一氧化氮在動(dòng)脈粥樣硬化防治中的作用

劉 偉 呂 莎 何姝槿 洪芬芳 楊樹(shù)龍

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部第四臨床醫(yī)學(xué)院臨床1316班，江西 南昌 330038)

一氧化氮在動(dòng)脈粥樣硬化防治中的作用

劉 偉 呂 莎 何姝槿1洪芬芳2楊樹(shù)龍3

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部第四臨床醫(yī)學(xué)院臨床1316班，江西 南昌 330038)

一氧化氮；動(dòng)脈粥樣硬化；一氧化氮合酶；疾病防治

一氧化氮(NO)作為一種信號(hào)分子，在保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等心血管疾病中發(fā)揮重要作用。它能擴(kuò)張血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附，抑制平滑肌細(xì)胞增殖〔1〕，通過(guò)多方面的作用保護(hù)血管功能，預(yù)防AS。NO需要嚴(yán)格的調(diào)控維持代謝和心血管穩(wěn)態(tài)。NO合酶(NOS)-二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)-非對(duì)稱性二甲基精氨酸(ADMA)通路是調(diào)控的核心〔2〕。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO在血管張力的調(diào)節(jié)、血小板聚集的抑制和平滑肌細(xì)胞增殖的抑制中有重要的作用。NO減少或活性氧物質(zhì)增加不平衡，可通過(guò)血管緊張素(Ang)Ⅱ誘導(dǎo)的各種信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙〔3〕。由于內(nèi)皮組織在動(dòng)脈穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，其中NO生物利用度降低和內(nèi)皮功能障礙是最早介入AS的發(fā)病機(jī)制〔4〕。

1 通過(guò)直接影響NO生成防治AS

1.1藥物防治AS涉及NO含量改變 韓馳〔5〕報(bào)道綠茶及茶色素都能抑制大鼠高血壓引起的心肌肥大，其部分機(jī)制可能涉及其對(duì)NO、AngⅡ和內(nèi)皮素(ET)-1的調(diào)節(jié)。此外，一些前瞻性的研究〔4〕也表明NO依賴性血流介導(dǎo)擴(kuò)張(FMD)與AS等心血管疾病呈負(fù)相關(guān)。日常類黃酮的攝入和茶飲被證實(shí)可改善內(nèi)皮功能和FMD，其機(jī)制可能是類黃酮通過(guò)增加NO合成，或者減少超氧化物介導(dǎo)的NO分解，提高內(nèi)皮衍生的NO生物活性來(lái)影響FMD。紅酒中的ε-葡萄素是白藜蘆醇的脫氫二聚體，與單體白藜蘆醇相比，其對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移有更強(qiáng)的抑制作用，除了誘導(dǎo)NO生成之外，還能抑制血小板源生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、遷移和活性氧(ROS)的生成，且ε-葡萄素比白藜蘆醇作用更有效，且這些化合物也通過(guò)Nrf2轉(zhuǎn)錄因子增加抗氧化酶血氧合酶-1的表達(dá)。此外，磷脂酰肌醇3-激酶-Akt通路也參與到白藜蘆醇依賴的核Nrf2積累過(guò)程，而受細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶則參與ε-葡萄素誘導(dǎo)的Nrf2積累。這些證據(jù)〔6〕表明，在不同的機(jī)制下ε-葡萄素可能比白藜蘆醇作用更有效，而且可與白藜蘆醇聯(lián)合作用預(yù)防AS。另外，Al-Ahmadi 等〔7〕發(fā)現(xiàn)紅葡萄汁能減輕大鼠由高膽固醇飲食誘導(dǎo)的生化變化及組織病理學(xué)變化。

維生素C一直被認(rèn)為在內(nèi)皮細(xì)胞血管床支持中發(fā)揮了幾個(gè)重要的作用。這些作用包括：增加Ⅳ型膠原蛋白在基底膜的合成和沉積，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，清除自由基并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞衍生NO，有助于調(diào)節(jié)血流量，可能對(duì)防止血管內(nèi)皮功能障礙有重要作用〔8〕。

AS是動(dòng)脈壁的炎癥過(guò)程，由血管內(nèi)皮功能障礙伴隨ROS和NO的不平衡而發(fā)生〔9〕。內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈僵硬度增加都是AS等心血管疾病的標(biāo)志〔10〕。西地那非是一種磷酸二酯酶(PDE)5抑制劑，能使AS小鼠主動(dòng)脈沉積斑塊大約減少40%，主要機(jī)制涉及NO途徑增強(qiáng)以及氧化應(yīng)激的減弱〔9〕。

白藜蘆醇是一個(gè)相對(duì)較新的抗氧化劑，通過(guò)調(diào)節(jié)NO的合成促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制斑塊聚集和平滑肌增殖，防止內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)損傷。早期的大量數(shù)據(jù)顯示白藜蘆醇抗AS的有利作用可能與Sirtruin(SIRT)系統(tǒng)中7個(gè)高度保守的調(diào)節(jié)基因之一的SIRT1有關(guān)〔11〕。

Rho相關(guān)激酶(ROCK)信號(hào)傳導(dǎo)途徑已被證明能調(diào)解各種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞增殖、遷移、黏附、細(xì)胞凋亡和收縮，所有這些都可能是AS發(fā)病機(jī)制。Maruhashi等〔12〕在對(duì)采用改良的Boyden小室法檢測(cè)血管平滑肌細(xì)胞的遷移進(jìn)行評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)外源性NO可在體外和體內(nèi)抑制血管平滑肌細(xì)胞中的ROCK活性，表明使用外源性NO治療AS的可行性。

丹參(DE)和葛根(GE)的根是用于長(zhǎng)期治療心血管疾病的中草藥。利用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的NO生成模型、巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞形成模型以及血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增殖模型，分別對(duì)提取的DE、GE以及DE和GE的抗AS作用進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其抗AS作用包括抗炎癥，抗泡沫細(xì)胞形成和抗VSMC增殖〔13〕。

1.2熱量限制通過(guò)增加NO預(yù)防AS 熱量限制是一種最有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，短期的熱量限制也是一種安全、有效的治療心血管疾病的方法。熱量限制和白藜蘆醇調(diào)節(jié)相似，通過(guò)改善線粒體功能，減少氧化應(yīng)激和增加NO合成預(yù)防AS 等疾病〔14〕。白藜蘆醇是研究最廣泛的模擬熱量限制的分子，它主要來(lái)源于葡萄、虎杖、花生、桑葚等植物，被認(rèn)為是其中具有抗AS作用的主要成分，現(xiàn)已被證明其能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)損傷，并通過(guò)調(diào)節(jié)NO合成促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制斑塊聚集、平滑肌增殖〔11〕。

1.3NO供體抑制MVSC分化防治AS 最近的研究〔15〕表明，AS與多血管干細(xì)胞(MVSC)分化密切相關(guān)。NO抗AS的作用在某種程度上是因?yàn)樗鼘?duì)平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖的抑制作用。Curtis等〔15〕應(yīng)用三種不同的NO供體，研究NO對(duì)MVSC增殖的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NO除了以濃度依賴性的方式抑制MVSC的增殖之外，內(nèi)源性NO還可抑制MVSC分化為間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)和平滑肌細(xì)胞(SMC)。

2 通過(guò)影響誘導(dǎo)型NOS(iNOS)/NO防治AS

大量研究〔16〕證實(shí)，AS血管中iNOS的表達(dá)及活性雖有增加，但其對(duì)AS發(fā)生發(fā)展有何影響目前尚有爭(zhēng)議。iNOS對(duì)AS的不利影響主要在：(1)iNOS激活后產(chǎn)生過(guò)量的NO，與活性氧結(jié)合后形成過(guò)氧化亞硝酸鹽，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和血管損傷，促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。(2)iNOS激活并生成大量NO，促進(jìn)VSMC凋亡，進(jìn)而促進(jìn)了斑塊破裂。Raman等〔17〕研究早期高膽固醇血癥導(dǎo)致血管舒縮功能障礙和AS的形成與NO抑制的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)iNOS基因轉(zhuǎn)移能有效地抑制AS的形成。因此許多研究提出了針對(duì)iNOS防治AS的新策略。

2.1抑制iNOS/NO相關(guān)的炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子在AS炎癥過(guò)程中起重要作用。在脂質(zhì)代謝紊亂中產(chǎn)生的大量游離脂肪酸(FFAs)通過(guò)多重生物活性參與AS的形成〔18〕。FFA作為肥胖相關(guān)的脂肪炎性因子，導(dǎo)致AS的機(jī)制不僅與胰島素抵抗密切相關(guān)，還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)及功能的損傷〔19〕。棕櫚酸作為FFAs中的主要飽和脂肪酸，能刺激巨噬細(xì)胞炎性因子的表達(dá)。Wu等〔18〕觀察棕櫚酸在VSMC中C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和iNOS的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)棕櫚酸能通過(guò)刺激VSMC中CRP、TNF-α和iNOS的表達(dá)產(chǎn)生促炎作用，因此棕櫚酸可能直接參與形成慢性炎癥性疾病和AS；干預(yù)棕櫚酸的表達(dá)與抗炎劑的使用可能會(huì)有效延緩AS的形成和進(jìn)展。

表沒(méi)食子兒茶素-3-沒(méi)食子酸酯(EGCG)是一種兒茶素，能抵消AngⅡ增加血管iNOS表達(dá)水平的效應(yīng)，是治療AS等炎癥性心血管疾病的新機(jī)制〔20〕。Lu等〔21〕證實(shí)，普伐他汀能減少VSMC 內(nèi)白細(xì)胞介素(IL)-6，TNF-α、iNOS的產(chǎn)生，抑制纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步闡釋了普伐他汀在治療AS等心血管疾病中的作用。血流紊亂時(shí)，低剪切應(yīng)力(LSS)促進(jìn)AS斑塊的形成和發(fā)展，而核酶(ADP-核糖)聚合酶(PARP)-1與AS炎癥反應(yīng)相關(guān)。Qin等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)LSS在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中通過(guò)MEK/ERK通路介導(dǎo)氧化損傷和 PARP-1激活，PARP-1在LSS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；而用 ABT888 或 siRNA抑制PARP-1時(shí)減少iNOS和細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1表達(dá)，主要是通過(guò)抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB活性和在核中移位。因此，抑制PARP-1可能作為治療AS的重要機(jī)制。FcγR表達(dá)在人類斑塊易碎部位高于穩(wěn)定部分。Harmon等〔23〕比較(Apo)e-/-和Apoe-/-FcγRIIb-/-(DKO)動(dòng)物頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)DKO小鼠Arg-1表達(dá)上調(diào)而iNOS表達(dá)下降；伴隨血中IL-10，免疫復(fù)合物、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs)增加和IL-12，IL-1β，TNF-α水平下降，表明去除FcγRIIb能增加斑塊穩(wěn)定性對(duì)抗AS。

Yang等〔24〕評(píng)估了韓國(guó)紅參水提取液(krg-we)對(duì)體外活化的巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)的效果，并通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)krg-we抑制iNOS 的mRNA表達(dá)，減少NO的產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞與抑制NO誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其抑制炎癥反應(yīng)是通過(guò)p38的抑制調(diào)節(jié)，c-Jun氨基末端激酶(JNK)與TANK結(jié)合激酶(TBK)1和隨后的激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF)- 2抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和干擾素調(diào)節(jié)因子-3(IRF-3)激活實(shí)現(xiàn)的。表明krg-we的抗炎活性可能為AS治療提供了新方案。

2.2抑制iNOS/NO增加AS斑塊穩(wěn)定性 腦心通是一種治療心腦血管疾病的傳統(tǒng)中藥。Zhong等〔25〕在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在新西蘭大白兔喂食中補(bǔ)充腦心通會(huì)導(dǎo)致膽固醇(CHO)和低密度脂蛋白(LDL)下調(diào)，隨著腦心通劑量增加，該趨勢(shì)變得更加明顯。與喂養(yǎng)食物導(dǎo)致AS的家兔相比，腦心通補(bǔ)充劑能降低血管壁iNOS mRNA表達(dá)水平和NO水平，增加AS斑塊的穩(wěn)定性，抑制AS發(fā)展。說(shuō)明腦心通通過(guò)減少血管壁iNOS的 mRNA表達(dá)和NO水平來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)AS的治療作用。血紅素氧合酶(HO)-1在AS兔模型中抑制易損斑塊的失穩(wěn)。Li等〔26〕利用喂高膽固醇飲食的兔子建立了一個(gè)易損斑塊模型，并向其腹腔注射氯化血紅素；結(jié)果HO-1感應(yīng)氯高鐵血紅素抑制AS病變的發(fā)展，使斑塊形態(tài)形成更穩(wěn)定的表型。與對(duì)照組相比，氯高鐵血紅素組主動(dòng)脈NO和iNOS活性明顯減少，而內(nèi)皮型NOS(eNOS)活性顯著增加。表明HO-1感應(yīng)氯高鐵血紅素可以延緩AS發(fā)展，提高AS斑塊的穩(wěn)定性，可能與其下調(diào)iNOS/NO水平有關(guān)。

3 健康的生活方式通過(guò)體內(nèi)eNOS/NO預(yù)防AS

3.1運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 規(guī)律的體格訓(xùn)練是一種對(duì)心血管疾病有初級(jí)和二級(jí)預(yù)防的非藥物干預(yù)。 Kearney 等〔27〕發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)4個(gè)月快走運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，超重成年人脈沖波速度(PWV)降低，氮氧化物(NOx)增加，且PWV和NOx之間存在明顯的負(fù)相關(guān)，結(jié)果顯示快走訓(xùn)練可減少超重成年人的動(dòng)脈僵硬度。Sonnenschein等〔28〕發(fā)現(xiàn)適量運(yùn)動(dòng)增加早期內(nèi)皮祖細(xì)胞NO生成，并降低超氧化物含量。 Lee 等〔29〕評(píng)估了野生型、經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和未經(jīng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的糖尿病大鼠的離體冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)增加NO生物利用度以及減少慢性炎癥改善內(nèi)皮功能。Cacicedo等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)，急性強(qiáng)烈運(yùn)動(dòng)激活整個(gè)主動(dòng)脈的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和eNOS，而且這些效應(yīng)的大小與跑步的距離和AMPK調(diào)節(jié)蛋白沉默信息調(diào)節(jié)子(SIRT)1-LKB1和CaMKKβ的激活有關(guān)。相反，Akt、PKA、PKG和Src等其他激活eNOS的激酶未受影響。另外，免疫組織化學(xué)分析證實(shí)，主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞AMPK和eNOS都被激活，且AMPK和eNOS能防止內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，表明急性強(qiáng)烈運(yùn)動(dòng)能有效防止AS。

3.2不吸煙或減少吸煙 吸煙通過(guò)減少NO的生物利用度和進(jìn)一步增加黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。吸煙誘導(dǎo)血小板和巨噬細(xì)胞黏附增加，促進(jìn)凝血和炎癥環(huán)境的發(fā)展，除了內(nèi)皮細(xì)胞的直接物理?yè)p傷，還導(dǎo)致組織重塑、血栓形成過(guò)程和全身炎癥信號(hào)激活，這些都導(dǎo)致了AS的血管壁變化。香煙煙霧和LDL通過(guò)作用于eNOS和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，共同降低內(nèi)皮細(xì)胞NO的生物利用度〔31〕。Alkan 等〔32〕用哈克尼斯毛細(xì)管黏度計(jì)對(duì)吸煙者的血漿黏度、血漿氮氧化物水平、ADMA濃度等進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果表明吸煙增加血漿黏度，血漿氮氧化物水平顯著升高，均可能導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。尼古丁模仿其他血管生長(zhǎng)因子的作用，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、存活、管腔形成及NO體外生成，而在AS中則刺激病理性血管生成〔33〕。

3.3控制肥胖并減少高脂肪食物攝入 流行病學(xué)研究表明，肥胖與心血管代謝紊亂有關(guān)，也與慢性炎癥、AS有關(guān)〔34〕。有報(bào)道稱eNOS抑制劑ADMA會(huì)在肥胖者體內(nèi)增加〔35〕；另一方面，前列腺素依賴性血管收縮增強(qiáng)和血管擴(kuò)張減弱也導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。Shi等〔36〕挑選10只狒狒并喂食高脂高CHO(HCHF)食物7 w，其總血清CHO和單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平與eNOS水平呈明顯的負(fù)相關(guān)，結(jié)果表明HCHF飲食會(huì)引起高脂血癥和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)衰老。

高CHO血癥被確為是AS和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病以及肝臟纖維化的危險(xiǎn)因素，Hu 等〔37〕研究顯示，在高脂肪食物誘導(dǎo)的兔胸主動(dòng)脈中，胸主動(dòng)脈中粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)能促進(jìn)ET-1上調(diào)和eNOS下調(diào)。體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞G-CSF對(duì)ET-1和eNOS表達(dá)的影響均與體內(nèi)一致。結(jié)果表明，高脂血癥兔中G-CSF加劇血脂異常和內(nèi)皮損害，導(dǎo)致AS惡化，而ET-1/eNOS系統(tǒng)可調(diào)節(jié)AS進(jìn)程。

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R363.2

A

1005-9202(2017)23-5982-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.108

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81660751，81660151，81260504)；江西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(No.20161BBG70067)；南昌大學(xué)校級(jí)教學(xué)改革研究課題(NCUJGLX-14-1-111)；南昌大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目(No.2015269)

1 第二臨床醫(yī)學(xué)院 2 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心 3 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室

楊樹(shù)龍(1966-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事炎癥藥理學(xué)研究。

劉 偉(1995-)，女，在讀本科，主要從事醫(yī)學(xué)研究。

〔2017-02-21修回〕

(編輯 袁左鳴)