吳 潔

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科（210029）

抗苗勒管激素的臨床應(yīng)用進(jìn)展

吳 潔

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科（210029）

編者按：抗苗勒管激素（AMH）主要由卵巢的竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞合成并分泌，是評(píng)估女性生殖功能的重要指標(biāo)之一，現(xiàn)被認(rèn)為是評(píng)價(jià)25歲以上女性卵巢儲(chǔ)備的理想標(biāo)志物，因而可預(yù)測(cè)女性的絕經(jīng)年齡。另有研究顯示，AMH可作為多囊卵巢綜合征的潛在診斷指標(biāo)；AMH在輔助生殖領(lǐng)域可預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性及評(píng)估輔助生育技術(shù)的臨床妊娠結(jié)局。隨著我國(guó)全面兩孩政策的實(shí)施，針對(duì)AMH的研究和應(yīng)用已成為當(dāng)今科研和臨床的熱點(diǎn)。為使讀者對(duì)AMH在婦科生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的臨床應(yīng)用有更深入更全面的了解，特邀本刊編委南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科吳潔教授撰寫本文。

抗苗勒管激素（AMH）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的成員之一，1947年首次被報(bào)道，AMH由兩個(gè)相同的70kb亞基，通過(guò)二硫鍵連接組成的二聚糖蛋白。人類AMH基因位于第19號(hào)染色體上，通過(guò)跨膜的絲氨酸／蘇氨酸激酶Ⅱ型受體（AMHRⅡ）發(fā)揮生物學(xué)作用。AMH水平與卵泡發(fā)育的程度相關(guān)，其在始基卵泡上無(wú)表達(dá)，在74%初級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞上弱表達(dá)，在次級(jí)卵泡、竇前卵泡和＜4mm的小竇卵泡中強(qiáng)表達(dá)，在較大的竇卵泡（4～8mm）中表達(dá)逐漸消失，在＞8mm的卵泡中幾乎無(wú)表達(dá)［1］。由于AMH作為卵巢評(píng)價(jià)指標(biāo)更能準(zhǔn)確地反映育齡女性的內(nèi)分泌狀態(tài)，已成為目前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的敏感指標(biāo)［2］。隨著對(duì)AMH相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制研究的進(jìn)展，AMH被逐步應(yīng)用于多囊卵巢綜合征（PCOS）、早發(fā)性卵巢功能不全（POI）的診斷，輔助生殖技術(shù)（ART）中預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性及臨床結(jié)局等方面，成為婦科生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

1 AMH與卵巢儲(chǔ)備功能

卵巢儲(chǔ)備指卵巢內(nèi)的卵泡發(fā)育成為可受精卵母細(xì)胞的潛能，受卵巢內(nèi)存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量影響，可預(yù)測(cè)女性成功妊娠的概率，是決定女性育齡期長(zhǎng)短的關(guān)鍵因素。目前臨床上評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的常用指標(biāo)有年齡、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、抑制素（Inhibin）、竇卵泡數(shù)（AFC）及卵巢體積等，但在同齡女性中卵巢儲(chǔ)備的差異也很大，并且這些檢測(cè)指標(biāo)都受下丘腦－垂體－卵巢（HPO）軸反饋調(diào)控，月經(jīng)周期特定時(shí)間檢測(cè)，具有一定局限性。AMH在整個(gè)月經(jīng)周期水平相對(duì)穩(wěn)定，不受HPO的影響，且其水平的變化比FSH水平的變化出現(xiàn)更早，可以更及時(shí)準(zhǔn)確地反映卵巢儲(chǔ)備功能的變化。

幼年期后女性血清AMH水平逐漸升高，青春期至25周歲會(huì)進(jìn)入平臺(tái)期，25周歲后血清AMH水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，據(jù)此認(rèn)為血清AMH水平只可作為評(píng)價(jià)≥25歲女性卵巢儲(chǔ)備的指標(biāo)［3］。Tremellen等［4］研究了238例18～46歲卵巢儲(chǔ)備正常婦女的AMH水平（FSH＜10U／L），認(rèn)為1．15 ng／ml（1ng／ml＝7．14pmol／L）可以作為 AMH 預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能降低的閾值，且其有良好的敏感性（80%）和特異性（85%）。

近年來(lái)較多研究提出AMH可用于預(yù)測(cè)女性的絕經(jīng)年齡。絕經(jīng)意味著婦女卵巢功能衰竭后生殖能力終止，研究發(fā)現(xiàn)女性自然絕經(jīng)年齡平均約為50歲［5］。預(yù)測(cè)女性絕經(jīng)年齡具有重要的臨床意義，如ART決策、避孕指導(dǎo)、月經(jīng)過(guò)多及相關(guān)絕經(jīng)癥狀的處理。隨著年齡的增長(zhǎng)，卵泡池內(nèi)的剩余卵泡減少，AMH水平快速下降，39歲后AMH＜1．1ng／ml，在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后，顆粒細(xì)胞將不會(huì)再分泌AMH，在血清中幾乎檢測(cè)不到［3］。一項(xiàng)對(duì)401名年齡為（41．47±3．52）歲，血 AMH 中位水平為0．68 ng／ml的育齡晚期女性的研究發(fā)現(xiàn)，血AMH＜0．20ng／ml時(shí)，45～48歲組、35～39歲組距離絕經(jīng)的中位時(shí)間分別為5．99年和9．94年；而血AMH＞1．50ng／ml時(shí)，45～48歲組、35～39歲組距離絕經(jīng)的中位時(shí)間則分別為6．23年和13．01年，因此年齡越大AMH對(duì)絕經(jīng)年齡的預(yù)測(cè)價(jià)值也越大［6］。不同年齡段女性應(yīng)采用不同AMH界值預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡。AMH水平比目前使用的母親絕經(jīng)年齡預(yù)測(cè)子代絕經(jīng)年齡的預(yù)測(cè)效果更佳［7］。

Tehrani等［8］對(duì)1015名育齡婦女10年隨訪的研究也得出類似結(jié)論，并推算出利用AMH預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡的相關(guān)公式。近期研究發(fā)現(xiàn)與FSH及AFC相比，AMH與絕經(jīng)年齡更相關(guān)，無(wú)論年齡大小，AMH水平＞2．0ng／ml的女性無(wú)一例5年內(nèi)絕經(jīng)，而未檢測(cè)到AMH水平的45～49歲女性中約60%5年內(nèi)絕經(jīng)［9］。但這些研究均有局限性，仍需在不同人群擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究，同時(shí)應(yīng)考慮其他影響絕經(jīng)的因素，如母親絕經(jīng)年齡、遺傳背景、種族、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙、放化療及卵巢手術(shù)等。

2 AMH在婦科內(nèi)分泌疾病診斷中的應(yīng)用

2．1 PCOS

PCOS是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，其發(fā)病率達(dá)5%～10%。主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或不排卵、閉經(jīng)、不孕，卵巢多囊樣改變、高雄激素和高胰島素血癥。AMH水平與PCOS患者的過(guò)多小卵泡密切相關(guān)，當(dāng)血AMH水平20．0pmol／L時(shí)，診斷卵巢多囊樣改變及竇卵泡數(shù)的敏感度分別為 79．6% 及 91．6%，特 異 度 分 別 72．5% 及69．8%［10］。此外，PCOS患者的 AMH 水平與高雄激素血癥和稀發(fā)排卵／不排卵的嚴(yán)重程度相關(guān)。目前，因?yàn)镻COS臨床特征高度異質(zhì)性，AMH與PCOS各種代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性尚無(wú)定論［11］。

由于PCOS患者血清AMH的濃度比正常女性高出2～3倍［12］，并且與2003年P(guān)COS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的3項(xiàng)指標(biāo)均存在明顯相關(guān)性，因此，Dewailly等［13］認(rèn)為AMH可取代鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的3條件中的任一項(xiàng)作為PCOS的診斷指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)［14］，AMH取代卵巢多囊樣改變指標(biāo)后診斷效力并無(wú)明顯改變，而當(dāng)AMH取代無(wú)／稀發(fā)排卵或高雄激素指標(biāo)后與卵巢多囊樣改變指標(biāo)聯(lián)合后診斷效力則明顯增加；Lauritsen等［10］研究發(fā)現(xiàn)AMH取代卵巢多囊樣改變與無(wú)／稀發(fā)排卵或高雄激素指標(biāo)后聯(lián)合能增加PCOS診斷率，曲線下面積（AUC）高達(dá)0．994。2013年的一篇系統(tǒng)性綜述評(píng)估了血清AMH檢測(cè)在符合鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)的PCOS診斷中的應(yīng)用價(jià)值，最佳診斷閾值為4．7ng／ml，敏感度及特異度分別是82．8%和79．4%，AUC 為0．87［15］。無(wú)論AMH單獨(dú)診斷還是聯(lián)合診斷PCOS，目前尚無(wú)統(tǒng)一的PCOS診斷閾值結(jié)論，亟需更具代表性的前瞻性大樣本量的多中心臨床研究制定不同PCOS表型的AMH水平。

2．2 POI

卵巢早衰（POF）是指女性40歲前出現(xiàn)閉經(jīng)，伴有FSH水平升高（FSH＞40U／L）、雌激素水平降低等內(nèi)分泌異常及絕經(jīng)癥狀，常指卵巢功能的過(guò)早、完全衰竭。隨著病因研究的深入和臨床病例的積累，人們逐漸意識(shí)到卵巢功能衰竭是一組臨床表現(xiàn)多樣、病因復(fù)雜且進(jìn)行性發(fā)展（包括隱匿期、生化異常期和臨床異常期“三階段”）的疾病。POF概念存在局限性，無(wú)法體現(xiàn)疾病的進(jìn)展性和多樣性，僅代表卵巢功能衰竭的終末階段。2016年，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）及中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組均發(fā)表了最新的“POI診治指南（共識(shí)）”，提出POI的FSH 診斷閾值（40U／L）降為25U／L，旨在早期發(fā)現(xiàn)卵巢功能不全的女性，以達(dá)到早期診斷、早期治療的目的［16］。由于卵巢功能衰竭的不可逆性，目前尚無(wú)有效方法改善或逆轉(zhuǎn)POI患者的卵巢功能，因此，早期、準(zhǔn)確地篩選及診斷處于疾病早期階段患者，尤其對(duì)于存在POI高危因素（如家族遺傳性、放化療、卵巢手術(shù)及患有免疫系統(tǒng)疾病）患者及時(shí)處理其生育問(wèn)題及生活質(zhì)量至關(guān)重要。

有研究報(bào)道，POI患者AMH＜2ng／ml［17］。近期Lunding等［18］通過(guò)對(duì)120名特納綜合征患者縱向觀察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)展為POI前最后一次測(cè)定 AMH 中位數(shù)為2pmol／L（2～5pmol／L），AMH水平≤3pmol／L則可以較準(zhǔn)確的診斷特納綜合征患者即將發(fā)展為POI，靈敏度及特異度高達(dá)95%。由于AMH的分泌特征，其血清濃度的變化比FSH的變化可以更及時(shí)準(zhǔn)確地反映卵巢儲(chǔ)備功能的變化，因此，Alipour等［2］認(rèn)為，AMH 診斷POI效力顯著高于FSH，AUC為0．796。AMH的靈敏度（80% 比 28．57%）及 陰 性 預(yù) 測(cè)值 （98．61% 比87．5%）顯 著 高 于 FSH，而 特 異 度 （78．89% 比78．65%）及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值基本相當(dāng)?？梢?jiàn)，應(yīng)用AMH作為檢測(cè)指標(biāo)更易于發(fā)現(xiàn)早期階段的POI高風(fēng)險(xiǎn)女性，便于進(jìn)行早期干預(yù)和生育指導(dǎo)。

3 AMH在輔助生殖領(lǐng)域中的應(yīng)用

3．1 控制性促排卵（COH）中的卵巢反應(yīng)性及卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）

COH是ART技術(shù)中的常規(guī)和關(guān)鍵技術(shù)之一。卵巢儲(chǔ)備功能和卵巢對(duì)外源性促性腺激素（Gn）的反應(yīng)性是影響ART臨床結(jié)局的重要因素。卵巢低反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致臨床妊娠率及活產(chǎn)率下降，周期取消率增加，因此制定合適的目標(biāo)獲卵數(shù)至關(guān)重要。越來(lái)越多的研究證實(shí)AMH可以預(yù)測(cè)COH中卵巢低反應(yīng)［19－20］。2016年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性多中心臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)傳統(tǒng)COH方案中卵巢高（正常）反應(yīng)最適宜的AMH閾值水平為2．6ng／ml（靈敏度及特異度分別為81．28%及59．51%），AMH 水平為1．1ng／ml可以預(yù)測(cè)卵巢低（正常）反應(yīng)（靈敏度及特異 度 分 別 為 52．27% 及 87．23%）［21］。Zebitay等［22］則對(duì)304例卵巢低反應(yīng)不孕患者前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期第3天AMH水平可以有效地預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)患者能否有可移植胚胎（AMH閾值0．33ng／ml，靈敏度96%），而 AMH＜0．21ng／ml則無(wú)臨床妊娠可能。有報(bào)道在傳統(tǒng)計(jì)算工具（患者年齡及BMI）的基礎(chǔ)上結(jié)合參考AMH水平適時(shí)地調(diào)整Gn起始用量，可以降低COH周期取消率，有效提高促排卵的安全性和有效性，達(dá)到最佳的目標(biāo)獲卵數(shù)［23］。但是，最近一項(xiàng)RCT研究發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)計(jì)算方法上增加參考AMH水平調(diào)整Gn起始劑量，并不能增加目標(biāo)卵巢反應(yīng)率［24］。

OHSS是COH治療的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，AMH可用于ART患者存在卵巢高反應(yīng)以及有發(fā)生OHSS風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，指導(dǎo)臨床應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆桨副苊釵HSS發(fā)生［25］。一項(xiàng)依據(jù)個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果顯示，AMH可以較好地預(yù)測(cè)OHSS（AUC為0．81），預(yù)測(cè)效能優(yōu)于年齡因素（AUC 為0．61）［26］。Salmassi等［27］報(bào)道血清 AMH 閾值＞1．5ng／ml可以預(yù)測(cè)OHSS發(fā)生，靈敏度及特異度分別為79%及73%，AUC為0．79。

3．2 評(píng)估IVF的臨床結(jié)局

有一項(xiàng)包含19個(gè)ART臨床結(jié)局研究（11篇未標(biāo)明卵巢儲(chǔ)備能力，4篇卵巢儲(chǔ)備功能下降以及4篇PCOS患者）的meta分析結(jié)果顯示［28］，AMH預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能不詳，不孕患者臨床妊娠率OR值及AUC分別為2．10及0．634；而預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)者臨床妊娠率效率則顯著增加，OR值及AUC分別為3．96及0．696；但不能有效的預(yù)測(cè)PCOS患者臨床結(jié)局（OR及 AUC分別為1．18及0．600）?？梢?jiàn)，AMH對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能下降不孕患者的生育輔助具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。但在臨床實(shí)踐中仍有部分AMH低水平的女性獲得妊娠，目前對(duì)于年齡＞40歲女性的AMH水平與ART臨床結(jié)局關(guān)系報(bào)道尚不一致。Lee等［29］發(fā)現(xiàn)AMH＜0．48ng／ml的＞40歲不孕患者臨床妊娠率為零。Reicheman等［30］報(bào)道AMH＜0．17ng／ml的年齡＞42歲女性仍有3．9%臨床妊娠率。一項(xiàng)通過(guò)對(duì)2012年－2013年期間超過(guò)5000周期的數(shù)據(jù)庫(kù)分析得出AMH水平＜0．16ng／ml不孕患者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［31］。

雖然AMH被認(rèn)為是預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性的最佳指標(biāo)之一，但目前無(wú)統(tǒng)一的AMH閾值，波動(dòng)范圍較大（0．1～4．83ng／ml）［32］。主要原因是應(yīng)用不同的卵巢低反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)試劑盒，導(dǎo)致AMH水平存在差異或偏倚。另外，種族差異、樣本量差異等因素也會(huì)使其的診斷界值存在爭(zhēng)議。今后，尚需要在嚴(yán)格規(guī)定卵巢反應(yīng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)下多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究制定合理、客觀的AMH診斷閾值應(yīng)用于ART臨床。

總之，AMH在婦科疾病診斷及治療中臨床應(yīng)用廣泛，檢測(cè)血清AMH可輔助診斷卵巢功能減退、POI及PCOS，預(yù)測(cè)絕經(jīng)年齡及生育力。此外，AMH已成為輔助生殖領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，可以預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性，最大限度地獲得妊娠機(jī)會(huì)及消除因卵巢刺激所帶來(lái)的OHSS風(fēng)險(xiǎn)。但仍需更具代表性的前瞻性大樣本量的、不同種族地區(qū)的、多中心臨床研究制定AMH檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及診斷閾值，為相關(guān)疾病診斷提供更為準(zhǔn)確的依據(jù)。

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10．3969／j．issn．1004－8189．2017．09．001

2017－07－11

王麗娜］