張玉輝，趙凱維，劉理想，杜 松，于 崢，金香蘭

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

【方藥研究】

周超凡談無毒中藥的潛在不良反應?

張玉輝，趙凱維，劉理想，杜 松，于 崢，金香蘭△

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

藥品不良反應(ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應，它不僅指藥物的毒副作用,還包括藥物特異性反應、過敏反應、成癮性、繼發(fā)性反應以及引起后代畸形、癌癥等。近年來，隨著中藥不良反應事件在國內(nèi)外的頻繁報道，其安全性問題逐漸引起醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。周超凡教授為《中國藥典》委員會委員，一生致力于中藥安全性研究。他強調(diào)必須在中醫(yī)理論的指導下合理使用中藥，同時應參考現(xiàn)代藥理、毒理學研究成果，在重視藥物治療作用的同時，也不能忽視其潛在的不良反應風險。

中藥;不良反應;周超凡

藥品不良反應(ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應[1]。中藥來源于自然，與化學藥物相比，通常被認為具有使用安全、不良反應少等優(yōu)點。但近年來，中藥不良反應事件在國內(nèi)外的頻繁報道，其安全性問題逐漸引起醫(yī)學界的廣泛關(guān)注。隨著對中藥毒性研究的日漸深入，越來越多的藥物毒性被研究者發(fā)現(xiàn)，中藥的使用也將更加安全可靠。周超凡教授作為第五六七八九屆《中國藥典》委員會委員，一生致力于中藥安全性研究。他強調(diào)中藥必須在中醫(yī)理論的指導下合理使用，在重視藥物治療作用的同時，也不能忽視其潛在的不良反應風險，安全和有效是對藥品最基本的要求,且安全比有效更重要[2]。在中醫(yī)藥理論中，未被定義為有毒的中藥，也可能存在尚未被認知的潛在毒性或其他不良反應，影響臨床用藥的安全性。本文全面整理周超凡教授關(guān)于無毒中藥潛在不良反應風險的認識，為臨床安全使用中藥起到警示作用。

1 用藥時間過長蓄積中毒

周超凡認為，中醫(yī)處方是在辨證治療基礎(chǔ)上形成的有一定配伍規(guī)律的藥物組合，處方中某些切中病機的藥物容易出現(xiàn)使用周期過長的情況，在一定程度上加大了慢性蓄積中毒的可能。如何首烏、澤瀉等中藥雖為無毒中藥，但長期使用仍存在著慢性蓄積中毒的危險。醫(yī)生在使用此類藥物時應嚴格掌握其適應證，縮短使用周期。在用藥過程中應嚴密觀察該藥的不良反應，并注意監(jiān)測常規(guī)檢查，一旦出現(xiàn)異常，應立即停藥并給予積極的治療[3]。

何首烏為蓼科蓼屬多年生草本植物，其干燥塊根入藥，生首烏味苦澀，性平，具有解毒、消癰、截瘧、通便的作用。經(jīng)炮制后的制首烏味苦甘澀，性溫，具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)的功效。首烏主要含有二苯乙烯類、蒽醌類、類磷脂類以及其他成分，鑒于其在醫(yī)療、美容、養(yǎng)生、保健等諸方面的多重功效，以首烏為主要(或含有)成分生產(chǎn)的中成藥、保健食品、洗護發(fā)用品在市場上熱銷，甚至以菜肴、靚湯等食療方式登上了百姓的日常餐桌。事物總具有兩面性，中藥也不例外，療效和不良反應也常并存[4]。自2006年英國藥品與健康產(chǎn)品管理局(MHRA)通報了何首烏制劑的肝損害案例，并指出其存在安全性問題，加拿大、英國、澳大利亞等國藥品監(jiān)管部門相繼出臺了對何首烏及含何首烏制劑進行監(jiān)管甚至限用的政策，國內(nèi)外醫(yī)學研究者開始關(guān)注何首烏的毒性問題，出現(xiàn)了大量的關(guān)于何首烏積蓄中毒導致肝損害的報道。如張瑞晨[5]對何首烏成分進行分析，研究得出何首烏95%乙醇洗脫物是何首烏中導致肝細胞損傷的主要物質(zhì)，對L02細胞有明顯的生長抑制作用，并誘導L02細胞凋亡。胡錫琴[6]觀察制何首烏對大鼠的長期毒性作用，結(jié)果顯示部分肝臟表面有脂肪顆粒，病理切片顯示有不同程度的脂變、肝血竇擴張充血，偶見炎細胞浸潤，提示制何首烏長期灌胃對大鼠肝臟有一定的毒副作用。

再如澤瀉，《中國藥典》收錄為無毒藥物，臨床廣泛應用于代謝紊亂綜合癥，如糖尿病、高血脂、痛風及高血壓等疾病的治療?，F(xiàn)代藥理學研究表明，澤瀉有利尿、降糖、降脂、降壓及減肥等諸多功效，其飲片制成的中成藥如六味地黃丸系列、癃清片、血脂靈片等占據(jù)一定醫(yī)療市場。但周超凡一直關(guān)注澤瀉藥理毒理等方面的研究進展，他強調(diào)醫(yī)生對澤瀉的用藥周期和劑量都要嚴格把控，長期使用其含有的澤瀉醇在體內(nèi)慢性蓄積，有一定的腎毒性。如趙筱萍等實驗研究發(fā)現(xiàn)[7]，澤瀉含有的澤瀉醇C，16，23-環(huán)氧澤瀉醇B和澤瀉醇變大一點引起腎毒性，應注意澤瀉用量和周期的控制。中醫(yī)理論中，澤瀉雖為無毒藥物，但據(jù)藥理毒性分析顯示，其有一定的腎損害風險。醫(yī)生在使用時，應定期監(jiān)測腎功能，對腎功能異常的患者謹慎應用或不用。另外近年來，中藥生長環(huán)境的破壞，以及藥物的炮制、儲存、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)處理不當，如菊花等藥物炮制過程中會使用硫磺熏制，導致硫超標；太子參因防蟲使用農(nóng)藥導致農(nóng)藥殘留；而三七種植區(qū)土壤砷污染嚴重，特別是三七花中砷含量明顯超標，這些因素嚴重威脅著中藥的安全性，長時間服用此類藥物，重金屬等危害元素在人體內(nèi)長期慢性蓄積與滯留，無疑都加大了中毒的風險。

2 用藥劑量過大損傷肝腎

中醫(yī)處方多為復方，中藥劑量千變?nèi)f化。劑量的大小是由證候的虛實所決定，不同的劑量可發(fā)揮不同的功效?！爸嗅t(yī)不傳之秘在于量”，可見中藥劑量在中醫(yī)辨證施治、組方遣藥中占有重要地位，甚至是取效的關(guān)鍵。中藥使用的劑量在藥典中有明確的規(guī)定，但是在臨床個別醫(yī)生為獲取速效或奇效，超大劑量使用中藥的情況也客觀存在。周超凡指出，某些中藥的大劑量使用存在一定的安全問題，如三七、益母草、虎杖、五倍子、何首烏、石榴皮、天花粉等?！端幍洹分胁⑽从涊d其毒性，但文獻報道稱超大劑量的使用可能會對肝腎功能造成一定程度的損害。他強調(diào)用藥安全是提高療效的前提，要嚴格把控每張?zhí)幏街械膯挝吨兴巹┝?。并?jīng)常告誡臨床醫(yī)生謹慎使用超大劑量的藥物，不圖一時之快，不追一時之效，以免造成肝腎功能不可逆的損傷。

三七具有活血化瘀、止血定痛的作用，目前廣泛應用于冠心病、糖尿病、血液病、婦科等疾病中，甚至有些醫(yī)生將三七粉代替阿司匹林建議患者長期服用，但長期超量服用三七也存在一定的不良反應風險。徐江[8]等報道，三七總皂苷對大鼠具有心臟毒性作用，皂苷類成分是三七的主要生物活性成分，大劑量的三七總皂苷有可能導致心肌的損傷，從而影響左心室順應性，改變心臟的收縮和舒張功能，引起大鼠左室內(nèi)壓和左室壓力變化速率下降。因此，大劑量使用三七時應監(jiān)測患者的心臟功能。再如益母草單味藥的劑量過大，可能會產(chǎn)生肝腎毒性。如文獻報道[9]，大劑量益母草對大鼠肝腎有毒性作用，大鼠血清谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性及尿素氮BUN)、肌酐(cr)和尿蛋白(Upro)水平均明顯升高，肝、腎組織可見輕度病理改變。停藥15 d后，給藥組大鼠尿蛋白水平未見降低，其余各項指標水平均降低，肝腎組織病理改變減輕。提示大劑量益母草對大鼠肝腎有毒性作用，其毒性影響在短期內(nèi)不完全可逆。再如款冬花《藥典》記載為無毒中藥，但是體內(nèi)體外試驗均顯示出一定的肝臟毒性[10]?？疃ㄖ泻懈味具量├镂鬣ど飰A，是目前已知最重要的植物性肝毒成分，可引起肝細胞出血性壞死、肝巨細胞癥及靜脈閉塞癥。實驗顯示，冬花總生物堿提取物表現(xiàn)出一定的肝臟毒性，具體表現(xiàn)為動物體質(zhì)量下降，AST水平升高和肝臟病理組織形態(tài)學的改變。因此周起凡強調(diào)在臨床大劑量使用可能損傷肝腎毒性、心臟毒性的中藥，應密切監(jiān)測患者的肝腎功能、心臟功能，凡是肝腎功能、心臟功能異常者應謹慎使用，嚴格掌握適應證和用法用量及療程，必要時須間斷或停止使用。

3 用藥不當加重基礎(chǔ)性疾病

周超凡認為有些暫時定義為無毒的中藥，由于其特殊的化學成分雖無明顯毒副反應，但對患者的基礎(chǔ)疾病可能產(chǎn)生影響，臨證時應對藥物的功效和組成成分進行充分全面的考慮。治療采取辨證與辨病相結(jié)合，在中醫(yī)中藥理論的指導下，緊密結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，實現(xiàn)精準辨證與精準用藥，既達到治療作用，又盡量避免加重或影響患者的基礎(chǔ)性疾病。

患者就診時，應仔細詢問是否有高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病以及目前的治療情況。有些中藥有升高血壓的作用，在治療高血壓病人時應盡量避免使用，如枳實主要成分為對羥福林和N-甲基酪胺，能夠升高人體的血壓。此類的藥物還有枳殼、青皮、陳皮、麻黃、西紅花、白鮮皮、蓖麻子、款冬花等，而天麻、鉤藤、黃芩、黃連、丹參、牡丹皮、川芎、萊菔子等具有降壓的作用，既不會影響到基礎(chǔ)疾病，又可以明顯提高療效。再如黨參、紫蘇、石斛、秦艽、竹葉、杜仲、鹿蹄草有升高血糖的弊端，在堅持中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上，應盡量減少這些藥物在糖尿病患者治療中的使用，可以選用功效相似而又無升高血糖之虞的黃芪、白術(shù)、茯苓、生地、麥冬、玉竹、枸杞子、葛根等中藥代替，既符合中醫(yī)辨證的思路，養(yǎng)陰生津以改善癥狀，又兼顧辨病及降低血糖以治療基礎(chǔ)疾病，一舉雙得。可見，對于有基礎(chǔ)性疾病合并其他疾病的治療，因其病程較長，可能需要長期服藥，此時力求用藥精準，盡量避免對基礎(chǔ)性疾病的影響。

4 體質(zhì)各異嚴防藥物過敏

中藥的使用過程中可能會引起各種類型的過敏反應，這與患者個體差異或過敏性體質(zhì)有關(guān)。中藥誘發(fā)過敏反應主要因為含有的蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)具有完全抗原性，分子較小的化合物作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原，從而引起過敏反應?？赡艹霈F(xiàn)過敏反應的中藥有三七、天花粉、罌粟殼、乳香、沒藥、赤芍、西洋參、鱉甲、蟬蛻、僵蠶、黃芪、辛夷、延胡索等，引起的過敏性疾病主要有藥疹、過敏性紫癜、過敏性哮喘、過敏性休克、過敏性腎炎等。周超凡指出，個體差異導致對某些藥物不耐受，臨證時應謹慎對待。有些遺傳性肝臟代謝酶缺陷的人群，服用首烏會引起肝損傷。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷的人群，不能食用蠶豆、聞其花香，否則易引起的急性溶血性貧血，此類患者也禁服黃連、黃柏等藥物。

中藥也會誘發(fā)過敏反應，中藥注射劑發(fā)生過敏反應較口服劑型多且重，但過敏反應與藥品質(zhì)量及用藥劑量并無關(guān)聯(lián)，而因病者體質(zhì)決定。醫(yī)生在診治時應先詢問藥物過敏史、家族過敏史，切不可放松警惕，一旦發(fā)生過敏立即停藥，以免發(fā)生更嚴重的后果。中藥有許多蟲類藥入藥，如僵蠶、蟬蛻等，因含有蛋白質(zhì)對異體蛋白過敏的患者應謹慎使用，若服藥期間出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應須及時停藥。偶有患者對桃毛過敏，服用桃仁時因炮制過程中殘留桃毛可能會誘發(fā)過敏性哮喘。在使用花蕾入藥時，當詢問病人是否對花粉過敏。西洋參一般不會引起過敏，但是對于高敏的病人易誘發(fā)蕁麻疹和支氣管哮喘。有報道稱[11],中藥黃芩水煎服致過敏，出現(xiàn)口唇及舌麻木感,停藥后癥狀消失。中藥的過敏反應在一定程度上客觀存在，醫(yī)生在用藥時發(fā)現(xiàn)過敏現(xiàn)象應及時停藥或?qū)ΠY處理。此外，中藥烏梅、防風、五味子等具有抗過敏作用，在出現(xiàn)過敏反應時可供參考使用。

應用幾千年的中藥以安全有效受到世人青睞，當中藥邁出國門時，因中藥的安全問題引發(fā)人們對中藥不良反應的關(guān)注。因此要正確看待中藥不良反應，既肯定中藥的治療作用，又不能忽視中藥不良反應的客觀存在。周超凡著重強調(diào)，在中醫(yī)藥理論中，雖然多數(shù)中藥目前被定義為無毒藥物，但仍可能存在未被認知的潛在毒性或其他不良反應，影響臨床用藥的安全性。安全和有效是對藥品最基本的要求,且安全比有效更重要。對無毒中藥潛在不良反應的分析，能為指導臨床安全用藥敲響警鐘，既有學術(shù)價值，又有重要的現(xiàn)實意義。

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中國中醫(yī)科學院自主選題團隊項目(yz-1531)-周超凡學術(shù)思想和臨床經(jīng)驗總結(jié)

張玉輝(1979-)，女，副研究員，從事中醫(yī)治則治法與養(yǎng)生理論的臨床與研究。

△通訊作者：金香蘭(1963-)女，研究員，碩士研究生導師，從事中醫(yī)治則治法理論與臨床研究,Tel：010-64089036,E-mail：xiaojin0808@sina.com。

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1006-3250(2017)04-0544-02

2016-09-24