傅華

·病例報告·

厄洛替尼一線治療老年性非小細(xì)胞肺癌一例

傅華

非小細(xì)胞肺癌； 老年人； 厄洛替尼

近年來，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案在一線治療非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)上取得了一定的進(jìn)展，然而，對于老年非小細(xì)胞肺癌患者而言，細(xì)胞毒藥物的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，使得大多數(shù)老年患者無法足劑量、按時、按療程的完成周期性化療，導(dǎo)致生存期往往較短[1]。有研究顯示以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)為靶點的分子靶向藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑-厄洛替尼，對NSCLC的一線治療有一定療效[2]?，F(xiàn)報道一例老年非小細(xì)胞肺癌患者一線采用厄洛替尼所取的良好療效。

臨床資料

患者，男性，1920年出生，吸煙史50余年，大于400支/年，其哥哥因肺癌去世、姐姐、舅舅、叔叔患有食道癌。于2007年3月出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，夜間劇烈。2007年4月我院胸部CT提示：左下肺高密度影約3.5 cm×3.0 cm，右下肺散在結(jié)節(jié)影約1 cm大小。5月PET-CT診斷:左肺下葉基底段肺癌伴左肺門淋巴結(jié)及右肺下葉轉(zhuǎn)移。2008年3月胸部CT提示：左下肺后基底段病灶4.0 cm×7.0 cm，右下肺數(shù)個結(jié)節(jié)影，最大2.5 cm×5.0 cm。在此期間患者拒絕行病理活檢，亦未行放化療治療，直至2008年4月行“右鎖骨上淋巴結(jié)活檢”，病理報告示：(右)鎖骨上淋巴結(jié)中-低分化管狀腺癌轉(zhuǎn)移，免疫組化：CK(+++)，EGFR(++)，C-brbB-2(+)，后給予厄洛替尼 150 mg 口服 1/d，2周后面部出現(xiàn)皮疹，2008年5月復(fù)查胸部CT提示：左下肺片狀影較前明顯縮小(3.5 cm×3.0 cm)，原雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)影消失。6月復(fù)查左下肺病灶進(jìn)一步縮小(1.0 cm×2.0 cm)。期間復(fù)查病情穩(wěn)定，至2010年4月復(fù)查胸部CT提示：左肺下葉背段可見結(jié)節(jié)樣高密度影，(縱膈窗)大小約3.5 cm×2.8 cm，繼續(xù)口服“厄洛替尼”，至6月復(fù)查胸部CT提示病情進(jìn)展，改服“吉非替尼”250 mg 1/d，9月復(fù)查胸部CT提示病灶進(jìn)一步增大，患者強(qiáng)烈要求改服“厄洛替尼”，其后多次復(fù)查胸部CT提示病情仍進(jìn)一步擴(kuò)大，同時患者一般情況尚可，無明顯特殊不適，治療中PS評分為2分。至2011年2月起患者因受涼后出現(xiàn)肺部、口腔感染，病情反復(fù)，進(jìn)行性加重至5月出現(xiàn)胸腔積液，明顯喘累，治療搶救無效至6月中旬死亡。病程中患者面部皮疹持續(xù)存在，曾出現(xiàn)Ⅱ腹瀉，對癥處理后好轉(zhuǎn)，死亡討論分析原因為肺部感染。治療中復(fù)查胸部CT未提示有明顯肺間質(zhì)纖維化等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。影像學(xué)資料，見圖1。

圖1 患者厄洛替尼治療前后對比CT片資料；注：A：發(fā)病初期CT片；B：發(fā)病1年后CT片；C：治療后2月CT片；D：治療后半年CT片；E：治療后1年CT片；F：治療后2年5月CT片

討 論

厄洛替尼是小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，2004年11月在美國獲批應(yīng)用于臨床，分別于2005年9月及2006年4月，在歐洲及中國通過審批上市。2008年、2009年，美國《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南》，指出對于已知有EGFR基因敏感性突變或擴(kuò)增、不吸煙、晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，厄洛替尼聯(lián)合或不聯(lián)合化療,可以作為一線治療[3]。一項關(guān)于厄洛替尼在晚期NSCLC老年患者中的應(yīng)用研究表明，晚期NSCLC老年患者應(yīng)用厄洛替尼的有效性和安全性均不低于年輕人。而目前對晚期NSCLC，以鉑類為基礎(chǔ)的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案,有效率不超過30%，5年生存率低于5% ，中位生存時間約9個月[4]。本例患者原發(fā)病灶由治療前的4.0 cm×7.0 cm，縮小至1.0 cm×2.0 cm，轉(zhuǎn)移病灶由最大2.5 cm×5.0 cm至完全消失，取得PR近2年，總的生存期達(dá)4年2月的。顯示了在老年非小細(xì)胞肺癌患者中一線使用厄洛替尼的良好療效。

目前研究證實，EGFR 基因19/21 外顯子的突變占所有EGFR突變的90%左右，其改變了受體ATP結(jié)合位點的角度，使活化環(huán)的穩(wěn)定性提高，與厄洛替尼療效正相關(guān)，而20號外顯子的突變則預(yù)示著厄洛替尼耐藥發(fā)生的可能性大。Giaccone等[5]對晚期NSCLC進(jìn)行的厄洛替尼單藥一線治療的臨床試驗對此已有證實。多項研究表明K-ras基因的突變是厄洛替尼療效差的一個因素，在不吸煙人群中K-ras突變少見，但吸煙人群中近半數(shù)會發(fā)生[6]。Shepherd等[7]研究報道厄洛替尼在吸煙與非吸煙人群中有效率分別為3.9%和24.7%(P<0.001)。本患者為EGFR突變型，是厄洛替尼敏感人群，卻有長期大量吸煙史， K-ras突變狀況未明，仍然有良好的療效，不能排除患者為K-ras野生型可能。

厄洛替尼的主要毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為，腹瀉、皮疹，腹瀉多為Ⅰ-Ⅱ度，對癥處理可緩解，皮疹多為斑丘疹，伴有瘙癢、脫屑，以面部及上身多見，常發(fā)生于治療后的7～14 d，治療終止后可停止，為可逆性生長，其中且皮疹目前多被認(rèn)為是療效預(yù)測指標(biāo)。Wacker等[8]的研究顯示OS、PFS及疾病控制率均與皮疹的程度明顯相關(guān)。來自黃逸生等[9]一項關(guān)于皮疹與厄洛替尼療效相關(guān)性的研究顯示，對于不同程度皮疹與厄洛替尼治療晚期NSCLC有效率之間存在一定相關(guān)性。皮疹較重患者有效率較高，Ⅲ度皮疹患者無進(jìn)展生存時間長于其他患者。本例患者在治療后2周后出現(xiàn)皮疹，為Ⅱ度，延續(xù)整個病程中，治療中也曾出現(xiàn)Ⅱ度腹瀉，對癥處理后好轉(zhuǎn)，也驗證了厄洛替尼療效與皮疹的相關(guān)性。

“厄洛替尼”與“易瑞沙”均為EGFR-TKI制劑，作用機(jī)制類似。Takahashi等[10]在一項關(guān)于老年NSCLC一線應(yīng)用“易瑞沙”的研究中指出，入組的20例患者總有效率為70%，疾病控制率為90%，并且治療4周后患者咳嗽、氣短等癥狀有顯著改善(P值分別為0.046和0.008)。日本一項關(guān)于71例70歲以上的NSCLC患者的回顧性研究[11]，對比分析了“易瑞沙”和“卡鉑聯(lián)合紫杉醇”在PFS、OS、應(yīng)答率(respeone rate, RR)、不良事件發(fā)生率以及生存質(zhì)量(quality of Life, QOL)惡化時間上的差異。結(jié)果顯示“易瑞沙”治療組在上述各項觀察指標(biāo)中僅OS一項無明顯差異，其余各項均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療組。厄洛替尼失效后是否可繼續(xù)更換“易瑞沙”治療呢，意見并不一致。Gregory等[12]提出在出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥時，并不是說完全耐藥。有研究認(rèn)為EGFR突變的患者TKI治療有效后，EGFR基因外顯子上會再次產(chǎn)生突變,繼而出現(xiàn)耐藥[13]。另有研究認(rèn)為E884K基因突變在兩者之間產(chǎn)生了相反的作用，即“易瑞沙”的敏感性增高，而“厄洛替尼”則降低[14]。但本例患者在服用“厄洛替尼”產(chǎn)生療效后出現(xiàn)耐藥，改服“易瑞沙”，卻未見明顯療效。

本例患者為老年非小細(xì)胞肺癌一線服用“厄洛替尼”取得良好療效的病例，且毒副反應(yīng)輕，可耐受，結(jié)合多方研究，考慮是否可在老年、EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中一線使用“厄洛替尼”，但尚需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實。

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(本文編輯：張大春)

傅華. 厄洛替尼一線治療老年性非小細(xì)胞肺癌一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(6)： 686-687.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.033

730050 蘭州，解放軍蘭州軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤中心 放療科

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2016-06-15)