張歡妍，汪雪峰，馬永賓，李 莉，舒 揚(yáng)，汪 毅

(1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；2. 江蘇大學(xué)附屬金坊醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 金坊 213200)

胞外囊泡作為藥物傳遞天然納米載體的研究進(jìn)展

張歡妍1,2，汪雪峰1，馬永賓1，李 莉1，舒 揚(yáng)1，汪 毅1

(1. 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；2. 江蘇大學(xué)附屬金坊醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 金坊 213200)

細(xì)胞釋放膦脂膜的小囊泡在細(xì)胞交流、抗原遞呈、感染物的傳遞等方面起關(guān)鍵作用。胞外小囊泡攜帶各種蛋白、mRNA、microRNA (miRNA)，象一個(gè)卡車運(yùn)載“貨物”一樣，將攜帶的各種分子運(yùn)載至遠(yuǎn)端的細(xì)胞。而且，被小囊泡包裹的分子可避免被體液中的酶降解，使胞外囊泡成為天然的、新穎的藥物傳遞系統(tǒng)。該文綜述了胞外囊泡的分類、組成、生物藥物應(yīng)用、以及作為藥物傳遞載體在臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展，為尋求新的藥物傳遞系統(tǒng)治療相關(guān)疾病提供理論基礎(chǔ)。

胞外囊泡；藥物傳遞；天然納米載體；免疫治療；臨床實(shí)驗(yàn)；研究進(jìn)展

各種細(xì)胞分泌的小囊泡根據(jù)其大小、來源途徑和組成分子的不同，可分為外泌體(exosomes)、微泡(microvesicles, MVs)、凋亡小泡(apoptotic vesicles)。Exosomes來自于晚期內(nèi)涵體，為30～100 nm大小的小囊泡，可從各種細(xì)胞的條件培養(yǎng)基或體液中用蔗糖梯度(濃度為1.13～1.19 kg·L-1)或超速離心(100 000×g)的方法分離。Exosomes富含熱休克蛋白(heat shock proteins, HSP70, HSP90)，四跨膜蛋白家族分子(CD9、CD63、CD81)和轉(zhuǎn)運(yùn)所需的胞內(nèi)分選復(fù)合物(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)，如Alix和TSG101。MVs，也叫脫落的囊泡，核外顆?；蛭⒘?，大小為100～1 000 nm，富含磷脂酰絲氨酸、整合素、選擇素和CD40配體。凋亡小泡來自于凋亡細(xì)胞，與exosomes不同，富含膜相關(guān)的組蛋白，在高糖(1.24～1.28 kg·L-1)中懸浮，大小和形態(tài)存在高度異質(zhì)性。但由于分離和純化小囊泡的方法不同，很難嚴(yán)格地對(duì)胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)進(jìn)行分類。EVs蛋白為表達(dá)于脂質(zhì)雙分子膜上，來自于母體細(xì)胞的刺激受體，包裹的分子被受體細(xì)胞攝取后，可在受體細(xì)胞中發(fā)揮功能，因而使得EVs可用于治療。EVs臨床應(yīng)用主要分為兩大類：① EVs作為生物藥物，即特殊細(xì)胞分泌的EVs含有的某些分子具有治療作用，主要應(yīng)用于免疫抑制、免疫活化，或組織修復(fù)、血管生成等。② EVs作為藥物傳遞系統(tǒng)(drug-delivery systems, DDSs)。EVs可作為天然納米載藥系統(tǒng)，將其運(yùn)載的藥物傳遞至靶細(xì)胞。本文主要綜述目前EVs作為生物藥物和藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展，并探討其臨床應(yīng)用的可能性。

1 EVs的生物藥物應(yīng)用

1.1 間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells, MSCs)來源EVs的治療作用 MSCs是一種具有自我更新的前體細(xì)胞，能夠分化為多種細(xì)胞類型，包括骨、軟骨、肌肉、骨髓、脂肪等；MSCs具有組織修復(fù)功能，可修復(fù)血管、肺、腎、骨及軟骨等。而且，MSCs具有免疫抑制活性，可抑制固有和獲得性免疫反應(yīng)。同種異基因MSCs移植，可抑制移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)。MSCs可預(yù)防肌萎縮性晚期硬化癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病及青光眼。近年來的研究表明，MSCs來源的exosome具有與MSCs相似的功能。MSC來源的EVs治療GVHD可減少外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)中致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。骨髓MSCs來源的EVs可抑制大鼠的肺動(dòng)脈高壓和小鼠大腸桿菌(E.coli)內(nèi)毒素引起的急性肺損傷[1]。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(human umbilical cord derived mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)可通過分泌exosome發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，在炎癥因子IFN-γ刺激下，hUC-MSCs分泌的exosome可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，其exosome可能是潛在的免疫抑制載體[2]。因而，MSCs來源EVs可代替MSCs抑制炎癥反應(yīng)，并可避免MSCs治療引起潛在的致瘤副反應(yīng)，因而越來越受到廣泛關(guān)注。

1.2 細(xì)胞或蠕蟲EVs的免疫治療作用 抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presenting cells, APCs)是一種重要的免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(Mφs)、樹突狀細(xì)胞(DCs)，可提呈抗原至其表面的MHC分子，抗原-MHC分子復(fù)合物與T細(xì)胞受體(TCR)相互作用后引起T細(xì)胞活化。近來的研究表明，來自于APCs的EVs表面也可以表達(dá)MHCs和共刺激分子，刺激T細(xì)胞，活化獲得性免疫反應(yīng)。Martin-Jaular等[3]報(bào)道，感染非致命約氏瘧原蟲17X株的BABL/c小鼠外周血來源EVs，免疫小鼠可誘導(dǎo)抗約氏瘧原蟲抗原的IgG抗體，識(shí)別約氏瘧原蟲感染的紅細(xì)胞，保護(hù)小鼠正常紅細(xì)胞抗易致死約氏瘧原蟲17XL株的攻擊感染。而且，OVA蛋白負(fù)載的、來自于DCs的EVs(dexosomes)，能以CD4+T細(xì)胞依賴的方式抑制黑色素瘤進(jìn)展[4]。DCs負(fù)載黑色素瘤細(xì)胞B16F10裂解物產(chǎn)生的dexosomes含有腫瘤抗原，可誘導(dǎo)黑色素瘤特異的CD8+T細(xì)胞活化，募集CD8+T細(xì)胞、NK、NKT細(xì)胞至C57BL/6小鼠皮下B16F10黑色素移植瘤，抑制腫瘤進(jìn)展，延長小鼠存活時(shí)間。

骨髓來源的DCs(bone marrow-derived DC, BMDCs)培養(yǎng)時(shí)加入IL-4和IL-10，可分化為免疫抑制性DCs。來自于免疫抑制性DCs EVs可抑制模型小鼠的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed-type hypersensitivity, DTH)和風(fēng)濕病[5]。來自于表達(dá)IL-4或FasL BMDCs的EVs可抑制膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的DTH反應(yīng)[6]。

除了上述免疫細(xì)胞EVs具有治療作用外，近年來，一項(xiàng)最吸引人的報(bào)道是運(yùn)用蠕蟲EVs調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。因?yàn)槿湎x可調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，蠕蟲exosomes中含有小RNAs和蛋白，可抑制過敏原的Th2及嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)，或者誘導(dǎo)DCs凋亡和耐受，抑制其免疫功能[7]。因而，上述研究表明，EVs可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，在免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病中具有治療潛力。

2 EVs作為藥物傳遞載體

2.1 EVs與常規(guī)DDSs的比較 目前最常用的DDSs是脂質(zhì)體和多聚物納米粒子[8-9]。脂質(zhì)體通常由單層或多層脂質(zhì)雙分子層小泡，由卵磷脂和磷脂酰乙醇胺或其衍生物結(jié)合膽固醇組成。目前，有19種藥物的脂質(zhì)體DDSs獲得FDA和EMA批準(zhǔn)，而且，近乎450種藥物的脂質(zhì)體DDSs正在進(jìn)行I-III干預(yù)研究。但脂質(zhì)體DSSs也存在一些缺陷，包括穩(wěn)定性不高、脂肪?；糠忠籽趸⑺幬镓?fù)載率不高、脂質(zhì)體靶向性不高，藥物易發(fā)生滲漏等。而且，靜脈注射脂質(zhì)體藥物可誘導(dǎo)補(bǔ)體活化，發(fā)生假過敏或急性、嚴(yán)重的超敏反應(yīng)等[9]。與脂質(zhì)體系統(tǒng)相比，多聚物納米粒子有較好穩(wěn)定性，但其生物相容性、長期使用的安全性等問題仍值得關(guān)注。而且，多聚物納米粒子易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)快速清除，其生物半衰期較短。

與脂質(zhì)體不同， EVs含有脂質(zhì)層，其流動(dòng)性較好；脂質(zhì)層上含有的膜蛋白，具有潛在的靶向性；而且EVs修飾后可攜帶需要的膜融合及細(xì)胞攝取裝置，易被靶細(xì)胞主動(dòng)或被動(dòng)獲取，增強(qiáng)藥物的傳遞效率。而且EVs與人體自身細(xì)胞組成相似，無免疫原性，生物相容性較好；EVs是自身細(xì)胞產(chǎn)物，可避免被巨噬細(xì)胞吞噬、內(nèi)體途徑和溶酶體所降解，從而具有長循環(huán)特點(diǎn)，可直接將轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物運(yùn)送至靶細(xì)胞內(nèi)。因而，與常規(guī)DDSs相比，EVs的天然特點(diǎn)和結(jié)構(gòu)組成，可作為更好的DDSs，開辟了藥物傳遞的新途徑。

2.2 EVs DDSs的細(xì)胞獲取和藥物負(fù)載 EVs的細(xì)胞獲取優(yōu)于傳統(tǒng)的脂質(zhì)體或納米顆粒載體。Batrakova等[10]報(bào)道，相較于100 nm聚乳酸- 共-乙醇酸[poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA]或脂質(zhì)體相比，藥物負(fù)載的exosomes更易聚集于PC12細(xì)胞，體外巨噬細(xì)胞來源的exosomes負(fù)載的過氧化氫酶鼻內(nèi)免疫后更易聚集于小鼠大腦神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞，克服了常規(guī)DSSs粘膜和血腦屏障的局限。

Fuhrmann等[11]用多種卟啉類化合物等疏水性藥物，比較了各種被動(dòng)和主動(dòng)藥物負(fù)載的方法，即：電穿孔、皂素處理、擠壓和透析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MDA-MB231乳腺癌細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人間充質(zhì)干細(xì)胞來源EVs負(fù)載的卟啉均比脂質(zhì)體負(fù)載或游離的卟啉具有更好的細(xì)胞攝取率，以及卟啉經(jīng)光誘導(dǎo)后對(duì)細(xì)胞更強(qiáng)的殺傷作用。而且，EVs被動(dòng)負(fù)載疏水性化合物的負(fù)載率比脂質(zhì)體要高，可能脂質(zhì)體中缺失EVs膜上的特殊結(jié)構(gòu)，從而影響藥物的負(fù)載率。

EVs負(fù)載小RNAs，通常用電穿孔的方法。Ohno等[12]報(bào)道，電穿孔負(fù)載let-7a的exosomes可靶向至RAG2-/-小鼠皮下種植的、表達(dá)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的乳腺癌細(xì)胞，為表達(dá)EGFR的細(xì)胞提供可靶向的miRNA治療。除了電穿孔，遺傳修飾EVs的母代細(xì)胞，被提取的EVs中可攜帶經(jīng)遺傳修飾編碼的特定蛋白。Haney等[13]報(bào)道編碼過氧化氫酶的質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)巨噬細(xì)胞后，其分離的EVs成功地?cái)y帶過氧化氫酶基因，并且可用于治療小鼠帕金森病。因而，EVs作為DDSs可提高藥物的負(fù)載率、在體循環(huán)時(shí)間，提高細(xì)胞獲取率及傳遞效率，且可避免負(fù)載的藥物被體液中的酶所降解。

3 EVs作為藥物傳遞系統(tǒng)的載體

3.1 EVs作為抗腫瘤藥物的載體 目前，EVs通常被用來作為抗腫瘤藥物的載體。Guo等[14]報(bào)道，來自于淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞(L1210)抗原/LPS負(fù)載DCs的EVs，經(jīng)環(huán)磷酰胺和poly(I:C)負(fù)載后可誘導(dǎo)DCs成熟，可有效抑制DBA2小鼠的腫瘤生長，延長小鼠存活時(shí)間。因而表明，結(jié)合腫瘤疫苗及抗癌藥物，可促進(jìn)DCs成熟，代表一種有用的抗癌治療策略。MSCs EVs也常用于作為傳遞抗癌藥物的載體，Pascucci等[15]報(bào)道，用紫杉醇(PTX)致敏MSCs，MSCs可經(jīng)EVs釋放PTX，有效抑制胰腺腫瘤進(jìn)展。而且，Tian等[16]用不成熟DCs(iDCs)來源的EVs經(jīng)電穿孔負(fù)載多柔比星(Dox)治療BALB/c裸鼠腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，iDCs表達(dá)exosome膜蛋白Lamp2b融合αν整合素特異的iRGD肽(CRGDKGPDC)，體外可有效傳遞Dox至αν整合素陽性的乳腺癌細(xì)胞；靜脈注射該exosome，可有效傳遞Dox至腫瘤組織，抑制腫瘤進(jìn)展且毒性較低，該研究結(jié)果表明通過靶向修飾exosomes，可有效進(jìn)行藥物靶向傳遞，具有很好的臨床應(yīng)用潛力。但腫瘤來源的EVs可通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，抑制腫瘤特異性的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[17]。因而，應(yīng)盡量避免用腫瘤細(xì)胞來源的EVs作為抗腫瘤藥物的載體。

3.2 EVs作為抗炎藥物的載體 EVs作為抗炎藥物的載體，目前報(bào)道最多的是傳遞姜黃素，一種在姜黃根莖中發(fā)現(xiàn)的天然多酚(姜黃)，具有抗炎、抗癌、抗氧化等多種生物學(xué)活性。由于姜黃素是疏水性藥物，水溶性較差，因而體內(nèi)吸收性不好，生物利用度不高。為了克服這些缺點(diǎn)，多種傳遞策略包括卵磷脂脂質(zhì)體(小單層囊泡)、膠束、環(huán)糊精和脫乙酰殼多糖均被報(bào)道，用來傳遞姜黃素。2010年，Sun等[18]用小鼠的淋巴瘤細(xì)胞EL-4、小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7的exosomes傳遞姜黃素，結(jié)果表明，姜黃素優(yōu)先與exosomes的脂質(zhì)膜相互作用，經(jīng)exosomes傳遞的姜黃素更穩(wěn)定，血藥濃度更高，表明有很好的吸收度及生物利用性。在LPS誘導(dǎo)的感染性休克小鼠模型中，exosomes包裹的姜黃素抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥比游離姜黃素更有效。該研究表明EVs可作為抗炎藥物傳遞的載體。Zhang等[19]采用鼻腔給藥EVs包裹的姜黃素，可快速傳遞姜黃素至大腦，明顯抑制小鼠模型中腦部GL26腫瘤的生長、LPS誘導(dǎo)的腦部炎癥，以及髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)多肽誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)的發(fā)生。表明EVs可攜帶藥物穿過血腦屏障，為治療腦部疾病提供了一種新穎的、非侵入性的方法。

3.3 EVs傳遞核酸類藥物 據(jù)報(bào)道，EVs攜帶的核酸具有較高的穩(wěn)定性，因而在運(yùn)送核酸類藥物方面越來越受到關(guān)注。Alvarez-Erviti等[20]運(yùn)用自體DCs來源的exosomes為載體；基因工程修飾DCs使其表達(dá)exosome的膜蛋白Lamp2b和神經(jīng)元特異的RVG短肽，使其可特異地靶向于神經(jīng)細(xì)胞；該exosomes經(jīng)電穿孔負(fù)載GAPDH siRNA，靜脈注射后可特異地傳遞GAPDH siRNA至大腦中神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞。結(jié)果表明，EVs可通過表面修飾后特異靶向于神經(jīng)細(xì)胞，通過血腦屏障，運(yùn)送核酸藥物，抑制大腦中靶基因的表達(dá)。Ohno等[12]報(bào)道，HEK293細(xì)胞經(jīng)基因工程修飾表達(dá)血小板來源的生長因子受體跨膜結(jié)構(gòu)域，并融合EGFR的配體GE11肽。提取該細(xì)胞的exsomes負(fù)載腫瘤抑制性let-7a，靜脈注射后，可抑制RAG2 KO小鼠異種移植的乳腺癌細(xì)胞的進(jìn)展。MSC來源的EVs負(fù)載miR-146b可抑制大鼠腦膠質(zhì)瘤生長[21]。MSCs可大量產(chǎn)生exosomes，是一種合理的藥物傳遞載體。

4 EVs作為藥物載體在臨床實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用

由于EVs的獨(dú)特性以及在臨床前實(shí)驗(yàn)中可喜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，EVs作為治療藥物載體正在如火如荼地進(jìn)行。大量的臨床實(shí)驗(yàn)已完成或正在驗(yàn)證其治療效應(yīng)和安全性。運(yùn)用腫瘤多肽/藥物負(fù)載的exosomes治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、結(jié)直腸癌(CRC)和惡性神經(jīng)膠質(zhì)廇的I期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行[22-23]。

表達(dá)MAGE-3抗原的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者，用自體DCs來源的dexosomes負(fù)載MAGE-3多肽(HLA-A1/B35)，連接MAGE-3 Ⅱ類肽(DP04)或破傷風(fēng)毒素Ⅱ類表位進(jìn)行治療。15名患者經(jīng)治療后，有5名患者經(jīng)檢測(cè)原發(fā)腫瘤大小及淋巴結(jié)浸潤程度均獲得臨床改善。13名表達(dá)MAGE-A3或A4的Ⅲb、Ⅳ期NSCLC患者經(jīng)自體DCs來源的dexosomes負(fù)載的MAGE-A3、A4、A10、DP04肽治療，9名患者完成了治療，有些病人獲得了長期的疾病穩(wěn)定及中等程度的免疫活化效應(yīng)，但總體沒有誘導(dǎo)明顯的MAGE肽特異的T細(xì)胞反應(yīng)。隨后，他們調(diào)整了肽的組成，用IFN-γ刺激的dexosomes負(fù)載多肽治療非手術(shù)的NSCLC的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行[24]。Dai等[23]報(bào)道用腹水來源的exosomes或exosomes結(jié)合GM-CSF刺激后治療HLA-A*201和CEA陽性的Ⅲ、Ⅳ CRC患者。37名患者完成了治療，只有1例受GM-CSF刺激的exosomes治療患者誘導(dǎo)了抗腫瘤的細(xì)胞毒T細(xì)胞反應(yīng)，但單獨(dú)的exosomes治療沒有效果。目前僅有一例非癌癥治療的I期臨床實(shí)驗(yàn)，即用臍血來源的MSC exosomes治療20例1型糖尿病患者，減輕炎癥，提高胰島β細(xì)胞的數(shù)量，控制血糖[25]。

上述Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)表明EVs，尤其是自體EVs作為治療載體，可避免嚴(yán)重的副反應(yīng)。用自體dexosomes 負(fù)載MAGE3肽治療轉(zhuǎn)移性黑色素廇，一名患者持續(xù)治療了21個(gè)月[22]。被報(bào)道的副反應(yīng)僅限于注射部位的炎癥反應(yīng)、稍微發(fā)熱。沒有1例Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)或嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。但這些實(shí)驗(yàn)仍處于早期評(píng)價(jià)階段，EVs作為治療載體仍需進(jìn)行長期的安全性評(píng)價(jià)。

5 結(jié)論

近年來，EVs相關(guān)的研究得到了快速發(fā)展。EVs可起到其分泌細(xì)胞相似的功能，可代替活細(xì)胞移植進(jìn)行治療，并且可避免活細(xì)胞治療所帶來免疫原性、致瘤及感染潛力副反應(yīng)。另一方面，EVs可作為DDSs載體。EVs可經(jīng)體液傳遞藥物分子至遠(yuǎn)端細(xì)胞，而沒有明顯的毒性及抗原性，比傳統(tǒng)的DDSs具有更大的優(yōu)勢(shì)，成為近年來研究的熱點(diǎn)。目前，EVs作為生物納米載體已被成功地用于傳遞小分子化學(xué)藥、siRNA、蛋白以及mRNA進(jìn)行臨床前研究。但是臨床轉(zhuǎn)化仍需要提高有效的EVs分離、藥物負(fù)載技術(shù)，以及詳細(xì)的EVs生理學(xué)功能知識(shí)。盡管EVs作為DDSs仍存在不少挑戰(zhàn)，但目前EVs在治療致命的，缺少有效藥物治療的重大疾病，如越過血腦屏障治療腦部疾病方面，仍顯出了無與倫比的優(yōu)勢(shì)。

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The research progress of extracellular vesicles for drug delivery as natural nanocarriers

ZHANG Huan-yan1,2, WANG Xue-feng1, MA Yong-bin1, LI Li1, SHU Yang1, WANG Yi1

(1.DeptofCentralLaboratory,TheAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,JiangsuZhenjiang212001,China;2.DeptofLaboratoryMedicine,TheAffiliatedJintanHospitalofJiangsuUniversity,JiangsuJintan213200,China)

Phospholipid membrane vesicles from cells play key roles in cell communication, antigen presentation, and transmission of infectious agents. Extracellular vesicles(EVs) carry various proteins, mRNA, and microRNA(miRNA), like a truck to bring different molecular cargoes to remote cells. Furthermore, the encapsulated molecules by EVs can be prevented from being degraded by enzymes in body fluids, making EVs as a natural, novel drug delivery system. In this paper, we review the progress of EVs for biological application and drug delivery vehicles from the classification and composition, which provides a theoretical basis for seeking new drug delivery systems for the treatment of diseases.

extracellular vesicles; drug delivery; natural nanocarriers; immunotherapy; clinical trial; research progress

時(shí)間：2017-5-25 17:44 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.010.html

2017-01-20,

2017-02-26

江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No BK20141295)；江蘇省“333工程”項(xiàng)目(No BRA2014172)；鎮(zhèn)江市社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目(No SH2015033)；鎮(zhèn)江市重點(diǎn)醫(yī)學(xué)人才；江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院科技項(xiàng)目(No jdfyRC2015010)；江蘇省高層次衛(wèi)生人才“六個(gè)一工程”項(xiàng)目(No LGY2016055)

張歡妍(1984-)，女，碩士生，研究方向：炎癥疾病的免疫調(diào)控機(jī)制，E-mail：361098957@qq.com； 汪雪峰(1973-)，女，博士，研究員，碩士生導(dǎo)師，研究方向：炎癥性疾病的免疫調(diào)控機(jī)制，通訊作者，E-mail：xuefengwang@ujs.edu.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.005

A

1001-1978(2017)06-0757-04

R-05；R318.08；R392.24；R453；R944