楊 翠，陳 亮，江麗杰，靳 楊，王春暢，劉 燕，趙亞光△

(1. 北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100026； 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

【臨床基礎(chǔ)】

從中醫(yī)辨證角度探討慢性阻塞性肺疾病急性加重的臨床異質(zhì)性?

楊 翠1，陳 亮1，江麗杰2，靳 楊1，王春暢1，劉 燕1，趙亞光1△

(1. 北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100026； 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

慢性阻塞性肺疾病是一種異質(zhì)性疾病，這種異質(zhì)性在慢阻肺急性加重期體現(xiàn)在急性加重的病因、發(fā)病機制、臨床特征及病情嚴(yán)重程度等方面的差異，加強這方面的研究對于急性加重患者的個體化診治十分重要。根據(jù)中醫(yī)辨證論治的思想，將慢阻肺急性加重分為外寒內(nèi)飲、痰濁阻肺、痰熱郁肺、陽虛水泛和痰蒙神竅5種證型，對認識慢阻肺急性加重的臨床異質(zhì)性提供了另一種視角和思路。按照中醫(yī)證型特點給予辨證施治，開展中西醫(yī)結(jié)合個體化治療在臨床中取得了較好的療效，中醫(yī)證候診斷的標(biāo)準(zhǔn)化、客觀化有利于辨證論治理論的繼承和發(fā)展。

慢性阻塞性肺疾?。患毙约又?；異質(zhì)性；表型；辨證論治；中醫(yī)證候

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)常見病，屬于中醫(yī)“肺脹”“喘證”等范疇。該疾病在氣道慢性炎癥的基礎(chǔ)上，反復(fù)急性加重，導(dǎo)致肺功能逐漸下降，最終出現(xiàn)呼吸衰竭、肺心病等危重癥，積極治療慢阻肺急性加重(AECOPD)是延緩肺功能下降、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。而慢性阻塞性肺疾病是一種異質(zhì)性疾病，這種異質(zhì)性在急性加重期體現(xiàn)在病因、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)等方面[1-2]，增加了診治的復(fù)雜性和難度。目前，國內(nèi)外對于慢阻肺穩(wěn)定期的臨床表型進行了大量研究，并制定出相應(yīng)的診治策略，而有關(guān)慢阻肺急性加重的異質(zhì)性研究還處于初始階段。本文嘗試比較中西醫(yī)對于慢阻肺急性加重的臨床異質(zhì)性的認識，為中西醫(yī)結(jié)合治療AECOPD提供可借鑒的思路。

1 慢阻肺急性加重的臨床異質(zhì)性

慢性阻塞性肺疾病急性加重是指患者在短期內(nèi)出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變COPD常規(guī)用藥，在短期內(nèi)咳嗽、氣短或喘息加重、痰量增多、呈膿性或者黏液膿性，可伴發(fā)熱等癥狀明顯加重的表現(xiàn)[5]。慢阻肺急性加重的臨床異質(zhì)性體現(xiàn)在急性加重的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)以及急性加重的頻率等方面。

1.1 急性加重的病因異質(zhì)性

慢阻肺急性加重有多種病因參與，其中氣管-支氣管感染被認為是其最主要的原因。慢阻肺患者大約有30%～50%的急性加重由細菌感染引起，研究顯示部分慢阻肺穩(wěn)定期患者下氣道存在細菌定植，至少50%的AECOPD患者下氣道內(nèi)可檢測出細菌，新發(fā)的細菌感染和原有的呼吸道定植菌負荷增加均與慢阻肺急性加重密切相關(guān)[6-7]。病毒或病毒與細菌混合感染也是慢阻肺急性加重的另一重要原因。有研究表明，其大約占AECOPD的30%～40%[8-9]。此外，空氣污染、理化刺激、肺栓塞、心功能不全等均可成為慢阻肺急性加重的誘因，也有少數(shù)患者急性加重的原因不明。

1.2 急性加重發(fā)病機制的異質(zhì)性

在感染等誘發(fā)因素的作用下，慢阻肺患者氣道炎癥加劇，支氣管黏膜充血、水腫，黏液分泌增加，氣道痙攣導(dǎo)致氣流受限加重，引起慢阻肺急性加重的一系列癥狀。氣道及全身炎癥反應(yīng)是COPD急性加重的主要發(fā)病機制。Bafadhel[2]等應(yīng)用主成分和聚類分析法對慢阻肺急性加重事件進行分析，從發(fā)病機制方面將其分為 4 種表型，即細菌表型、病毒表型、嗜酸細胞表型、少炎癥表型。細菌表型是指常規(guī)痰培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)細菌或細菌負荷≥107；病毒表型定義為痰病毒聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)陽性；嗜酸粒細胞表型定義為在痰非鱗狀細胞中嗜酸粒細胞超過3%。這些表型的生物標(biāo)志物分別為痰白介素-1β、血清趨化因子配體(CXCL)-10和外周血嗜酸性粒細胞百分比。

1.3 慢阻肺急性加重臨床特征的異質(zhì)性

慢阻肺急性加重的臨床表現(xiàn)與慢阻肺基礎(chǔ)病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，也與急性加重的觸發(fā)因素有關(guān)。

目前西醫(yī)對于慢阻肺急性加重的臨床表現(xiàn)通常使用Anthonisen分型，依據(jù)呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰等3項指標(biāo)對患者進行分組，包含膿性痰在內(nèi)的2項或3項指標(biāo)是使用抗生素的必要指征[10]。還有研究試圖闡述致病因素的異質(zhì)與慢阻肺急性加重臨床表現(xiàn)的關(guān)系，患者合并咽痛、畏寒、流涕等感冒癥狀和白痰、血中性粒細胞不高、淋巴細胞比例增高可能提示病毒感染所致急性加重，而痰量增多、膿性痰和血CRP增高提示細菌感染[11-14]。此外，還有少部分患者咳嗽、咯痰癥狀不明顯，僅以呼吸困難為主訴，要考慮肺栓塞、心功能不全的因素。

1.4 慢阻肺急性加重頻率的異質(zhì)性

除了病因?qū)W、發(fā)病機制、臨床特征等方面，慢阻肺急性加重在發(fā)生頻率方面也表現(xiàn)出異質(zhì)性。目前認為，部分頻繁急性加重患者的發(fā)病機制尚不明確，可能是一種特殊表型。這類患者生命質(zhì)量更低，肺功能下降速度更快，氣道炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，死亡風(fēng)險更大[15-16]。

一些文獻和指南將該表型定義為每年急性加重>2次，其臨床治療意義在于識別出支氣管舒張劑治療基礎(chǔ)上，可能需要加用抗炎治療(如ICS)的患者[17]。

2 中醫(yī)辨證分型與慢阻肺急性加重臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性

慢性阻塞性肺疾病急性加重在臨床表現(xiàn)方面的異質(zhì)性使臨床診斷和治療的個體化成為需求，現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)希望通過臨床、理化等方面多維度指標(biāo)的收集、解析，分析AECOPD的表型，探索驗證個體化診治的方法和療效。

中醫(yī)對疾病的認識以辨證論治為基礎(chǔ)。中醫(yī)的“證”是指對疾病過程中所處一定階段的病位、病性等病理本質(zhì)所做的概括，辨證的過程是通過四診收集患者的病史、癥狀等臨床資料，根據(jù)中醫(yī)理論進行綜合分析，分辨出證候并制定個體化的治療方法。辨證論治的理念和過程體現(xiàn)了中醫(yī)對于疾病異質(zhì)性的認識，即所謂同病異治。

2.1 AECOPD中醫(yī)證候的研究方法及內(nèi)容

中醫(yī)辨證從慢阻肺急性加重的致病因素及其作用于人體的氣血、陰陽、臟腑的病理變化進行分析，歸納AECOPD的證候分布規(guī)律?，F(xiàn)代臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為證候研究帶來了更多有效的研究方法。在總結(jié)前人臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，進行臨床流行病學(xué)調(diào)查，采用描述性分析、聚類分析、logistics回歸、系統(tǒng)評價等統(tǒng)計學(xué)方法，使中醫(yī)證候研究更加客觀和全面。有學(xué)者[18]根據(jù)前人經(jīng)驗和個人心得，將COPD分為痰熱壅肺、痰濁郁肺、陽虛水泛、氣陰兩虛4種證型。余學(xué)慶[19]等對266例COPD患者的證候分布進行流行病學(xué)調(diào)查，總結(jié)出痰氣互結(jié)、痰熱壅肺、肺腎氣虛等發(fā)生頻率較高的幾種證型。王至婉、李建生等[20]收集1046例AECOPD患者資料，建立數(shù)據(jù)庫進行頻次和頻率的統(tǒng)計描述及用Logistic回歸方法進行分析，認為AECOPD的常見證候有痰熱壅肺、外寒內(nèi)飲、痰濕阻肺、痰瘀阻肺、肺脾氣虛等證型。近年來，還有作者利用二次文獻探討慢阻肺急性加重的中醫(yī)證候類型[21]。

2.2 AECOPD中醫(yī)辨證的主要證型

通過文獻研究、臨床調(diào)查研究、統(tǒng)計分析并結(jié)合專家意見，中華中醫(yī)藥學(xué)會2008年制定的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[3]將肺脹(慢阻肺)的證型分為外寒內(nèi)飲、痰濁阻肺、痰熱郁肺、肺腎氣虛、陽虛水泛5種。2011版的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中指出，慢性阻塞性肺疾病急性加重期的主要證候為風(fēng)寒襲肺、外寒內(nèi)飲、痰熱壅肺、痰濁阻肺、痰蒙神竅5個實證，在此基礎(chǔ)上可兼有累及肺脾腎三臟的虛證。綜合指南的意見，現(xiàn)將臨床常見的幾種主要證型分述如下。

2.2.1 外寒內(nèi)飲 咳逆喘滿不得臥，氣短息促，咯痰稀白量多呈泡沫狀，胸部膨滿，面色青暗，周身酸楚，頭痛，惡寒，無汗，舌體胖大，舌質(zhì)暗淡，苔滑白，脈浮緊。

2.2.2 痰濁阻肺 胸膺滿悶，短氣喘息，咳嗽痰多，色白黏膩或呈泡沫，畏風(fēng)易汗，脘腹痞脹，納少，泛惡，便溏，倦怠乏力，舌質(zhì)偏淡或偏胖，苔薄膩或濁膩，脈細滑。

2.2.3 痰熱郁肺 咳嗽喘急，胸滿氣粗，咯痰黃或白，黏稠難咯，身熱煩躁，微惡寒，有汗不多，口渴欲飲，尿黃便干，舌質(zhì)紅或邊尖紅，舌苔黃或黃膩，脈滑數(shù)或浮滑數(shù)。

2.2.4 痰蒙神竅 咳逆喘滿不得臥，痰鳴聲響，意識朦朧，表情淡漠，或譫妄，煩躁不安，撮空理線，嚴(yán)重者昏迷；或肢體震顫，抽搐；舌質(zhì)暗紅或紫絳，苔白膩或黃膩；脈細滑數(shù)。

2.2.5 陽虛水泛 喘咳不能平臥，咯痰清稀，心悸，胸滿氣憋，面浮，下肢腫，甚則一身悉腫，腹部脹滿有水，尿少，脘痞，納差，怕冷，面唇青紫，舌胖質(zhì)暗，苔白滑，脈沉細滑或結(jié)代。

2.3 中醫(yī)證型與AECOPD臨床異質(zhì)性的關(guān)系

中醫(yī)辨證分型在一定程度上反映了慢阻肺急性加重的臨床異質(zhì)性。目前研究比較多的是這些證型在實驗室檢查方面與西醫(yī)所謂AECOPD臨床異質(zhì)性的內(nèi)在聯(lián)系。焉石[22]等分析了240例AECOPD患者中醫(yī)證型與白細胞計數(shù)、肺功能、血氣分析的關(guān)系，提出痰熱郁肺型患者的白細胞計數(shù)及中性粒細胞比例顯著高于其他證型，陽虛水泛型的PCO2顯著高于其他證型。許光蘭等[23]回顧性分析了400例AECOPD患者的臨床表現(xiàn)，亦證實痰熱郁肺型患者的白細胞計數(shù)及中性粒細胞比例顯著高于其他證型；同時陽虛水泛型的血紅蛋白含量明顯高于其他證型，且病程顯著超過其他證型，其FEV1及FEV1/FVC亦明顯低于其他證型患者，而痰蒙神竅證患者的動脈血氣pH值降低、PCO2明顯增高。其他如朱文娟[24]等的研究也得出了相似的結(jié)果。

根據(jù)慢阻肺急性加重期各證候的臨床癥狀、實驗室檢查與西醫(yī)的AECOPD臨床異質(zhì)性聯(lián)系，我們可以將慢阻肺的不同中醫(yī)證型理解為，將AECOPD根據(jù)其病因病機及病情嚴(yán)重程度的不同，對其臨床特點進行概括而分成不同的表型。外寒內(nèi)飲型表現(xiàn)為咳逆喘滿、咯痰稀白量多呈泡沫狀，面色青，周身酸痛、頭痛、畏寒、無汗，可伴有發(fā)熱及類似感冒癥狀，其血常規(guī)白細胞通常不高而淋巴細胞數(shù)增高，更接近病毒感染引起的AECOPD；痰濁阻肺型咳喘、咯痰色白黏膩呈泡沫狀，畏風(fēng)易汗、納少、乏力，此類癥狀可能見于理化因素刺激或病毒合并細菌感染后的AECOPD；痰熱郁肺型表現(xiàn)為咯黃黏痰，伴發(fā)熱、白細胞增高，當(dāng)屬細菌真菌感染引起COPD急性加重者；陽虛水泛型伴有明顯的浮腫、呼吸困難不能平臥，屬于極重度慢阻肺合并肺心病或肺小血管栓塞、肺動脈高壓者；痰蒙神竅型則動脈血氣pH值降低、PCO2明顯增高伴有意識障礙，應(yīng)屬于AECOPD中合并肺性腦病者。

2.4 中醫(yī)證型對AECOPD個體化診治的指導(dǎo)意義

從中醫(yī)辨證論治的角度，將慢阻肺急性加重辨別為不同證型的思想與西醫(yī)通過表型分類加以區(qū)別診治的思想不謀而合。與目前的西醫(yī)慢阻肺急性加重的表型研究相比，中醫(yī)的證型分類更加宏觀全面，更有代表性，也更有利于制定相應(yīng)的診治策略，具有重要的借鑒價值。

首先從診斷角度說，中醫(yī)證候類型是客觀的臨床調(diào)查和統(tǒng)計學(xué)分析得出的具有代表性的患者群體，其在發(fā)病特征、病因病機方面呈現(xiàn)類同性，是我們臨床需要關(guān)注干預(yù)和研究的對象。西醫(yī)對于臨床異質(zhì)性的研究偏于微觀角度，但因為視角過多未免趨于繁雜；中醫(yī)證型更宏觀概況，便于個體化診斷、治療和研究的開展。

其次，按照慢阻肺急性加重期中醫(yī)證候的特點給予辨證施治，開展中西醫(yī)結(jié)合個體化治療在臨床中取得了比較好的效果。張圣浛等[25]使用清熱化痰方結(jié)合西醫(yī)治療慢阻肺急性加重期痰熱壅肺證患者26例，試驗組臨床癥狀積分和血清炎癥介質(zhì)指標(biāo)均較對照組下降，并有統(tǒng)計學(xué)差異。李秀蘭等[26]觀察小青龍湯治療60例外寒內(nèi)飲證型AECOPD患者，與僅給予西藥治療的對照組比較，治療組的咳喘、納呆、哮鳴等臨床癥狀及血氣分析均較對照組有顯著改善。公培強、沈元良[27]對于痰濁阻肺證AECOPD患者在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用健脾化痰止咳方治療，結(jié)果試驗組的癥狀改善有效率高于僅給予西醫(yī)治療的對照組。在AECOPD辨證基礎(chǔ)上分型論治，有利于提高臨床療效。

最后，慢阻肺急性加重期中醫(yī)證候診斷的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化并不是對辨證論治理論僵化刻板的表述，它是對中醫(yī)辨證思維腳踏實地的探索，以此作為現(xiàn)代中醫(yī)理論研究的起點，將有利于中醫(yī)辨證論治理論的繼承和發(fā)展。

3 展望

在越來越重視慢阻肺急性加重的臨床表型、追求診療個體化、精準(zhǔn)醫(yī)療的今天，中醫(yī)對于慢阻肺的辨證論治思想帶給我們很多啟迪。目前，慢性阻塞性肺疾病的中醫(yī)證候研究取得了諸多成果，尤其是《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》的發(fā)布為辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和證候診斷提供了“金標(biāo)準(zhǔn)”，但同時仍存在一些問題和欠缺。如慢阻肺的證候分型已經(jīng)有了統(tǒng)一的指南和標(biāo)準(zhǔn)，但是因為證候的復(fù)雜性和多維性，在臨床推廣和使用上仍存在一定的困難，如辨證主觀性過強的問題，造成診療和科研方面的混亂。其次，在個體化診療研究方面，缺乏更加客觀深入的大樣本、雙盲、隨機對照試驗研究，從療效到治療機制方面的研究還有待加強。

中醫(yī)對于AECOPD辨證論治的理論給我們提供了一種具體的思路。因循辨證論治的思路對本病的異質(zhì)性、差異化治療進行研究，有助于區(qū)分患者的治療反應(yīng)，并由此制定出相應(yīng)的診治策略，對AECOPD患者的個體化診治具有實際的臨床意義。繼承和發(fā)揚中醫(yī)辨證論治的思想，開展慢阻肺急性加重期中西醫(yī)結(jié)合個體化診療研究，還需要我們做出更多踏實、艱苦的工作。

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ClinicalHeterogeneityofAcuteExacerbationofChronicObstructivePulmonaryDiseasefromtheAngleofTcmSyndromeDifferentiation

YANG Cui1, CHEN Liang1, JIANG Li-jie2, JIN Yang1, WANG Chun-chang1, LIU Yan1, ZHAO Ya-guang1△

(1.BeijingFirstHospitalofIntegratedChineseandWesternMedicine,Beijing100026,China; 2.InstituteofBasicTheoryforChineseMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700，China)

Chronic obstructive pulmonary disease is a heterogeneous disease. The heterogeneity in the acute exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonaary Disease(COPD) reflects in the difference of etiology, pathogenesis, clinical features and severe degree, to strengthen the research of the patients with Acute exacerbation chronic obstrnctive pulmonary disease(AECOPD) is important for individualized diagnosis and treatment. According to the theory of the syndrome differentiation of traditional Chinese medicine (TCM), AECOPD can be classified into external cold with internal fluid syndrome, phlegm-turbidity and phlegm-heat in lungs syndrome, edema syndrome due to Yang deficiency and mental confusion due to phlegm syndrome, which can provide an important train of thought and experience for understanding the clinical heterogeneity of AECOPD. According to the characteristics of TCM syndromes, the diagnosis of syndrome differentiation is given, and the individualized treatment of combination of TCM and western medicine is performed, and it has achieved good curative effect in clinic. The standardization and objectification of TCM syndromes are conducive to the inheritance and development of the theory of syndrome differentiation.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease; Acute exacerbation; Heterogeneity; Phenotype; Syndrome differentiation; TCM syndrome

R256.14

A

1006-3250(2017)09-1253-04

中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費專項資金資助(YZ-1506)

楊 翠(1974-)，女，河北省石家莊人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合呼吸系統(tǒng)疾病的臨床與研究。

趙亞光(1966-)，女，北京人，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事中西醫(yī)結(jié)合呼吸系統(tǒng)疾病的臨床與研究，Tel: 13651177311, E-mail: drzhaoyaguang@126.com。

2017-03-16