何 平 王 暢 譚業(yè)輝

(長春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，長春130031)

不同類型供者造血干細(xì)胞移植治療兒童再生障礙性貧血的進(jìn)展

何 平 王 暢①譚業(yè)輝①

(長春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，長春130031)

再生障礙性貧血(Aplastic anemia，AA)是小兒常見貧血性疾病，分為先天性及獲得性；是一種多類病因和發(fā)病機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭征，主要表現(xiàn)為骨髓有核細(xì)胞增生低下、全血細(xì)胞減少及所致的貧血、出血和感染[1]。西方國家發(fā)病率(1～2)/百萬，東方國家發(fā)病率約為西方國家的3倍左右[2]。非重型再生障礙性貧血(Non severe aplastic anemia，NSAA)主要以支持對(duì)癥和促造血治療為主，重型再生障礙性貧血(Severe aplastic anemia，SAA)異基因造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)和免疫抑制劑治療(Immunosuppressive therapy，IST)是主要手段。

年齡是影響AA療效和治療決策的重要因素。40歲以下具有同胞全相合供者的成人SAA，首選異基因造血干細(xì)胞移植治療，40歲以上和40歲以下成人無同胞全合供者的SAA則以IST為一線治療[3]。兒童SAA因HSCT療效好，長期生存率高，并發(fā)癥少，HSCT多數(shù)情況下為一線治療選擇[4]。近年來，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，HSCT治療兒童SAA的療效逐步提高，在供者選擇上也取得了顯著的進(jìn)展。以下將圍繞HSCT同胞全合移植、無關(guān)供者移植、單倍體移植進(jìn)行綜述。

1 HLA全相合同胞供者移植(HLA matc-hed sibling donor hematopoietic stem cell transplantation，MSD HSCT)

MSD HSCT因有高植入率和生存率，較低的并發(fā)癥及移植相關(guān)死亡率(Treatment-related mortality，TRM)，一直以來都是兒童SAA的首選治療。整體生存率均在90%以上[5-7]。環(huán)磷酰胺聯(lián)合抗人胸腺細(xì)胞球蛋白(Anti-human thymocyte globulin，ATG)是標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案[8]。為了減少環(huán)磷酰胺的毒性，在預(yù)處理方案中加入氟達(dá)拉濱，減少環(huán)磷酰胺劑量，可以取得與標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案類似的生存率[9,10]。因再生障礙性貧血的發(fā)病機(jī)制主要與免疫異常介導(dǎo)的干細(xì)胞損傷有關(guān)，ATG聯(lián)合環(huán)孢菌素A(Cyclosporin A，CSA)的IST治療可以獲得70%～88%的反應(yīng)率[6，7，11]，因此在無同胞全合供者的情況下，多以IST為一線治療。但與MFD HSCT比較，存在治療失敗、復(fù)發(fā)及克隆演變等相關(guān)問題。

來自日本的研究顯示，17歲以下兒童SAA接受MSD HSCT對(duì)比IST一線治療，兩組患者的10年整體生存率(Overall survival，OS)差異(92% vs 88%，P=NS)，但MSD HSCT組10年無失敗生存率(Failure free survival，F(xiàn)FS)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于IST組(87% vs 56%，P<0.001)。IST組治療失敗、復(fù)發(fā)、發(fā)生克隆演變的比例明顯高于MSD HSCT[6]。歐洲骨髓移植協(xié)作組重型再生障礙性貧血工作組(Severe Aplastic Anaemia Working Partydatabase of the European Society for Blood and Marrow Transplantation，EBMT SAAWP)關(guān)于0～12歲以下兒童SAA的數(shù)據(jù)顯示了類似的結(jié)果，MSD HSCT與IST治療3年OS與IST組類似(91% vs 87%)，但I(xiàn)ST組FFS顯著低于MFD HSCT(33% vs 87%，P<0.0001)。IST治療失敗患兒，接受包括MSD HSCT、無關(guān)全合供者移植(Matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation，MUD HSCT)、不全相合同胞供者移植(Mismatched sibling donor hematopoietic stem cell transplantation，MMSD)或不全相合無關(guān)供者移植(Mismatched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation，MMUD HSCT)等各種方式的挽救HSCT治療，可再次獲得較高的OS，但急性和慢性移植物抗宿主病均高于一線MSD HSCT組[7]。EBMT SAAWP同樣對(duì)12～18歲的青少年SAA患者治療情況進(jìn)行了分析，與12歲以下患者結(jié)果基本相同[12]。但12歲以上患者較12歲以下患者OS略減低，同時(shí)12歲以上患者IST治療組中繼發(fā)腫瘤發(fā)生率有增高趨勢[7,12]，提示年齡是影響療效的重要因素。

這些研究提示，MFD HSCT一線治療兒童SAA療效顯著，具有較高的OS和EFS，是年輕患者的一線選擇。IST一線治療具有較高的失敗率，但挽救移植后仍有較高的OS及EFS，因此仍作為無同胞相合供者情況下的一線選擇。

2 無關(guān)全合供者HSCT(Matched unrelated donor hematopoeitic stem cell transp-lantation，MUD HSCT)

既往的研究顯示，由于移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD)等并發(fā)癥及治療相關(guān)死亡率等影響，MUD HSCT的OS多為70%左右[13-16]。因此無關(guān)供者主要作為一線IST失敗的挽救治療。對(duì)于無同胞供者，接受一線IST治療失敗的SAA患者，二線治療是再次應(yīng)用IST還是無關(guān)供者移植，主要取決于是否具有完全相合無關(guān)供者(MUD)和患者的年齡。盡管對(duì)于一線IST有效后復(fù)發(fā)的患者，二次IST可獲得75%的反應(yīng)率，但對(duì)于一線IST無效的患者，二次IST的反應(yīng)率僅30%～60%[2，17]。因此對(duì)于具有MUD的患者，一線IST治療失敗后應(yīng)首選MUD HSCT治療。同時(shí)由于HLA配型技術(shù)進(jìn)步、預(yù)處理方案的改變，近20年無關(guān)供者移植療效有顯著提高。EBMT關(guān)于2004年前498例無關(guān)供者HSCT治療SAA，結(jié)果顯示5年生存率從1989～1998年的32%上升至1999～2004年的57%。對(duì)EBMT-SAA工作組1998～2008年間100例MUD HSCT結(jié)果的回顧性分析，也可以看出2004年以后MUD HSCT治療SAA的整體生存率較2004年以前也獲得了一定的提高(83% vs 68%，P=0.06)[18]。

日本的前瞻性多中心研究比較了一線IST治療失敗后的二線MUD HSCT和再次IST治療的療效。21例患者接受二次IST，僅6例出現(xiàn)治療反應(yīng)，31例接受替代供者移植(其中MUD HSCT 25人，臍血移植2人，MMSD 4人)，28例均達(dá)到無病生存。兩組FFS差異顯著(9.5±9.0% vs 93.5±4.2%，P=0.001)[19]。英國8個(gè)移植中心的回顧性研究，43例患者接受二線IST治療對(duì)比44例接受MUD-HSCT，MUD-HSCT組 5年OS 95.01%，F(xiàn)FS 95.01%，而IST組 5年OS 94.2%，F(xiàn)FS 13.3%，6個(gè)月累計(jì)反應(yīng)率32.5%[20]。日本研究比較了一線治療IST無反應(yīng)患者二線治療情況，MUD HSCT組5年FFS為83.9%，而二次IST組僅為9.5%。這些研究結(jié)果提示，一線IST治療失敗后，挽救移植療效顯著優(yōu)于再次IST治療[21]。

EBMT-SAA工作組對(duì)2005～2009年間接受MSD HSCT和二線MUD HSCT(n=580)治療SAA的療效進(jìn)行了回顧性分析比較，共1 448例患者，其中MSD HSCT 940例，MUD HSCT 580例，結(jié)果顯示兩種供者之間OS未見明顯差異。提示了將MUD HSCT用于一線治療SAA的可能[22]。英國的一項(xiàng)多中心研究中，共29例兒童SAA患者一線接受了MUD HSCT，將其療效與歷史對(duì)照的一線MSD HSCT、一線IST治療以及IST失敗后二線HSCT進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，一線MUD HSCT與一線MSD HSCT比較，OS及EFS均未見明顯差異；一線MUD HSCT與一線IST治療比較，OS無差異，F(xiàn)FS顯著優(yōu)于IST治療；一線MUD HSCT與一線IST失敗后二線HSCT比較，無論OS還是FFS，均顯著高于二線HSCT[23]。與MFD HSCT比較，并未增加急性移植物抗宿主病(Acute graft versus host disease，aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease，cGVHD)等并發(fā)癥發(fā)生。

以上結(jié)果顯示，隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，無關(guān)供者移植的療效顯著增高，目前已經(jīng)可以取得和同胞供者移植類似的結(jié)果，因此2016年英國再生障礙性貧血指南中已經(jīng)提出，對(duì)于10歲以下兒童SAA，如果具有HLA全相合的無關(guān)供者，可直接進(jìn)行一線HSCT，而不必等待IST治療后再進(jìn)行挽救移植[24]。我國兒童再障治療指南中也提出了相同的治療原則[4]。

3 單倍體造血干細(xì)胞移植(Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation，Haplo-SCT)

如上所述，無論是MSD HSCT還是MUD HSCT均在兒童SAA中取得了良好的療效，但并不是所有患者均能找到HLA相合的供者，尤其是我國因?yàn)槿丝谡?，更難以獲得同胞相合供者。近年來Haplo-SCT技術(shù)的逐步成熟，在一些疾病的治療中，已經(jīng)取得了與MSD HSCT類似的結(jié)果。Haplo-SCT具有以下優(yōu)點(diǎn)：幾乎每個(gè)患者都有供者、干細(xì)胞獲得快、無種族限制、有多個(gè)供者選擇、可多次獲得干細(xì)胞[25]。因此Haplo-SCT已經(jīng)越來越受到重視。

早期Haplo-SCT因?yàn)橛休^高的GVHD、植入失敗、免疫重建延遲等因素而導(dǎo)致移植相關(guān)死亡率增高，結(jié)果并不理想[26,27]。但近年來Haplo-SCT治療SAA的療效顯著提高。北京大學(xué)人民醫(yī)院的早期研究對(duì)19例SAA患者進(jìn)行了Haplo-SCT，預(yù)處理方案采用BU/CY聯(lián)合ATG體內(nèi)去T體系，所有的患者均獲得了植入，中位隨訪745天，OS為(64.6± 12.4)%，累計(jì)Ⅱ～Ⅳ度aGVHD為(42.1±11.3)%，累計(jì)c GVHD為(56.2± 12.4)%。盡管OS和GVHD結(jié)果尚不完全令人滿意，但提示對(duì)于無HLA全合供者的SAA，Haplo-SCT是一個(gè)可能的選擇[28]。后續(xù)研究結(jié)果也證明了這一點(diǎn)。我國西南5個(gè)中心的研究結(jié)果顯示，26例一線治療失敗患者接受Haplo-SCT，25例患者完全植入，3例患者發(fā)生aGVHD(12%)，10例患者發(fā)生cGVHD(40%)，中位隨訪1 313 d，OS為84.6%[29]。韓國學(xué)者對(duì)12例兒童和青少年SAA(中位年齡13.5歲)進(jìn)行了體外去T的Haplo-SCT，其中1例早期植入失敗，2例晚期植入失敗，3例患者均接受二次單倍體移植，最終100%植入，中位隨訪14.3月，12例均存活及脫離輸血依賴[30]。其他類似的單臂研究，也顯示出Haplo-SCT治療兒童SAA的良好結(jié)果，OS約為65%～100%，aGVHD為12%～42%，cGVHD為0～56%[31-33]。

上述關(guān)于haplo-SCT治療SAA的研究均為單臂研究，近年來，關(guān)于haplo-SCT與其他供者類型移植的對(duì)比研究，也獲得了較好的結(jié)果。道培醫(yī)院回顧性分析了2012年9月至2014年7月接受替代供者HSCT的50例SAA的研究結(jié)果，其中19例之前曾應(yīng)用IST治療，24例患者接受Haplo-SCT，26例患者接受MUD HSCT，盡管Haplo-SCT組GVHD發(fā)生率仍高于MUD HSCT組，但兩組患者OS上無顯著差異(Haplo-SCT 86% vs MUD HSCT 96.1%，P=0.30)[34]。我國的多中心前瞻性研究對(duì)比分析Haplo-SCT與MSD HSCT的結(jié)果，一線IST治療失敗患者，101例接受Haplo-SCT，48例接受MSD HSCT，27例接受MUD HSCT。Haplo-SCT組與MSD HSCT組比較，兩組患者Ⅲ～Ⅳ度aGVHD無區(qū)別 (7.9% vs 2.1%,P=0.157)。3年預(yù)計(jì)OS及FFS均無顯著區(qū)別(OS,89.0% vs 91.0%,P=0.555，F(xiàn)FS,86.8% vs 80.3%,P=0.659)[35]。

以上的研究結(jié)果顯示，隨著技術(shù)進(jìn)步療效逐步提高，Haplo-SCT已經(jīng)逐步取得了與MSD HSCT及MUD-HSCT類似的OS和FFS，盡管其GVHD發(fā)生率有所增高，但嚴(yán)重GVHD發(fā)生率無顯著區(qū)別，同時(shí)Haplo-SCT具有容易迅速獲得供者等優(yōu)點(diǎn)，可作為SAA移植治療的有效替代供者，具有較大的發(fā)展空間。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，造血干細(xì)胞移植是兒童重癥再生障礙性貧血治療的最主要手段，同胞相合移植是首選治療。與免疫治療比較，造血干細(xì)胞移植具有相類似的整體生存率和較高的無疾病生存率。一線免疫治療失敗后，二線替代供者移植顯著優(yōu)于再次免疫治療。無關(guān)供者移植已經(jīng)能夠取得與同胞相合移植類似的結(jié)果，可用于兒童重癥再生障礙性貧血的一線治療。單倍體移植取得了與無關(guān)全合供者及同胞全合供者移植類似的長期存活率，盡管GVHD發(fā)生率仍較高，但由于具有迅速獲得供者的優(yōu)點(diǎn)，是替代供者移植的重要選擇。隨著移植技術(shù)的進(jìn)步，有望進(jìn)一步降低移植后并發(fā)癥和移植相關(guān)死亡，從而成為兒童SAA治療的一線選擇之一。

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[收稿2016-09-23 修回2016-11-08]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.03.035

何 平(1975年-)，女，碩士，副教授，主要從事血液病研究。

及指導(dǎo)教師：譚業(yè)輝(1973年-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事白血病及造血干細(xì)胞移植的研究，E-mail：276769165@qq.com。

R457.7

A

1000-484X(2017)03-0477-04

①吉林大學(xué)白求恩第一臨床醫(yī)院腫瘤中心，長春130021。