郝榮榮,張譯丹,秦袖平,莊朋偉,張艷軍

(天津中醫(yī)藥大學(xué),天津市中藥藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300193)

中藥色素類成分藥理活性及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

郝榮榮,張譯丹,秦袖平,莊朋偉,張艷軍

(天津中醫(yī)藥大學(xué),天津市中藥藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300193)

通過查閱文獻(xiàn)(1996～2016),對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析總結(jié)，介紹了中藥色素類成分的有效成分、藥理作用和中藥色素類制劑(紅花黃色素注射劑)不良反應(yīng)(ADR)特點(diǎn)，及引起其ADR的因素和潛在原因，為臨床安全合理用藥提供參考,同時(shí)提示臨床工作者應(yīng)掌握中藥色素類成分引發(fā)ADR因素和控制ADR辦法,達(dá)到合理用藥的目的。

中藥色素；藥理活性；紅花黃色素；反應(yīng)特點(diǎn)；不良反應(yīng)；潛在原因

中藥色素是指從中藥材中提取的色素。隨著技術(shù)的進(jìn)步，中藥色素被快速的開發(fā)研究。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)在已開發(fā)研究的色素植物有110多種，而中藥材就有60多種(包括2007年前的30多種和2007年至今的30多種[1])。它們是牡丹、柑橘、花椒、龍眼、黑芝麻、黑米、雞冠花、牽?；?、覆盆子、玫瑰、山里紅、紫蘇、桃金娘、虎杖、龍葵、茶葉、女貞子、酸棗皮、桑椹、鳳仙花、菊花、茜草、紅豆、芙蓉花、菘藍(lán)、姜黃、薄荷、玉蘭、月季花、百脈根、密蒙花、黃花松、火龍果、羅勒、茉莉花、紅棗、蓮藕、板栗、南瓜、三葉木通、桃兒七、熏衣草、紫薇、萬壽菊、桂花、櫻花、甘蔗、山藥、五倍子、田七、何首烏、藿香、四季報(bào)春花、紫草、梔子、紅花、山楂、石榴、草莓、款冬花、丹參等。近年來，中藥色素得到廣泛應(yīng)用，例如：中藥色素被制成制劑于臨床上廣泛應(yīng)用(紅花黃色素注射液)，此外，有研究報(bào)道中藥制劑的不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)也可能與色素類成分有關(guān)。因此，我們對(duì)中藥色素類成分的有效成分、藥理作用、引發(fā)ADR因素、潛在原因作一綜述，為其臨床安全合理用藥以及藥物的研究開發(fā)提供參考。

1 中藥色素的有效成分及其藥理作用

1.1 酮類及花色素類 酮類及花色素類是一類廣泛分布于中藥植物中的水溶性色素，具有清除氧自由基及抑制脂質(zhì)過氧化的能力，同時(shí)，該類成分表現(xiàn)出低毒性，因此成為食品、醫(yī)療中常用天然色素。由紅花花瓣中提取的紅花黃色素為查耳酮類化合物，Jin等[2]發(fā)現(xiàn)紅花黃色素對(duì)脂多糖引起的急性肺損傷小鼠的炎癥因子有明顯的抑制作用。同時(shí)，紅花黃色素通過降低蛋白尿含量，對(duì)慢性腎小球腎炎也有良好的療效[3]。除此之外，紅花黃色素還能抑制圍手術(shù)期及術(shù)后不同階段的股骨骨折患者血清中炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，有效降低圍手術(shù)期患者并發(fā)癥的發(fā)病幾率[4]。紅花黃色素還具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗氧化、抗疲勞、抗血栓，保護(hù)腦、肺、腎等臟器的多種藥理作用[5-9]。另外，董波等[10]研究發(fā)現(xiàn)矢車菊色素能夠降低GK大鼠的攝食量、體重、血糖、血脂和糖化血紅蛋白，從而減輕糖尿病癥狀，有預(yù)防糖尿病腎病的作用。

1.2 類胡蘿卜 類胡蘿卜素由植物合成，不溶于水，溶于脂溶性溶劑，亦稱脂色素，迄今為止已有700多種類胡蘿卜素被分離鑒定出來[11]，其中α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、葉黃素和玉米素黃質(zhì)等被認(rèn)為是比較重要的類胡蘿卜素。類胡蘿卜素不僅是維生素A的前體形式，而且還具有維生素A所不具備的功能。如清除自由基和抗腫瘤等藥理活性，類胡蘿卜素在預(yù)防心血管疾病、降血脂、預(yù)防骨質(zhì)疏松癥及增強(qiáng)機(jī)體免疫力等方面也有一定的功效[12]。最近，黃佳琦等[13]研究發(fā)現(xiàn)老黑谷米色素具有較好的抗氧化活性。研究表明，蝦青素、斑蝥黃、葉黃素和β-胡蘿卜素有刺激動(dòng)物體內(nèi)免疫應(yīng)答反應(yīng)和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，葉黃素通過阻止腫瘤相關(guān)的淋巴細(xì)亞群的改變，影響B(tài)細(xì)胞的增殖與分化、抗體的產(chǎn)生和T細(xì)胞亞群比例[14]，發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，β-胡蘿卜素可以抑制細(xì)胞周期蛋白D1相關(guān)cdk4激酶(cyclin D1-associated CDK4 kinase)活性，同時(shí)降低超磷酸化視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白水平[15]，起到抗癌作用。

1.3 葉綠素(卟啉類色素) 葉綠素存在于高等植物葉、果和藻類中的葉綠素單體中，不穩(wěn)定，酸堿以及氧化劑都會(huì)使其分解。酸性條件下，葉綠素分子很容易失去卟啉環(huán)中的鎂成為去鎂葉綠素。具有補(bǔ)血、造血、活化細(xì)胞、抗菌消炎、抑制癌細(xì)胞生成的功效。如，研究發(fā)現(xiàn)，葉綠素通過限制致癌物質(zhì)生物有效性來預(yù)防癌癥[16]。

1.4 醌類色素 醌類色素具有抗病毒、抗炎、抗衰老和抗癌的作用。研究表明，紫草中主要有效成分為紫草寧衍生物，屬萘醌類物質(zhì)。紫草素有很強(qiáng)的抗病毒作用，如Moon等[17]發(fā)現(xiàn)紫草素衍生物乙酰紫草素可抑制乙型肝炎病毒X蛋白(HBX)增殖，從而促進(jìn)乙型肝炎病毒凋亡。紫草素也可明顯減少炎癥因子，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷有很好的保護(hù)作用[18]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，新疆紫草萘醌類色素AE對(duì)D-半乳糖致亞急性衰老模型小鼠具有延緩衰老作用[19]。姜黃素是從草本植物姜黃中提取的酚醌類色素，近來年多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明其在抗原發(fā)性肝癌方面有重要作用，通過抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、作用于細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、抗氧化及自由基、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等方面發(fā)揮抗肝癌作用[20]。

Tab 1 ADR time distribution of Safflower Yellow(sodium chloride) injection

Tab 2 ADR involving system and major clinical manifestations

2 中藥色素類制劑的不良反應(yīng)特點(diǎn)

目前，中藥色素類制劑主要有紅花黃色素注射液和紅花黃色素氯化鈉注射液?，F(xiàn)將其不良反應(yīng)總結(jié)如下：

2.1 ADR發(fā)生時(shí)間分布 檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)在1996～2016年期間國(guó)內(nèi)公開發(fā)表的主要醫(yī)藥期刊上關(guān)于紅花黃色素注射液的ADR文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，剔除綜述、重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，共查閱到符合要求的文獻(xiàn)122例ADR中，共82例報(bào)道了ADR發(fā)生時(shí)間，其中78例在用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)ADR，占95.12%；最快的在1 min即可出現(xiàn)ADR[21]，最慢的在用藥5 d后發(fā)生ADR[22]；紅花黃色素氯化鈉注射液43例ADR中，僅3例報(bào)道了ADR發(fā)生時(shí)間，ADR發(fā)生時(shí)間分布詳見Tab 1。

2.2 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 對(duì)近年來報(bào)道[23-29]的紅花黃色素(氯化鈉)注射液不良反應(yīng)進(jìn)行分類整理，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見Tab 2。其中最常累及的系統(tǒng)為免疫系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢，最嚴(yán)重的發(fā)生了過敏性休克。

3 中藥色素類成分不良反應(yīng)的影響因素

3.1 影響因素 伍曉霞等[30]報(bào)道的紅花黃色素注射液發(fā)生不良反應(yīng)可能原因有其本身成分復(fù)雜、給藥方式、給藥時(shí)間、聯(lián)合用藥和其所含色素等。由此可見，中藥色素類成分穩(wěn)定與否很大程度上關(guān)系到其是否發(fā)生不良反應(yīng)?，F(xiàn)就影響色素類成分的因素做一總結(jié)：① pH值：研究發(fā)現(xiàn)，在堿性條件下天然色素的結(jié)構(gòu)或組成會(huì)發(fā)生變化，從而使其顏色發(fā)生變化。例如，馬纓丹花色素在酸性條件下穩(wěn)定，吸光度變化不大，而在堿性條件下，吸光度變化較大[31]；② 光照：Yang等[32]用UVB照射皮膚，可出現(xiàn)色素沉著、潰瘍出血瘙癢、脫皮等不良反應(yīng)；③ 溫度：馬纓丹花色素在溫度低于40℃時(shí)，吸光度隨時(shí)間的延長(zhǎng)沒有發(fā)生明顯變化，而在高于60℃后隨時(shí)間的延長(zhǎng)吸光度呈下降趨勢(shì)，溫度越高影響越大。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，色素在高溫條件下容易發(fā)生氧化反應(yīng)，且溫度越高反應(yīng)越快。提示在制備和保存馬纓丹花色素時(shí)應(yīng)在較低的溫度條件下進(jìn)行[31]；④ 金屬(離子)：例如HgS，紅文身色素通常是由硫化汞，紅色顏料組成，Godinho等[33]研究發(fā)現(xiàn)文身紅色素可致結(jié)節(jié)病和肉芽腫，嘌呤醇可治肉芽腫。Fe3+對(duì)紅牡丹色素有破壞作用[34]。Sn2+對(duì)短序蒲桃果色素有一定的退色作用[35]；⑤ 氧化和還原劑：實(shí)驗(yàn)常用的抗氧化劑和還原劑分別為:雙氧水和硫代硫酸鈉，例如，紅牡丹色素質(zhì)量濃度>1.0 g·L-1時(shí)對(duì)DPPH·具有較好的清除效果，表現(xiàn)出良好的抗氧化性能[36]；⑥ 其他，汪美汐等[37]研究發(fā)現(xiàn)何首烏中大黃素對(duì)人正常肝細(xì)胞具有明顯損傷作用，并能誘導(dǎo)CYP450酶mRNA表達(dá)等。

3.2 潛在原因 查爾酮類色素如羥基紅花黃色素A可進(jìn)入機(jī)體刺激自身免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生過敏反應(yīng)。張美玉[38]研究發(fā)現(xiàn)色素類制劑添加劑吐溫-80不僅具有致敏作用，還有溶血性、血管刺激性、肝毒性、外周神經(jīng)毒等不良反應(yīng)。王威[39]研究發(fā)現(xiàn)色素抗氧化能力與其黃酮化合物含量成正比。王威[40]研究發(fā)現(xiàn)具有二酮結(jié)構(gòu)的姜黃色素抗氧活性較高，可能與其結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)上酚羥基有關(guān)?；ㄇ嗨厥且活惙浅Ｈ菀妆谎趸幕衔铮胖迷诳諝庵袝?huì)發(fā)生分解和褪色。此類色素對(duì)氧化劑十分敏感，因而具有較強(qiáng)的抗氧化能力。但同是花青素類的色素，葡萄皮色素與甜菜紅色素的抗自由基抑制率相差較大(前者為82.10%，后者只有4.23%)，其原因主要是甜菜紅色素的花青素含量較低所致。醌類結(jié)構(gòu)的紫草紅色素(萘醌)和紫膠紅色素(蒽醌)具有一定的抗氧活性可能是與結(jié)構(gòu)中多個(gè)酚羥基有關(guān)。類胡蘿卜素類的梔子黃色素和辣椒紅色素具有一定抗氧化能力來自于本身的多烯烴結(jié)構(gòu)，而易被氧化是烯烴化合物的主要性質(zhì)。辣椒紅色素的紫外光譜比較雜亂的原因與該色素溶液使用丙酮有關(guān)。梔子藍(lán)色素是由梔子黃色素酶解發(fā)酵制得，其紫外光譜與梔子黃色素相比變化較大，可能在加工過程中多烯結(jié)構(gòu)發(fā)生較大的變化所致。從王威的研究不難得出，如果外在因素致中藥色素結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，則影響其抗氧化能力，從而引起色素性質(zhì)改變，進(jìn)而可能引起色素不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，在臨床上使用中藥色素類制劑時(shí)，要特別注意，盡量避免因外因使色素結(jié)構(gòu)性質(zhì)改變而發(fā)生ADR。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)考慮藥物相互作用及可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

4 結(jié)語

由于醫(yī)學(xué)發(fā)展需求和人們健康意識(shí)的加強(qiáng)，中藥天然色素類產(chǎn)品具有廣泛市場(chǎng)前景和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，這對(duì)食品、醫(yī)藥等行業(yè)有重要的意義。近年來，隨著中藥色素的廣泛應(yīng)用其不良反應(yīng)也日漸凸顯，因此，了解其藥效、引起不良反應(yīng)因素、潛在原因和掌握不良反應(yīng)控制辦法顯得越來越重要。

在實(shí)際應(yīng)用中，一方面應(yīng)明確中藥色素不良反應(yīng)影響因素。影響中藥色素類制劑不良反應(yīng)的因素較多，有其本身的質(zhì)量問題、機(jī)體差異、臨床配伍用藥的合理性缺乏全面研究、缺乏對(duì)其有效成分的監(jiān)測(cè)等[27,30]。另一方面應(yīng)重視中藥色素類制劑不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制并采取相應(yīng)的控制辦法,如定時(shí)用指紋圖譜檢測(cè)中藥色素類制劑有效成分來控制其質(zhì)量、進(jìn)行中藥化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究以提升中藥色素類制劑技術(shù)、深入開展中藥色素類制劑的安全性再評(píng)價(jià)研究和完善中藥材質(zhì)量評(píng)價(jià)體系等。但目前對(duì)色素類制劑聯(lián)合用藥、配伍禁忌、發(fā)生不良反應(yīng)的作用機(jī)制等方面的研究相對(duì)欠缺,研究者可以多從這些方面進(jìn)行深入研究。

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The research progress of traditional Chinese medicine pigments′pharmacological activity and its adverse reaction

HAO Rong-rong,ZHANG Yi-dan, QIN Xiu-ping,ZHUANG Peng-wei,ZHANG Yan-jun

(TianjinKeyLaboratoryofChineseMedicinePharmacology,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China)

We systematically analyse and summarize on the literature(1996-2016) by reading and analysing them. Active ingredients and pharmacological activity of traditional Chinese medicine pigment composition(Saffower Yellower Injection) is introduced and its response characteristics, factors and potential causes of ADR are revealed, which provides the reference for safe, rational clinical management of drugs. Also it reminds that clinicians should master the characteristics of adverse reactions of traditional Chinese medicine pigment and grasp the ADR potential causes and control measures, in order to reach the goal of rational drug use.

traditional Chinese medicine pigment; pharmacological activity; Saffower Yellower; response characteristics; ADR; potential causes

時(shí)間：2017-5-25 17:44 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.004.html

2017-01-18,

2017-03-02

國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)(No 2012ZX09101202)

郝榮榮(1988-)，女，碩士生，研究方向：中藥藥理學(xué),E-mail: haorongrongvs@163.com； 莊朋偉(1982-)，男，副教授，研究方向：中藥藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: zhuangpengwei@163.com； 張艷軍(1967-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥理及安全性評(píng)價(jià),E-mail: zyjsunye@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.002

A

1001-1978(2017)06-0744-05

R-05；R282.71；R284.2