向 紅 閭宏偉 陳 煒 劉恒道 史靜琤

(中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013)

綜述·

1-磷酸鞘氨醇及其受體對(duì)血管炎癥的影響

向 紅1閭宏偉1陳 煒1劉恒道1史靜琤

(中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013)

1-磷酸鞘氨醇；炎癥；血管疾病

心血管疾病是一種慢性炎癥性疾病，血管壁炎癥反應(yīng)貫穿心血管疾病的全過程。1-磷酸鞘氨醇(S1P)與靶細(xì)胞表面的1-S1P受體(S1PR)結(jié)合，激活不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑而影響細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、分化、血管生成和創(chuàng)傷愈合等，本文就S1P及其受體對(duì)血管炎癥的影響進(jìn)行綜述。

1 S1P概述

1.1S1P的生成、代謝及轉(zhuǎn)運(yùn) S1P是磷脂代謝的重要代謝產(chǎn)物，其前體物質(zhì)鞘氨醇主要由軟脂酰乙酰輔酶(Co)A及絲氨酸在磷酸吡哆醛、還原型輔酶Ⅱ(NADPH )+H 及黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等輔酶參與下合成，也可由神經(jīng)酰胺在神經(jīng)酰胺酶作用下脫酰胺鍵生成。鞘氨醇通過鞘氨醇激酶(SPHK)1和SPHK2磷酸化生成S1P。SPHK1對(duì)鞘氨醇和二氫鞘氨醇具有高度特異性，主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)，當(dāng)受到激活時(shí)由細(xì)胞質(zhì)移位至質(zhì)膜。此外，約8%的胞內(nèi)SPHK1釋放到胞外，以局部合成S1P作用于自身或旁細(xì)胞表面的S1PRs。SPHK2磷酸化底物廣泛，包括鞘氨醇、二氫鞘氨醇、4-羥雙氫鞘氨醇和FTY720，主要表達(dá)于細(xì)胞核，也有部分表達(dá)于胞質(zhì)及胞膜。

S1P由S1P裂解酶(S1PL)、S1P磷酸酶(SPPs)和磷酸脂磷酸水解酶(LPPs)共三種酶進(jìn)行降解代謝。在絕大多數(shù)細(xì)胞中，S1P由S1PL不可逆轉(zhuǎn)地降解為十六碳烯和乙醇胺-1-磷酸。S1P還可通過特異性的SPP異構(gòu)體1和2將S1P去磷酸化形成鞘氨醇。SPPs和S1PL主要表達(dá)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中以降解胞內(nèi)S1P。LPPs可分解多種磷酸脂類，其中LPP2分布于細(xì)胞內(nèi)，LPP1及LPP3主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)膜并作用于胞膜外，從而降解胞外S1P。

S1P主要表達(dá)于紅細(xì)胞、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞中。紅細(xì)胞中的S1P以ATP依賴地形式通過ABC轉(zhuǎn)動(dòng)體外泌至胞外，血小板中S1P主要在血栓的激活下向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，而內(nèi)皮細(xì)胞中S1P主要是通過S1P特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體(SPNS2)分泌。血漿中S1P濃度約1 μmol/L，主要由紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌。其中小鼠胚胎時(shí)期血漿絕大部分S1P及成年后約75%的S1P由紅細(xì)胞分泌，其余部分由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，而血小板只在激活狀態(tài)和凝血過程中釋放S1P。淋巴液中也含有高濃度S1P(約100 nmol/L)，主要由淋巴內(nèi)皮細(xì)胞分泌。血漿中S1P約55%與高密度脂蛋白(HDL)，35%與血蛋白，只有約10%與其他脂蛋白，如低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白等結(jié)合。

1.2S1P下游信號(hào) 細(xì)胞S1P可通過自分泌或旁分泌作用于細(xì)胞膜上S1PR1～S1PR5共5種S1PRs，不僅參與調(diào)節(jié)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，同時(shí)與自身免疫性疾病、炎癥性疾病及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。S1PRs表達(dá)有組織特異性，S1PR1～S1PR3分布于心血管組織系統(tǒng)，而S1PR4和S1PR5分別表達(dá)于造血系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中。S1PRs均為G蛋白耦聯(lián)受體，其中S1PR1特異性與G蛋白受體的Gi/o亞基結(jié)合；S1PR2與S1PR3可與亞基Gi/o、G12/13及Gq結(jié)合；S1PR4與S1PR5則可與亞基Gi/o和G12/13結(jié)合，從而激活小G蛋白、腺苷酸環(huán)化酶、PI-3-激酶、磷脂酶C、蛋白激酶(PK)C和胞內(nèi)鈣離子等下游信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化、遷移、骨架改變和彈力纖維重組等。

此外，近期研究表明細(xì)胞內(nèi)S1P可不通過S1PRs而直接作用于胞內(nèi)靶點(diǎn)以調(diào)控細(xì)胞功能。Hait等〔1〕證實(shí)細(xì)胞核內(nèi)S1P與組蛋白去乙?；窰DAC1和HDAC2結(jié)合，抑制其活性以調(diào)控下游基因的表達(dá)。胞內(nèi)S1P還可直接靶向作用于腫瘤壞死因子(TNF)-α相關(guān)因子2(TRAF2)以影響TNF-α信號(hào)通路〔2〕。此外，S1P被證實(shí)可與線粒體中高度保守調(diào)節(jié)線粒體組裝和功能的PHB2蛋白特異性結(jié)合以調(diào)節(jié)細(xì)胞色素C氧化酶的組裝和線粒體呼吸功能〔3〕。

2S1P與炎癥

已證實(shí)S1P通過表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的S1PRs介導(dǎo)炎癥狀態(tài)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞遷移、改善血流動(dòng)力學(xué)、保持血管完整性和調(diào)節(jié)血管滲漏以減緩炎癥對(duì)機(jī)體的損傷。S1P還可作為細(xì)胞內(nèi)第二信使調(diào)控炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以影響炎癥的發(fā)生發(fā)展。

2.1S1P-S1PR1與血管炎癥 在炎癥過程中，固有免疫和獲得性免疫細(xì)胞進(jìn)入感染或損傷部位，激活細(xì)胞因子后有助于保護(hù)宿主，其中S1P參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的遷移和功能。血漿及淋巴液內(nèi)S1P濃度明顯高于組織，且激活S1PR1促進(jìn)多種免疫細(xì)胞包括：T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞，造血祖細(xì)胞，肥大細(xì)胞和破骨細(xì)胞的遷移〔4〕。T細(xì)胞外移出胸腺時(shí)，上調(diào)其S1PR1表達(dá)并提高對(duì)S1P的敏感性，且T細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移及外移出淋巴結(jié)依賴于S1PR1調(diào)控的Rac激活〔5〕。

炎癥狀態(tài)下血流動(dòng)力學(xué)可發(fā)生明顯改變，S1P可調(diào)節(jié)血管收縮和舒張以影響炎癥的發(fā)展。在離體小鼠動(dòng)脈中，S1PR1與蛋白酶激活受體(PAR)-2共定位于血管內(nèi)皮，S1P可誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴的離體小鼠動(dòng)脈舒張及PAR-2由胞質(zhì)向胞核周轉(zhuǎn)位，且PAR-2抑制劑可拮抗此上述現(xiàn)象，提示S1P可能通過S1PR1激活PAR-2轉(zhuǎn)位以實(shí)現(xiàn)血管舒張功能〔6〕。

此外，S1P可通過S1PR1改善血管內(nèi)皮通透性以減輕血管炎癥。研究顯示S1P激活內(nèi)皮S1PR1，增強(qiáng)Rac、異三聚體G蛋白亞家族(Gas)和Smad2/Smad3依賴的細(xì)胞骨架重排以調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞之間，細(xì)胞與基質(zhì)之間的連接以保證血管內(nèi)皮屏障完整〔7〕。S1PR1激動(dòng)劑(SEW2871)可改善由多球殼菌素誘導(dǎo)的小鼠炎癥、心肌細(xì)胞的高通透性和功能紊亂〔8〕。在高脂血癥模型載脂蛋白(Apo)E-/-小鼠中特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞S1PR1，降主動(dòng)脈粥樣斑塊含量明顯上調(diào)，提示S1PR1可改善血管炎癥減緩粥樣斑塊地發(fā)生。HDL-S1P可促進(jìn)HUVECs膜S1PR1-β抑制蛋白2復(fù)合體形成，下調(diào)促炎因子TNFα激活的核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB表達(dá)，同時(shí)也上調(diào)ICAM-1濃度，提示HDL-S1P可抑制血管炎癥〔9〕。有研究發(fā)現(xiàn)，無論在正常生理狀態(tài)還是用卡拉膠誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型中，ApoM敲除鼠ApoM-/-肺血管通透性比野生型小鼠高約40%，給予ApoM或SEW2871后，血管完整性與對(duì)照組相似，提示ApoM-S1P-S1PR1可改善炎癥誘導(dǎo)的血管滲透性增加〔10〕。

2.2S1PR2與血管炎癥 S1PR2也參與機(jī)體的固有免疫以調(diào)節(jié)炎癥發(fā)展。在炎癥狀態(tài)下，上調(diào)B細(xì)胞生發(fā)中心S1PR2表達(dá)可促進(jìn)B細(xì)胞凋亡并抑制B細(xì)胞遷移，提示S1PR2是B細(xì)胞活化和成熟的抑制劑〔11〕。此外，S1PR2-G12/13還可抑制巨噬細(xì)胞活化〔12〕。且S1P還可通過S1PR2與肥大細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)炎癥發(fā)展〔13〕。

炎癥狀態(tài)下S1P還可通過S1PR2調(diào)節(jié)血管收縮和舒張以影響炎癥的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)S1P通過Ca2+敏感的蛋白激酶B(PKC)激活ROCK和Ca2+依賴的L-型電壓依賴型鈣通道激活肌球蛋白輕鏈激酶上調(diào)血管平滑肌S1PR2誘導(dǎo)豬視膜動(dòng)脈收縮〔14〕。此外，S1PR2抑制劑JTE-013可逆轉(zhuǎn)由TNF誘導(dǎo)的耳蝸血流量下降，提示S1P-S1PR2可作為治療微血流障礙導(dǎo)致的聽力障礙的靶點(diǎn)〔15〕。

血管內(nèi)皮是位于血管內(nèi)層的屏障，對(duì)維持心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要意義，S1P還可通過S1PR2調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能。JTE-013可通過NF-κB抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮炎癥以調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)〔16〕。研究顯示S1PR2可改善由抗原和血小板活化因子誘導(dǎo)的急性內(nèi)皮屏障損傷和內(nèi)皮細(xì)胞死亡〔17〕。內(nèi)皮S1PR2通過抑制Akt活化及eNOS和NO的產(chǎn)生以保護(hù)由β連環(huán)蛋白巰基亞硝基化導(dǎo)致的內(nèi)皮黏附連接紊亂〔18〕。相反，在內(nèi)毒素血癥中，內(nèi)皮S1PR2激活Rho和p-38 SAPK信號(hào)通路使血管通透性增加及促炎因子和促凝血因子的表達(dá)〔16〕。

2.3其他S1P通路與血管炎癥 S1P可通過S1PR3改善血管炎癥。研究證實(shí)S1P作用于S1PR3促進(jìn)小鼠炎癥狀態(tài)下提睪肌靜脈和HUVECs內(nèi)P選擇素依賴的中性粒細(xì)胞的邊集和滾動(dòng)以抑制炎癥發(fā)展〔19〕。小鼠植入動(dòng)脈局部S1PR3激動(dòng)劑促進(jìn)抗炎單核細(xì)胞向重塑血管中聚集。向紅腫和缺血組織給予FTY720下調(diào)了促炎因子的分泌和上調(diào)了再生細(xì)胞因子以增加新生血管擴(kuò)展直徑和局部血管增長(zhǎng)密度，以利于組織愈合、組織新生和移植血管生物活性功能恢復(fù)〔20〕。

胞內(nèi)S1P是TRAF2泛素連接酶E3活性缺失的輔助因子，可直接靶向作用于TRAF2，提示S1P是TNF-α信號(hào)通路中重要組成部分〔2〕。白細(xì)胞介素(IL)-1可上調(diào)由SPHK1生成的S1P，并促進(jìn)S1P與細(xì)胞凋亡抑制因子1的結(jié)合以增強(qiáng)cIAP2的泛素化活性，從而活化干擾素調(diào)節(jié)因子1以提高趨化因子CXCL10和CCL5的表達(dá)，最后招募更多單個(gè)核細(xì)胞向炎癥反應(yīng)部位趨化參與炎癥發(fā)展〔21〕。此外，通過激活SphK2或抑制SPL使細(xì)胞核內(nèi)S1P水平升高，結(jié)合并抑制HDAC1和HDAC2以調(diào)控下游炎癥基因的表達(dá)〔1〕。因此，除了經(jīng)典的S1PR1與S1PR2信號(hào)通路，S1PR3及胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)可能參與細(xì)胞因子的免疫和炎癥反應(yīng)。

2.4S1P與臨床相關(guān)的血管炎癥 S1P通過多種下游信號(hào)參與機(jī)體多種急慢性炎癥。在膿毒血癥患者中，血清S1P水平明顯下降，并與炎癥程度呈負(fù)相關(guān)〔22〕；且S1P可促進(jìn)單核細(xì)胞M2表型的形成以抗感染〔23〕。同時(shí)，在LDL-R-/-和ApoE-/-小鼠模型中，S1PRs激動(dòng)劑FTY720可減緩粥樣斑塊的發(fā)生發(fā)展〔24〕。在1型糖尿病小鼠(NOD)模型中，S1P通過抑制NF-κB向細(xì)胞核移位以降低內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子(VCAM)-1的表達(dá)，且S1PR1激動(dòng)劑SEW2871可下調(diào)動(dòng)脈內(nèi)單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力以改善局部炎癥〔25〕。近期研究證實(shí)S1PR1特異性抑制劑CYM-5442可抑制禽流感中細(xì)胞因子風(fēng)暴和自然免疫細(xì)胞向肺組織聚集從而降低感染期間的病死率〔26〕。

在小鼠缺血再灌注損傷模型成模前，特異性敲除內(nèi)皮細(xì)胞S1PR1可加重腎臟損傷和炎癥；且在成模前敲除內(nèi)皮細(xì)胞S1PR1可抑制腎臟修復(fù)，導(dǎo)致慢性炎癥和進(jìn)展性腎纖維化。進(jìn)一步研究證實(shí)S1PR1可直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞中中性粒細(xì)胞黏附分子表達(dá)以減輕炎癥〔27〕。近期研究表明激活S1PR1與S1PR3可緩解小鼠缺血再灌注肺部血管通透性、炎性因子(IL-6,IL-17,IL-12/IL-23 p40,趨化因子配體2和TNF-α)表達(dá)、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和髓過氧化物表達(dá)以改善肺功能〔28〕。此外，Yang等〔29〕發(fā)現(xiàn)FTY720可通過迅速下調(diào)NF-κB信號(hào)阻斷淋巴細(xì)胞遷移，減輕白細(xì)胞向脈絡(luò)叢地聚集，減少炎性因子浸潤(rùn)以減緩由LPS誘導(dǎo)的新生兒小鼠缺血再灌注腦損傷，減少約90%腦萎縮。由缺血再灌注誘導(dǎo)的脾損傷也可由S1P緩解〔30〕。上述研究結(jié)果提示S1P可拮抗炎性相關(guān)的多組織缺血再灌注損傷。

3小結(jié)

S1P作為一種具有生物活性的磷脂產(chǎn)物，不僅可以通過細(xì)胞膜S1PRs，也可以作為細(xì)胞內(nèi)第二信使作用于內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)下固有免疫、獲得性免疫、血流動(dòng)力學(xué)、內(nèi)皮通透性及炎癥因子表達(dá)以改善血管炎癥，為血管急慢性炎癥的預(yù)防和治療提供新的靶點(diǎn)與方向。但是，胞內(nèi)第二信使研究與臨床疾病的關(guān)系有待探索。

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R543

A

1005-9202(2017)23-5979-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.107

國(guó)家973項(xiàng)目(2014CB542400)

1 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心

史靜琤(1974-)，女，博士，教授，主要從事預(yù)防統(tǒng)計(jì)，老年人疾病方面研究。

向 紅(1981-)，女，在讀碩士，主要從事老年人血管疾病方面研究。

〔2017-05-16修回〕

(編輯 袁左鳴)