隋雨桐,朱明雪,梁華

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040)

·綜述·

衰老相關(guān)疾病模型的研究進(jìn)展

隋雨桐,朱明雪,梁華

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040)

隨著人口老齡化問題的日益加重，與衰老相關(guān)的研究逐漸為眾多學(xué)者所重視。衰老相關(guān)疾病動(dòng)物模型在衰老研究中有著十分重要的價(jià)值，目前常用的衰老相關(guān)疾病模型有自然衰老模型、藥物干預(yù)衰老模型、臭氧損傷衰老模型、γ-射線輻照衰老模型、去胸腺衰老模型、快速老化小鼠模型等。該研究就實(shí)驗(yàn)研究中鼠類衰老模型的制備和評(píng)估做一總結(jié)，以期為相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提供理論參考。

衰老；疾病模型,動(dòng)物

衰老是生物體在生命后期階段所出現(xiàn)的進(jìn)行性、全身性、多面性的退化過程[1]。隨著全球老齡化問題的加重，與衰老相關(guān)的研究為眾多學(xué)者所重視[2-5]。因此需要建立相關(guān)衰老動(dòng)物模型以完善研究，目前用于衰老以及衰老相關(guān)疾病研究的動(dòng)物模型有很多種，鼠類動(dòng)物因其生存周期短，廣泛應(yīng)用于衰老相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究。本文就實(shí)驗(yàn)用鼠衰老相關(guān)疾病模型的制備及研究予以綜述。

1 化學(xué)藥物干預(yù)

1.1 D-半乳糖 D-半乳糖致亞急性衰老是指在短時(shí)間內(nèi)注射大劑量的D-半乳糖，使機(jī)體細(xì)胞內(nèi)半乳糖濃度急劇增高，造成細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致衰老的發(fā)生。邱柏程等[6]研究顯示D-半乳糖誘導(dǎo)衰老大鼠模型的抗應(yīng)激能力、免疫功能、學(xué)習(xí)記憶力降低。研究表明D-半乳糖衰老模型小鼠與自然衰老小鼠在免疫學(xué)方面指標(biāo)的變化相似，同時(shí)D-半乳糖致衰老模型胸腺明顯萎縮。李守民等[7]實(shí)驗(yàn)顯示D-Gal能通過調(diào)控大鼠內(nèi)源性巰基抗氧化物，誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)的衰老，可用于衰老神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究。谷崇高等[8]研究發(fā)現(xiàn)D-半乳糖誘導(dǎo)小鼠模型，小鼠運(yùn)動(dòng)和耐應(yīng)激能力下降，肝腎組織中髓過氧化物酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)降低，丙二醇(MDA)含量升高。楊占軍[9]實(shí)驗(yàn)使用D-半乳糖建立小鼠衰老模型，衰老模型腦組織的SOD活力降低，MDA含量提高。王愛梅等[10]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-半乳糖衰老模型大鼠血清雌二醇(E2)降低，促卵泡生化激素(FSH)、黃體化激素(LH)增高，認(rèn)為D-半乳糖衰老模型雌性大鼠可作為衰老卵巢模型。

D-半乳糖誘導(dǎo)衰老模型在血清以及多個(gè)臟器中的生化指標(biāo)、分子生物學(xué)方面可以較好地模擬自然衰老。也有學(xué)者認(rèn)為D-半乳糖誘導(dǎo)的衰老模型只能在一定程度模擬自然衰老狀態(tài)，并不能完全模擬自然衰老，因此D-半乳糖制備法僅能夠制備亞急性衰老動(dòng)物模型，此法并不適用于研究衰老機(jī)制，但可用于特定的衰老相關(guān)疾病的研究。

1.2 β-淀粉樣蛋白 β-淀粉樣蛋白(β-Aβ)具神經(jīng)毒性，較高濃度的β-Aβ能引起神經(jīng)退化和死亡，β-Aβ是老年性癡呆患者大腦中特有的一種蛋白，與阿爾茨海默病(AD)密切相關(guān)。在D-半乳糖致衰老動(dòng)物模型基礎(chǔ)上，海馬內(nèi)注射Aβ可建立更接近AD的動(dòng)物模型。研究表明在D-半乳糖致衰老動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上在模型雙側(cè)的海馬內(nèi)注射β-Aβ，動(dòng)物模型的自發(fā)活動(dòng)和記憶行為減弱。在D-半乳糖致衰老的基礎(chǔ)上，海馬內(nèi)注射β-Aβ可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞核固縮，核膜結(jié)構(gòu)不清。因此β-Aβ致衰老模型有望成為建立衰老動(dòng)物模型的有效方法，有助于阿爾茨海默病的相關(guān)研究。

1.3 氯化鋁 氯化鋁能夠促使大腦產(chǎn)生大量的淀粉樣前體蛋白，前體蛋白進(jìn)一步在大腦中形成老年斑，并對(duì)大腦神經(jīng)系統(tǒng)造成一定程度的損害，故氯化鋁是大腦細(xì)胞的傷害因子，同時(shí)也是阿爾茨海默病主要的致病因素之一。研究[11]表明氯化鋁致急性衰老模型的氯化鋁積累發(fā)生在內(nèi)嗅皮層細(xì)胞的起源部位，從而導(dǎo)致微管損耗和樹突枯死。氯化鋁致大鼠急性衰老模型目前是老年性癡呆癥的常用動(dòng)物模型[12]。

2 自由基損傷

2.1 臭氧損傷 臭氧是一種強(qiáng)氧化劑，能夠與有機(jī)分子作用產(chǎn)生自由基，使生物活性受到影響，導(dǎo)致機(jī)體功能衰退，從而誘導(dǎo)衰老。通過臭氧吸入建立的衰老大鼠免疫器官萎縮，胸腺、脾臟指數(shù)下降，血清SOD活力降低、MDA含量上升。李軍等[13]研究顯示臭氧損傷制作的衰老模型可使心、腎、肺、皮膚等多組織出現(xiàn)衰老。臭氧損傷衰老模型在形態(tài)、行為方面以及一些與衰老相關(guān)的生化指標(biāo)方面的指標(biāo)與自然衰老動(dòng)物模型具有高度相似性。臭氧損傷法建立的衰老模型造模方法簡單，時(shí)間短，成功率高，可用于形態(tài)、行為方面的衰老相關(guān)疾病的研究。

2.2 γ-射線輻照 γ-射線輻照衰老模型能夠產(chǎn)生多種自由基，導(dǎo)致生物膜損傷，從而誘導(dǎo)衰老的發(fā)生[14]。楊薛康等[15]研究表明小鼠經(jīng)γ-射線輻照后血清SOD活性降低、MDA含量、脂褐素含量、D-半乳糖苷酶染色陽性率上升；白細(xì)胞、血小板、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)以及其他血常規(guī)指標(biāo)降低。董曉華等[16]研究顯示γ-射線輻照使大鼠SOD活性下降、MDA含量升高，同時(shí)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白明顯降低，說明γ-射線輻照可導(dǎo)致大鼠發(fā)生衰老樣改變。但在γ-射線輻照過程中發(fā)現(xiàn)，單次γ-射線劑量較大時(shí)，動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)大量異常細(xì)胞，其死亡率明顯上升，實(shí)驗(yàn)表明在總劑量一定的前提下降低單次γ-射線的劑量，造模成功率較單次大劑量γ-射線明顯提升。γ-射線輻照法可在短時(shí)間內(nèi)建立動(dòng)物衰老模型，γ-射線輻照衰老模型可用于檢測(cè)與衰老相關(guān)的生化指標(biāo)。此方法操作相對(duì)簡單，造模時(shí)間與藥物造模相比也明顯縮短，是一種有效建立衰老動(dòng)物模型的方法，適用于血液系統(tǒng)疾病的研究。

3 去胸腺

免疫系統(tǒng)功能低下與衰老有著密切的聯(lián)系，隨著年齡的增長免疫器官逐漸退化，其中以胸腺的退化最為明顯，故去胸腺能夠加快衰老的進(jìn)展，去胸腺衰老模型是與免疫相關(guān)的動(dòng)物模型[17]。大鼠胸腺摘除后，胸腺摘除組大鼠耐凍試驗(yàn)顯示御寒能力減弱、抗應(yīng)激能力下降；同時(shí) SOD活力、MDA含量降低。去胸腺衰老模型能夠模擬老年人的免疫器官逐漸退化后各組織器官的功能狀態(tài)，故去胸腺衰老模型可作為衰老動(dòng)物模型，適用于免疫相關(guān)疾病研究。造模過程中死亡率高，具有一定危險(xiǎn)性。

4 快速老化小鼠

快速老化小鼠(SAMP)是壽命較短的實(shí)驗(yàn)用鼠，共有12個(gè)亞系，不同亞系的病理表現(xiàn)具有差異性。SAMP 1的主要病理表現(xiàn)為免疫功能降低；SAMP 2以肺部病理改變?yōu)橹?；SAMP 3主要表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疾??；SAMP 6的主要病理表現(xiàn)為主動(dòng)脈異常[18]；SAMP 8主要病理表現(xiàn)為衰老及學(xué)習(xí)記憶能力減退[19]，主要用于衰老與學(xué)習(xí)記憶方面的研究；SAMP 9為白內(nèi)障；SAMP 10主要病理表現(xiàn)為腦萎縮，目前主要適用于衰老神經(jīng)元及腦萎縮發(fā)生機(jī)制以及與衰老相關(guān)的抑郁癥發(fā)生機(jī)制的研究。

快速老化小鼠的遺傳信息與人類遺傳學(xué)特征相類似，具有大量的遺傳信息，并且SAMP小鼠與人類老年疾病的病理改變具有高度相似性。在衰老相關(guān)的研究中可根據(jù)不同的研究方向選擇相應(yīng)的SAMP亞系作為衰老動(dòng)物模型。

5 自然衰老

在衰老與抗衰老的實(shí)驗(yàn)研究中，自然衰老動(dòng)物模型最接近于人類的老化，并且可以作為其他衰老動(dòng)物模型造模的標(biāo)尺，許多實(shí)驗(yàn)[20-24]用自然衰老動(dòng)物作為衰老模型來研究。小鼠的成熟年齡為6～8周齡，大鼠成熟年齡為10～12周齡，大、小鼠16～20月齡為衰老早期，22～24月齡為老年期。朱慶磊等[25]研究表明自然衰老小鼠血清以及各臟器組織中的MDA含量增加，GSH-PX、SOD、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)活性降低。趙彩紅[26]實(shí)驗(yàn)顯示自然衰老小鼠模型的血清中總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)升高，SOD的活性降低，MDA的含量顯著升高，單胺氧化酶(MAO)的活性升高，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在實(shí)驗(yàn)過程中小鼠自然衰老，其血脂一定程度升高，說明小鼠抗氧化的能力下降，與人類衰老具有高度相似性。郭妍等[27]研究表明自然衰老大鼠病理表現(xiàn)為肌細(xì)胞腫大，脂褐素沉積，線粒體和肌質(zhì)網(wǎng)等膜結(jié)構(gòu)明顯損傷。趙彩紅等[28]實(shí)驗(yàn)顯示自然衰老小鼠抗疲勞、耐缺氧、智力等能力降低等。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明，自然老化小鼠抗應(yīng)激能力降低，免疫功能明顯下降，學(xué)習(xí)記憶功能也有一定程度降低，表明自然衰老小鼠可作為衰老實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。

因此自然衰老動(dòng)物模型廣泛應(yīng)用于衰老機(jī)制、抗衰老藥物及老年性疾病防治的研究，并在中醫(yī)證候客觀化研究、方證關(guān)系等[29-30]研究領(lǐng)域也有所應(yīng)用。在衰老與延緩衰老實(shí)驗(yàn)研究中，自然老化動(dòng)物模型是最貼近人類衰老的模型，能夠再現(xiàn)老化過程中的主要生理、病理、生化以及行為等方面的變化，較其他造模方法更為貼切老化的時(shí)程性，是與人類衰老最相近的模型。

6 中醫(yī)衰老證候

中醫(yī)關(guān)于衰老有臟腑虛衰、陰陽失調(diào)、精氣神虧耗等學(xué)說[31-34]。段成竹等[35]研究表明β-Aβ致衰老模型基礎(chǔ)上結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈，制作老年慢性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ?。劉同林[36]根據(jù)中醫(yī)衰老的腎虛理論，進(jìn)行冰水游泳制作自然衰老SD大鼠腎陽虛模型，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明大鼠臟器指數(shù)降低，血清環(huán)磷腺苷(cAMP)降低；血清三碘甲狀原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、睪酮(T)、雌二醇(E2)降低。任漢陽等[37]研究表明老年小鼠游泳至耐力極限，同時(shí)喂飼甘藍(lán)和精練豬脂制作脾虛衰老模型，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示SOD、GSH-PX、淀粉酶(AMS)降低，MDA、MAO-B升高。尹德輝[38]在脾虛衰老模型的基礎(chǔ)上喂飼傷陰藥物建立脾陰虛證衰老大鼠，其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明脾陰虛證衰老大鼠在心肌中的線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體I、VI明顯降低，腦組織中的線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體降低，同時(shí)在心肌以及腦組織中mtDNA缺失突變明顯增多。何華等[39]實(shí)驗(yàn)用自然衰老大鼠行大腦中動(dòng)脈電凝術(shù)建立中風(fēng)后遺癥腎虛痰瘀病證模型，研究數(shù)據(jù)表明腎虛痰瘀病證模型大鼠血清中的MDA含量升高，SOD活性及睪酮水平降低。

現(xiàn)階段有關(guān)中醫(yī)衰老模型并不統(tǒng)一，相關(guān)研究較少，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并不全面，只有規(guī)范中醫(yī)衰老動(dòng)物模型，才能進(jìn)一步研究中醫(yī)藥抗衰老及衰老相關(guān)證候或疾病治療的作用和機(jī)制。

7 結(jié)語

總之，由于機(jī)體的衰老主要是時(shí)程性老化，現(xiàn)有的鼠類衰老模型造模方法較多，但尚無一種模型能全面模擬出人類衰老的多種特征性變化。對(duì)于現(xiàn)有的衰老動(dòng)物模型，只能根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮脱芯糠椒ǎx擇不同造模方法的動(dòng)物模型進(jìn)行研究。由于自然衰老動(dòng)物模型與人類衰老最為接近，較其他造模方法更為貼切機(jī)體老化的時(shí)程性變化，故在中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中，尤其是與衰老相關(guān)的疾病及證候客觀化研究領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。所以規(guī)范衰老動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)具有極其重要的意義。

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Research of age-related diseases model

Sui Yutong,Zhu Mingxue,Liang Hua

(Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China)

Liang Hua,Email:hljucm_lianghua@163.com

With the approach of the aging society,aging-related researches have gradually attracting the attentionof many scholars.The models of aging related diseases has great importance value in aging research.Currently the most common aging related diseases are natural aging models,pharmaceutical intervention models,ozone damage modelsγ-ray irradiation models,thymectomy models,senescence-accelerated mouse (SAM) models,and so on.This article summarizes the preparation and evaluation of rodent aging models in researches,and inorder to give a theoretical reference for the research.

Aging；Disease models,animal

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81473563)

隋雨桐，博士在讀，Email：ssyytt2668841@126.com

梁華，教授，博士生導(dǎo)師，Email:hljucm_lianghua@163.com

R339.38

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.03.031

2017-02-09)