毛瑩瑩

100020首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

抽動障礙研究進展

毛瑩瑩

100020首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

抽動障礙是以運動性或發(fā)生性抽動為主要表現(xiàn)，以4～12歲最為多見，男孩多于女孩。本文主要對抽動障礙研究現(xiàn)狀及進展進行綜述，包括臨床表現(xiàn)、病因?qū)W說、癥狀評估及診斷、治療方法等。抽動障礙的預(yù)后相對良好。

抽動障礙；研究進展；臨床表現(xiàn)

抽動障礙，即抽動癥，為兒童及青少年常見的神經(jīng)精神疾病，由Itard于1825年首先描述，以運動性或發(fā)生性抽動為主要表現(xiàn)；根據(jù)臨床癥狀和病程長短的不同，可分為短暫性抽動障礙、慢性抽動障礙和Tourette綜合征(TS)3種類型。TS，又稱抽動穢語綜合征，是抽動障礙中病情相對較重的一型。Fernando總結(jié)了85例關(guān)于TS患兒的報道[1]，其發(fā)病以4～12歲患兒最為多見，14～16歲患者仍有發(fā)作，男孩多于女孩，18歲以下兒童的發(fā)病率，男孩0.93‰，女孩0.1‰。而在成人中，男性0.077‰，女性0.022‰，約為兒童的 1/10[2]。而后，Shapiro等研究顯示TS在普通人群中的發(fā)病率0.7‰[3]。近年來，TS發(fā)病率表現(xiàn)出增長的趨勢，長時間的抽動發(fā)作對患兒的生活及學(xué)習(xí)產(chǎn)生不利的影響，如延續(xù)至成年，對就業(yè)等社會行為產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。本文主要針對近年來TS研究現(xiàn)狀及進展綜述如下。

臨床表現(xiàn)

抽動障礙分為運動性抽動和發(fā)聲性抽動，常見的運動性抽動包括眨眼、眼球轉(zhuǎn)動、擠眉、皺額、面部表情的扭曲、張口伸舌、搖頭、點頭、仰頭、伸脖、聳肩、挺腹、扭腰、甩手等，重者可呈多樣姿態(tài)或怪樣丑態(tài)，如沖動性觸摸人或物，刺激動作，跺腳，似觸電樣全身聳動，走路回旋，轉(zhuǎn)動腰臀，蹲下跪地或反復(fù)出現(xiàn)一系列連續(xù)無意義的動作；而發(fā)聲性抽動則是因為累及呼吸肌、咽喉肌、口腔肌等所產(chǎn)生聲音，多表現(xiàn)為清嗓、干咳、哼聲、吠叫聲、吸鼻、咂舌聲、深吸氣等，也可表現(xiàn)復(fù)雜性發(fā)聲，如重復(fù)言語或說無意義的語言，無聊的語調(diào)，極少數(shù)的兒童出現(xiàn)穢語，并可重復(fù)刻板地出現(xiàn)同一穢語。運動抽動多發(fā)于4～6歲兒童，逐漸出現(xiàn)發(fā)聲性抽動，而嚴(yán)重的抽動可于7～15歲后逐漸減輕，約有1/3患兒在青春后期癥狀完全消失，不足1/2患兒仍有輕度抽動癥狀，僅有少部分(約5%)患兒癥狀無減輕，甚至加重；大部分的抽動癥患兒可合并有多動、強迫癥、睡眠障礙、情緒障礙及其他心理行為異常，給臨床治療帶來一定的難度。

病因?qū)W說

危險因素：TS自發(fā)現(xiàn)至今已有三百多年的歷史，但其發(fā)病機制目前仍未能明確[4]，但有研究表明有許多因素參與TS發(fā)病包括圍產(chǎn)期腦損傷、孕期吸煙等已被證實為TS發(fā)病的危險因素[5，6]。另外，遺傳因素在抽動癥發(fā)病因素中也占有重要作用。有調(diào)查顯示，TS患者的家族成員中，抽動障礙的發(fā)生率為40%～50%[7]，臨床研究發(fā)現(xiàn)TS具有明顯的家族聚集性[8]；而在雙生子中發(fā)病一致率在單卵雙生子中顯著高于雙卵雙生子[9]；同時，社會心理精神因素也不能被忽視，TS患者通常遭受較常人更大的心理壓力，而長期精神壓力過大，也可加重抽動癥狀。

神經(jīng)遞質(zhì)失衡：多項研究表明，中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡在TS的發(fā)病機制中起重要作用。其中主要與多巴胺、5-經(jīng)色胺和去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，尤以多巴胺和TS的關(guān)系最為密切。

感染因素：早在18世紀(jì)就有研究者提出，抽動癥狀的出現(xiàn)可能與感染有關(guān)[10]，到20世紀(jì)七八十年代，有學(xué)者報道曾發(fā)現(xiàn)少數(shù)鏈球菌感染后出現(xiàn)的TS[11]。舞蹈病與TS臨床表現(xiàn)多有相似，而引起舞蹈病的風(fēng)濕熱，主要是A組鏈球菌感染所致，因此研究者懷疑二者在發(fā)病機制方面可能存在著相似之處[12]。隨后，Swedo等對50例TS患兒進行了分析[13]：有45例已證實存在明確的鏈球菌感染，60例次則是以咽峽炎或上呼吸道感染為誘因，6例存在確切的鏈球菌接觸史，并于1998年首次提出包含TS在內(nèi)的鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙(PANDAS)的概念，并提出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

癥狀評估及診斷

對于抽動障礙病情嚴(yán)重程度的判定不僅對要對癥狀做出評估，還要評估圍產(chǎn)期情況，病程及病情進展情況，臨床常用的評定量表包括耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)、Hopkins抽動量表(HMVTS)、綜合抽動評定量表(GTRS)、TS問卷調(diào)查表(TSQ)、TS嚴(yán)重程度量表(TSSS)、TS綜合量表(TSGS)、TS聯(lián)合評定量表(TSURS)等。

本病目前尚無特異性診斷方法，其診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，排除其他器質(zhì)性病變；目前是基于精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第4版及《中國精神障礙與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版均有針對慢性抽動障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

對于癥狀遷延不愈的患兒，臨床上須排除風(fēng)濕性舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃?、癲癇肌陣攣發(fā)作、藥物性不自主抽動及其他錐體外系疾病。

治療

心理行為治療：對于TS患兒，讓他們能更好地生活、學(xué)習(xí)、成長，最大限度地發(fā)揮他們的社會功能，比抑制他們的抽動癥狀更為重要，所以，對于癥狀輕微的患兒，可不使用藥物治療，只需進行心理調(diào)適及指導(dǎo)即可，讓患兒及家長了解TS的自然過程有利于緩解其內(nèi)心壓力，對患兒多安慰、鼓勵，改善不良情緒，而且要鼓勵患兒參加體育鍛煉，學(xué)習(xí)特殊才能，并保持良好的睡眠；而行為治療對TS治療也是有效的。

藥物治療：國內(nèi)目前應(yīng)用較廣的主要是多巴胺受體拮抗劑和α2-腎上腺受體激動劑。①多巴胺受體拮抗劑：主要包括氟哌啶醇及泰比利；氟哌啶醇是國內(nèi)中、重度TS首選的藥物，可有效對抗抽動，但對于合并ADHD及OCD等的療效則不明顯，且易出現(xiàn)藥源性錐體外系反應(yīng)，故需同時合用抗膽堿能藥物。而泰比利則可以選擇性阻滯多巴胺受體，其不良反應(yīng)明顯低于氟哌啶醇，無明顯的錐體外系反應(yīng)。故在歐洲許多國家，泰比利則被作為一線用藥，而氟哌啶醇則作為二線用藥[14]。②α2-腎上腺受體激動劑：主要用藥為可樂定[15，16]，其刺激突觸前α2-腎上腺受體以降低中樞產(chǎn)生去甲腎上腺素，以抑制外周交感神經(jīng)，對于TS患者合并ADHD具有良好的療效[17]。2010年9月，美國FDA批準(zhǔn)鹽酸可樂定0.1 mg和0.2 mg緩釋片(Kapvay)單用或聯(lián)合興奮劑用于治療6～17歲的ADHD患兒。該產(chǎn)品是唯一一個治療ADHD的興奮劑輔助藥品，其不良反應(yīng)主要為血壓降低及鎮(zhèn)靜。③其他藥物：托吡酯是一種具有多種作用機制的抗癲癇藥物，近年來在多發(fā)性抽動患者治療上顯示出一定的療效。有臨床研究表明[18]，托吡酯與泰比利治療TS療效相近，但不良反應(yīng)較泰比利明顯減少，同時可有效減輕合并癥狀。對于托吡酯長期服藥影響患兒記憶功能，治療停藥標(biāo)準(zhǔn)及停藥后有無反跳現(xiàn)象等問題，仍有待于大規(guī)模臨床樣本及觀察研究。阿立哌唑是首個也是唯一獲得美國FDA批準(zhǔn)的多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，與其他多巴胺受體拮抗劑不同的是，他與多巴胺D2、D3受體，5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B受體具有高親和力，在多巴胺功能不同的腦區(qū)進行調(diào)節(jié)以達到穩(wěn)定的正常水平[19]。近年研究表明阿立哌唑耐受性良好，尤其是錐體外系不良反應(yīng)明顯低于其他抗精神類藥物[20]。④藥物聯(lián)合治療：抽動障礙多合并ADHD、OCD等疾病，故常需要聯(lián)合用藥；合并ADHD的治療，可選擇可樂定或泰比利+小劑量哌甲酯等；而合并OCD的治療，可選用氟哌啶醇或泰比利合用氯丙咪嗪，以及氟西汀與氟哌啶醇或哌咪清聯(lián)合應(yīng)用等。

其他新進治療法：①重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)：Barker等于1985年將平面線圈置于健康人運動皮質(zhì)相應(yīng)頭皮上[21]，觀察到手肌抽動，并記錄到運動皮質(zhì)誘發(fā)電位，這種方法后來被稱為經(jīng)顱磁刺激(TMS)，是指利用時變磁場作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流，對皮質(zhì)神經(jīng)細胞的動作電位產(chǎn)生改變作用，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動的一項生物刺激技術(shù)。其基本原理是把一個絕緣電磁線圈放在頭皮特定部位上，快速接通與斷開電容器時，線圈產(chǎn)生高強度電流，從而產(chǎn)生一個強力的磁場，磁場在大腦內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，超過神經(jīng)生理效應(yīng)[22]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，即在某一特定皮質(zhì)部位給予重復(fù)TMS刺激[23]。這種非侵入大腦的刺激可能會改變TS患者異常皮質(zhì)的興奮性。2006年Mantovani A等人通過在輔助運動區(qū)使用rTMS顯著緩解5例嚴(yán)重TS患者的癥狀，但目前這種治療方式仍需要臨床更多的試驗來驗證[24]。②深部腦刺激：這是近年來被廣泛關(guān)注的神經(jīng)外科技術(shù)，是一種可植入設(shè)備，對深部腦組織的特定部位提供連續(xù)脈沖[25]。目前此項技術(shù)已成功地用于治療帕金森綜合征、肌張力障礙及運動障礙等疾病。曾有報道，對于癥狀嚴(yán)重的難治性TS患者應(yīng)用DBS得到很好的療效[26，27]，但作為一種侵入性治療，其在治療方面存在一定的風(fēng)險，如術(shù)中出血、感染及癲癇發(fā)作、電極斷裂等，也有少數(shù)患者治療期間出現(xiàn)癥狀惡化，所以目前僅適用于成人嚴(yán)重的難治性TS患者，在兒科方面較難開展。抽動障礙預(yù)后相對良好，有文獻報道，1/3患兒在成年期抽動癥狀緩解，1/3癥狀減輕，1/3癥狀遷延至成年或終生[28]。而預(yù)后多與其是否合并有共患病、是否有精神或神經(jīng)病家族史以及抽動嚴(yán)重程度等危險因素有關(guān)。

[1]劉智勝,慶.Tourette綜合征[J].國外醫(yī)學(xué):精神病學(xué)分冊,1994,21(2):99.

[2]劉智勝.第三屆國際多發(fā)性抽動癥研討會側(cè)記[J].實用兒科臨床雜志,2000,15(6):344.

[3]ShapiroE,ShapiroAk.Semiology,nosology,and eriteriafortie d1sorders[J].Re-vNeurol(PariS), 1986,142:824-832.

[4]Ledkman JF:Lancet,2002,360:1577-1586.

[5]Khalifa N,von Knorring AL.Tourette syndrome and other tic disorders in a total population of children:clinical assessment and background[J].Acta Paediatr,2005,94:1608-1614.

[6]Mathews CA,Bimson B,Lowe TL,et al.Association between maternal smoking and increased symptom severity in Tourette's syndrome[J].Am J Psychiatry,2006,163:1066-1073.

[7]劉智勝.Tourette綜合征患兒的感覺性抽動及家庭狀況調(diào)查[J].中華兒科雜志,1999,37 (5):295.

[8]KanoY,OhtaM,NagaiY,et al.A family study of Tourette syndrome in Japan[J].Am J Med Genet,2001,105(5):414.

[9]陶國泰.兒童少年精神醫(yī)學(xué)[M].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,1999:237-240.

[10]Lekman JF,Katsorich L,Kawikoval,et al.Increased serum levels of interleukin-12 and tumor necrosis factor-alpha in Tourette's syndrome[J].Biol Psychiatry,2005,57(6):667-673.

[11]阮毅燕,李爾珍.Tourette綜合征與免疫[J].中國實用兒科雜志,2006,21(7):554-556.

[12]Swedo S.E,Rapoport J.L,Cheslow D.L,et al. High prevalence of obsessive-compulsive symptoms in patients with Sydenham's chorea[J].Am J Psychiatry,1989,146:246-249.

[13]Swedo SE,Leonard HL,Garvey MA,et al.Pediatric autoimmune neuro psychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases[J]. Am J Psychiatry,1998,155(2):264-271.

[14]Kawohl W,Sehneider F,Vernaleken I,et al. Aripiprazolein the Pharmacotherapy of Gilles de 1a Tourette syndrome in adult Patients[J].World J Biol Psychiatry,2008,11:1.

[15]Leckman JF,Hardin MT,Riddle MA,et al. Clonidine treatment of Gilles de la Tourette's syndrome[J].Arch Gen Psychiatry, 1991,48:324-328.

[16]Scahill L,Chappell PB,Kim YS,et al.A placebo-controlled study of guanfacine in the treatment of children with tic disorders and attention deficit hyperactivity disorder[J].Am J Psychiatry,2001,158:1067-1074.

[17]TTSS Group.Treatment of ADHD in children with tics:a randomized controlled trial[J]. Neurology,2002,58:527-536.

[18]孫素真,馮宗懷,張鳳珍.托叱醋治療兒童抽動穢語綜合征[J].中國新藥與臨床雜志, 2005,24(4):285.

[19]Kane JM.Optimizing phannaeotherapy tomaximize out-come in schizophrenia[J].J Clin Psychiatry,2005,66(1):122-133.

[20]國效峰,趙靖乎,陳晉東,等.阿立哌唑治療精神分裂癥療效與安全性的meta分析[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2007,33(12): 752-755.

[21]Barker AT,Jalinous R,Freeston IL.Non-invasive magnetic stimulation of the human motor cortex[J].Lancet,1985,1:1106-1107.

[22]崔雪蓮,張理義.經(jīng)顱磁刺激在心理疾病中的應(yīng)用進展[J].國際精神病雜志,2007,34 (3):184-186.

[23]王曉明,謝建平.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)及其臨床應(yīng)用進展[J].國外醫(yī)學(xué)物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)分冊,2004,24(1):43-46.

[24]于超,李剛.深部腦刺激作用機制的探討[J].生物物理學(xué)報,2005,21(5):325-330.

[25]Mantovani A,Lisanby SH,Pieraccini F,et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)in the treatmentofobsessive-compulsivedisorder(OCD)and Tourette's syndrome(TS)[J].Int J Neuro-psychopharmacol,2006,9:95-100.

[26]Porta M,Brambilla A,Cavanna AE,et al. Thalamic deep brain stimulation for treatment- refractory Tourette syndrome: two-year outcome[J].Neurology,2009,73: 1375-1380.

[27]Maciunas RJ,Maddux BN,Riley DE,et al. Prospective ran-domized double-blind trial of bilateral thalamic deep brain stimulation in adults with Tourette syndrome[J].J Neurosurg,2007,107:1004-1014.

[28]Dooley JM.Tic disorders in childhood[J]. Semin Pediatr Neurol,2006,13(4):231-242.

Research progress of tic disorder

Mao Yingying
Department of Neurology,Children's Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics 100020

Tic disorder is the main manifestation of motor or developmental tic.4 to 12 years old is the most common.The boys are more than girls.In this paper,the research status and progress of tic disorder are reviewed,including clinical manifestations, etiology,symptoms evaluation and diagnosis,treatment method and so on.Tic disorders have a relatively good prognosis.

Tic disorder;Research progress;Clinical manifestations

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.12.4