藥聯(lián)合治療的治療方案。后關節(jié)腫痛及皮膚破潰好轉(zhuǎn)，神經(jīng)損害癥狀無明顯改善，考慮傳統(tǒng)激素加免疫抑制劑治療對血管炎治療效果比較明顯。

近年來生物制劑的出現(xiàn)為治療提供了新的思路。腫瘤壞死因子拮抗劑可以有效地抑制TNF-α的表達，起到治療的目的。對于TNF-α抑制劑治療類風濕關節(jié)炎伴發(fā)血管炎的作用目前也存在著爭議。國外曾有使用英夫利昔單抗治療難治性RA繼發(fā)血管炎獲得完全緩解的個例[8]。有研究顯示，對于類風濕關節(jié)炎伴發(fā)血管炎引起的多發(fā)性單神經(jīng)炎和足下垂，英夫利昔單抗具有很好的療效和安全性[9,10]。但也有文獻指出使用TNF-α拮抗劑可能引起神經(jīng)病變加重[11]。2008年Stübgen[12]回顧分析了與腫瘤壞死因子抑制劑治療相關的周邊神經(jīng)病變，共發(fā)現(xiàn)49例，包括格林-巴利綜合征、多病灶的運動神經(jīng)病變、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病等。后Wang等[13]一項對236例初診類風關節(jié)炎分別應用腫瘤壞死因子拮抗劑及傳統(tǒng)方法治療的歷史回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子拮抗劑組周圍神經(jīng)損害的發(fā)生率明顯高于傳統(tǒng)治療組，建議在使用TNF-α拮抗劑治療類風濕關節(jié)炎合并周圍神經(jīng)病變時需慎重并注意患者的密切隨訪。

Korkosz等[14]曾報道過使用利妥昔單抗治療類風濕血管炎的病例。IL-6受體拮抗劑托珠單抗可以抑制IL-1、IL-6的致炎作用，減少滑膜炎癥反應及關節(jié)和軟骨的破壞，對于類風濕血管炎的治療也得到了實驗的肯定[15]。該患者在激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療3月余及靜脈輸入托珠單抗治療后，雙足底感知覺較前有所好轉(zhuǎn)，神經(jīng)病變評分量表結果也有所好轉(zhuǎn)，考慮該治療方案有效。但對于IL-6受體拮抗劑的有效性，還需進一步隨訪觀察。

由于人們對疾病的認識的提高，以及診斷治療方法的改進，對疾病的早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷及早期治療提供了極大的幫助，但治療方法的選擇及治療效果還需進一步驗證。

[1] Feldman EL，Stevens MJ，Thomas PK，etal.A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy[J].Diabetes Care，1994，17(11)：1281-1289.

[2] Bril V. NIS-LL：the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral neuropathy[J].Eur Neurol，1999，41(Suppl 1)：8-13.

[3] 陶 怡，陳瑞林.類風濕關節(jié)炎病人血管炎的臨床表現(xiàn)和診治進展[J].實用醫(yī)學雜志，2005，21(13)：1368-1371.

[4] Sacks S， Steuer A.Can rheumatoid vasculitis predate a diagnosis of rheumatoid arthritis?[J].Eur J Rheumatol，2017，4(1)：57-58.

[5] 唐志利.風濕性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)損害[J].醫(yī)學信息，2010，23(4)：134.

[6] Martin K，Bentaberry F，Dumoulin C，etal.Peripheral neuropathy associated with leflunomide：is there a risk patient profile[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2007，16(1)：74-78.

[7] 趙 偉，張江林，黃 烽.來氟米特所致周圍神經(jīng)病變的臨床特點及防治[J].藥物不良反應雜志，2011，8(13)：228-231.

[8] Bartolueci P，Ramanoelina J，Cohen P，etal.Efficacy of the anti TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemic vasculiti-des：an open pilot study on 10 patients[J].Rheumatology，2002，41(10)：1126-1132.

[9] Garcia-Porrua C，Gonzalez-Gay MA.Successful treatment of refrac-tory mononeuritis multiplex secondary to rheumatoid arthritis with the anti-tumour necrosis factor αmonoclonal antibody infliximab[J].Rheumatology，2002，41(2)：234-235.

[10] Unger L，Kayser M，Nusslein HG.Successful treatment of severe rheumatoid vasculitis by infliximab[J].Ann Rheum Dis，2003，62(6):587-588.

[11] Tristano AG.Neurological adverse events associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment[J].J Neurol，2010，257(9)：1421-1431.

[12] Stübgen JP.Tumor necrosis factor-alpha antagonists and neuropa-thy[J].Muscle Nerve，2009，40(3)：488-489.

[13] Wang NZ，Guo YY，Zhang N，etal.Effect of tumor necrosis factor inhibitors on rheumatoid arthritis induced peripheral neuropathy[J].Neural Regen Res，2012，7(11)：862-866.

[14] Korkosz M，Krolczyk J.Successful treatment of digital tip necrosis in rheumatoid vasculitis with antiCD20 antibody Rituximab[J].Clin Rheumatel，2013，19(1)：43-45.

[15] Sumida K，Ubara Y，Takemoto F，etal.Successful treatment with humanised anti-interleukin 6 receptor antibody formultidrug-refractory and anti-tumour necrosis factor-resistant systemic rheumatoid vasculitis[J].Clin Exp Rheumatol，2011，29(1)：133.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.025

R593.22

A

1000-484X(2017)12-1874-03

閆 磊(1987年-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事自身免疫性疾病方面的研究。

[收稿2017-05-27 修回2017-08-09]

(編輯 許四平 劉格格)