萬(wàn)志榮 高靖 蘇東寧 商夢(mèng)晴 馮濤

育齡期起病的女性帕金森病患者的臨床特點(diǎn)

萬(wàn)志榮 高靖 蘇東寧 商夢(mèng)晴 馮濤

目的 調(diào)查育齡期女性帕金森病(PD)患者發(fā)病的相關(guān)影響因素。方法 采用調(diào)查問(wèn)卷，連續(xù)選取202例發(fā)病時(shí)處于育齡期的女性PD患者，同時(shí)收集年齡、文化程度匹配的健康女性208名進(jìn)行對(duì)照比較。分別收集兩組人群的年齡、月經(jīng)史、生育史、自然絕經(jīng)年齡、患婦科疾病、婦科手術(shù)史、貝克焦慮量表等臨床資料。同時(shí)記錄PD組發(fā)病年齡、病程、統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ)評(píng)分、改良Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)、受經(jīng)期影響的人數(shù)及臨床特征。結(jié)果 兩組患者在痛經(jīng)史、流產(chǎn)史、患婦科疾病及手術(shù)、焦慮情緒比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在初潮年齡、月經(jīng)周期、是否規(guī)律、有無(wú)服用避孕藥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PD組已絕經(jīng)88例，平均(46.8±3.0)歲，對(duì)照組已絕經(jīng)93例，平均(49.6±2.9)歲，PD組絕經(jīng)年齡小于對(duì)照組(P<0.01)；PD組有54例患者受經(jīng)期影響，占26.7%，均表現(xiàn)為臨床癥狀的惡化。結(jié)論 絕經(jīng)時(shí)間早、流產(chǎn)次數(shù)多、有痛經(jīng)史、既往有婦科腫瘤及相關(guān)手術(shù)史可能是育齡期婦女患PD風(fēng)險(xiǎn)增多的影響因素。

帕金森?。挥g期；月經(jīng)史；生育史；絕經(jīng)年齡；癥狀惡化

Wooten等[1]對(duì)來(lái)自世界各地經(jīng)Medline引用的資料進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示40～59歲女性帕金森病(Parkinson disease，PD)的發(fā)病率明顯增加。這是因?yàn)樵撎幱谀挲g段處于女性的圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期，雌激素水平的突然下降可能是PD發(fā)病的誘因之一[2-4]。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)育齡期女性發(fā)生PD的相關(guān)因素研究甚少。本研究采用病例對(duì)照研究方法對(duì)育齡期女性PD發(fā)病的影響因素進(jìn)行分析，旨在尋找育齡期女性PD發(fā)病的可能高危因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)收集2015-10—2016-09航天中心醫(yī)院及天壇醫(yī)院帕金森專病門診的發(fā)病時(shí)處于育齡期(人口學(xué)上一般指婦女處于15～50周歲左右[5])PD患者202例，年齡26～64歲，平均(48.5±7.5)歲?；颊呔嫌?guó)PD協(xié)會(huì)腦庫(kù)制定的原發(fā)性PD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。同時(shí)收集年齡、文化程度匹配的健康女性208名進(jìn)行對(duì)照，年齡24～66歲，平均(49.2±6.7)歲。

1.2 方法 (1)由統(tǒng)一培訓(xùn)的專門從事運(yùn)動(dòng)障礙專科醫(yī)師采用一對(duì)一詢問(wèn)的方式進(jìn)行調(diào)查，同時(shí)參考患者病歷提供的資料，調(diào)查項(xiàng)目包括[5]：一般社會(huì)人口學(xué)特點(diǎn)、月經(jīng)史、生育史、自然絕經(jīng)年齡、患婦科疾病(卵巢腫瘤、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜異位癥等)、婦科手術(shù)史(人工流產(chǎn)、婦科腫瘤)、貝克焦慮量表。同時(shí)記錄PD組發(fā)病年齡、病程、運(yùn)動(dòng)癥狀，受經(jīng)期影響的人數(shù)及臨床特征；(2)癥狀評(píng)價(jià)：采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ)評(píng)分、改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期量表評(píng)價(jià)患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，貝克焦慮量表(Beck anxiety inventory，BAI)評(píng)價(jià)受調(diào)查者情緒障礙，以BAI≥45作為焦慮陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD組與對(duì)照組臨床特征比較 PD組平均發(fā)病年齡(37.4±7.9)歲，平均病程(8.3±5.8)年，平均H-Y分級(jí)2.76±0.71，UPDRS-Ⅲ評(píng)分(49.4±12.0)分。PD組已絕經(jīng)88例，對(duì)照組已絕經(jīng)93名，PD組絕經(jīng)年齡早于對(duì)照組(P<0.01)。兩組在痛經(jīng)史、流產(chǎn)史、是否置放宮內(nèi)節(jié)育器、患婦科疾病、是否婦科手術(shù)及BAI評(píng)分之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05、P<0.01)，而年齡、文化程度、初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)是否規(guī)律、有無(wú)口服避孕藥及是否生育子女之間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 育齡期PD患者臨床特征 202例PD患者中發(fā)生與經(jīng)期有關(guān)的癥狀波動(dòng)共54例(26.7%)，受經(jīng)期影響PD患者的臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為癥狀惡化，藥物起效慢，藥效時(shí)間短。經(jīng)期影響組與不受經(jīng)期影響組在年齡、發(fā)病年齡、H-Y分級(jí)、UPDRS-Ш評(píng)分及BAI評(píng)分之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：PD：帕金森病，表2同；與健康對(duì)照組比較，aP<0.01，bP<0.05；( )內(nèi)為構(gòu)成百分比

表2 兩組PD患者臨床特征比較

分組例數(shù)年齡(歲)發(fā)病年齡(歲)病程(年)H-Y分級(jí)UPDRS-Ш評(píng)分BAI評(píng)分經(jīng)期影響組5445.6±6.1a37.4±7.9a8.3±5.82.76±0.71a49.4±12.0a44.2±8.9a不受經(jīng)期影響組14849.5±7.642.2±6.97.3±4.91.98±0.8235.3±13.937.4±10.6分組例數(shù)初潮年齡≤13歲月經(jīng)周期≤30d月經(jīng)規(guī)律痛經(jīng)口服避孕藥未生育子女經(jīng)期影響組5419(35.2)50(92.6)44(81.5)9(16.7)6(11.1)7(13.0)不受經(jīng)期影響組14848(32.4)137(92.6)122(82.4)26(17.6)16(10.8)19(12.8)分組例數(shù)放置宮內(nèi)節(jié)育器人工流產(chǎn)史婦科疾病婦科手術(shù)經(jīng)期影響組5420(37.0)37(68.5)31(57.4)33(61.1)不受經(jīng)期影響組14856(37.8)102(68.9)82(55.4)54(36.5)

注：與不受經(jīng)期影響組比較，aP<0.01；( )內(nèi)為構(gòu)成百分比

3 討論

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究較多關(guān)注于絕經(jīng)后女性對(duì)PD的影響、雌激素在PD中可能的神經(jīng)保護(hù)作用[2-3]和育齡期女性PD患者受經(jīng)期影響的臨床特征及處理方法[4,7-9]。本研究采用病例對(duì)照研究方法對(duì)育齡期女性PD患者發(fā)病影響的因素進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，PD組與對(duì)照組在初潮年齡、月經(jīng)周期及規(guī)律性方面并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而PD組絕經(jīng)的平均年齡早于健康對(duì)照組，痛經(jīng)、人工流產(chǎn)、置放宮內(nèi)節(jié)育器、患婦科疾病及行婦科手術(shù)者構(gòu)成比均高于對(duì)照組。既往研究表明[2-4]，絕經(jīng)過(guò)早可能是婦女發(fā)生PD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本研究結(jié)果提示，除絕經(jīng)過(guò)早外，痛經(jīng)史、流產(chǎn)次數(shù)多、置放宮內(nèi)節(jié)育器、患婦科疾病并行婦科手術(shù)也可能是育齡期女性發(fā)生PD的危險(xiǎn)因子，值得臨床關(guān)注。宮內(nèi)節(jié)育器含銅，在具有較強(qiáng)的抗生育作用同時(shí)，對(duì)子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期機(jī)械性壓迫以及炎性刺激因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致如異常出血、疼痛和月經(jīng)紊亂等常見(jiàn)副作用[10]。而經(jīng)期疼痛可能與前列腺素類物質(zhì)、白三烯、白細(xì)胞介素(IL)和腫瘤壞死因子等炎性反應(yīng)因子升高有關(guān)[11-12]。研究表明，全身炎性反應(yīng)與PD的發(fā)病和發(fā)展具有相關(guān)性，女性人群中IL-6 水平每增加一倍，發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)性增加50%[13]。卵巢為女性生殖腺，能產(chǎn)生卵子和性激素，是重要的內(nèi)分泌器官[14]。各類婦科手術(shù)均會(huì)不同程度地影響卵巢功能，內(nèi)分泌功能及儲(chǔ)備能力下降，導(dǎo)致卵巢功能早衰，臨床常見(jiàn)月經(jīng)紊亂、稀發(fā)、經(jīng)量減少，甚至早絕經(jīng)等現(xiàn)象發(fā)生[14-15]。流產(chǎn)后性激素水平下降較快，且術(shù)后往往發(fā)生月經(jīng)量少，出現(xiàn)對(duì)性激素反應(yīng)不良，卵巢儲(chǔ)備功能低下等現(xiàn)象[15]。

研究表明，導(dǎo)致育齡期女性炎性反應(yīng)因子增加或性激素水平下降的相關(guān)因素均可能誘發(fā)PD的發(fā)生[2,13]。性激素在導(dǎo)致PD的過(guò)程中扮演著重要的角色，尤其是雌激素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生存具有十分重要的影響[16-17]。雌激素分泌水平可影響多巴胺藥物的治療效果并影響黑質(zhì)和紋狀體的多巴胺功能[2-3]。雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用是女性PD低患病率的原因之一，低雌激素水平與PD呈正相關(guān)(如絕經(jīng)過(guò)早)，絕經(jīng)后雌激素的替代治療可降低女性PD的患病率，亦可推遲PD的發(fā)病年齡[2-3]。雌激素的作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)多巴胺的釋放、攝取及功能、抗細(xì)胞凋亡、抗炎性細(xì)胞反應(yīng)、抗氧化和抗自由基作用等[3,17-18]。但也有學(xué)者提出經(jīng)前期緊張生化假說(shuō)：中樞神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制參與了育齡期女性發(fā)生PD[9]。

本研究結(jié)果顯示，在202例PD組中，有54例患者存在與經(jīng)期相關(guān)的癥狀波動(dòng)，占26.7%，臨床特征均表現(xiàn)為不同程度的運(yùn)動(dòng)癥狀惡化，藥物起效慢，作用時(shí)間縮短，可發(fā)生在月經(jīng)前、月經(jīng)期及月經(jīng)后1～10 d不等。這同以往研究結(jié)果類似[4,7-8,19]。Tolson等[19]報(bào)道19例發(fā)病年齡34歲至56歲的育齡期女性PD患者，15例存在經(jīng)期癥狀惡化，占78.9%；而Kompoliti等[8]通過(guò)收集126份育齡期女性PD調(diào)查問(wèn)卷，25%患者自述存在與經(jīng)期相關(guān)的癥狀波動(dòng)，這與本研究結(jié)果接近。育齡期女性PD患者發(fā)生與經(jīng)期相關(guān)癥狀波動(dòng)的患病率不同可能有以下原因有關(guān)：(1)調(diào)查對(duì)象的人種不同及地域差異；(2)收集的病例數(shù)存在較大差別；(3)入組PD患者病程、嚴(yán)重程度(UPDRS-Ⅲ評(píng)分)、平均發(fā)病年齡等不同；(4)目前缺乏關(guān)于育齡期女性PD經(jīng)期惡化的統(tǒng)一臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查研究均帶有一定的主觀性。有學(xué)者認(rèn)為女性PD患者工作或照顧家庭壓力在經(jīng)期也會(huì)影響癥狀，認(rèn)為患病率大概在40%～50%之間[9]。因此，育齡期女性PD患者受經(jīng)期影響的患病率還有待臨床擴(kuò)大樣本、規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)一步驗(yàn)證。癥狀加重的原因除了與雌激素低水平狀態(tài)以外，還與性激素對(duì)絕經(jīng)前期婦女的胃排空有抑制作用，造成左旋多巴吸收不良[4]。本研究將PD組分為經(jīng)期影響組與非經(jīng)期影響組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，經(jīng)期影響組的UPDRS-Ⅲ、H-Y分級(jí)評(píng)分更高，更易發(fā)生焦慮，提示其生活質(zhì)量更差，但兩組間在月經(jīng)史、生育史、自然絕經(jīng)年齡、患婦科疾病、婦科手術(shù)史等方面比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，PD的發(fā)生除與正常的年齡老化因素有關(guān)外[1]，本研究結(jié)果提示絕經(jīng)時(shí)間早、流產(chǎn)、有痛經(jīng)史、既往有婦科腫瘤及相關(guān)手術(shù)史可能是育齡期婦女患PD風(fēng)險(xiǎn)增多的影響因素。除上述因素外，影響吸煙情況(包括被動(dòng)吸煙)、飲酒、高血壓(妊高癥)、血糖水平、飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、遺傳因素等亦可能影響PD的發(fā)病，值得以后臨床進(jìn)一步關(guān)注。另外，由于本文研究未能詳細(xì)記錄流產(chǎn)次數(shù)，對(duì)婦科疾病及相關(guān)手術(shù)并未具體細(xì)分并比較分析；未監(jiān)測(cè)PD組與健康對(duì)照組性激素水平的變化特點(diǎn)。因此，有關(guān)育齡期女性PD患者發(fā)病的具體影響因素尚需更加深入的研究。

[1]Wooten GF，Currie LJ，Bovbjerg VE，et e1.Are men at greater risk for Parkinson’s disease than women？[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(4)：637-639.

[2]陳榮杰，張本恕，王世民.帕金森病的性別差異及其原因探討[J].天津醫(yī)藥，2009，37(3)：212-213.

[3]陳煉，陳蕾，張本恕，等.女性生育特點(diǎn)對(duì)帕金森病的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2006，6(2)：119-123.

[4]Sprenger F，Seppi K，Wolf E，et a1.Perimenstrual fluctuations in two siblings with early-onset Parkinson’s disease [J].Mov Disord Clin Prac，2014，1(2)：125-127.

[5]李琳，吳潔，蔣小青，等.江蘇省婦女絕經(jīng)相關(guān)因素的流行病學(xué)調(diào)查[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48(10)：728-733.

[6]Hushes AJ，Daniel SE，KiIford L，et al.Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinical-pathological study of 100 cases[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，1992，55：181-184.

[7]García-Moreno JM， Páramo L，Chacón J.Oral L-dopa solution therapy of menstrual-related fluctuations in Parkinson’s disease[J].Parkinsonism Relat Disord，2003 (10)：53-54.

[8]Kompoliti K， Comella CL， Jaglin JA，et a1.Menstrual-related changes in motoric function in women with Parkinson’s disease [J].Neurology，2000，55：1572-1574.

[9]Quinn NP，Marsden CD.Menstrual-related Parkinson’s fluctuations in disease[J].Mov Disord，1986，1(1)： 85-87.

[10]彭祥熾，楊瑞峰，孟天慶，等.絡(luò)合銅宮內(nèi)節(jié)育器對(duì)大鼠子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)的影響[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015，44(1)：69-73.

[11]謝丹，居明喬，曹鵬，等.炎癥因子和原發(fā)性痛經(jīng)相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，19(3)：346-350.

[12]王玉華，時(shí)興華.炎癥因子與帕金森病幻覺(jué)的相關(guān)性[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2015，43(1)：1-4.

[13]Ton TG，Jain S，Biggs ML，et al.Markers of inflammation in prevalent and incident Parkinson’s disease in the Cardiovascular Health Study[J].Parkinsonism Relat Disord，2011，18(3)：274-278.

[14]程紅，鈕緩緩，藍(lán)曉穎，等.和血湯和養(yǎng)精通絡(luò)湯序貫治療聯(lián)合雌孕激素周期治療人工流產(chǎn)后月經(jīng)過(guò)少30例[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，35(4): 21-24.

[15]殷冬梅，阮祥燕.婦科手術(shù)對(duì)卵巢功能及女性生活質(zhì)量影響的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，18(10)：164-166.

[16]Kuppers E，Lvanova T，Karolczak M，et al.Classical and nonclassical estrogen action in the developing midbrain[J].Horm Behav，2001，40：196-202.

[17]Belcher SM，Zsarnovszky A.Estrogenic actions in the brain: estrogen，Phytoestrogens and rapid intracellular signaling mechanisms[J].J Pharmaeol Exp Ther，2001，299：408-414.

[18]Dluzen D，Horstink M.Estrogen as neuroprotectant of nigrostriatal dopaminergic system：laboratory and clinical studies[J].Endocrine，2003，21：67-75.

[19]Tolson D，F(xiàn)leming V，Schartau E，et al.Coping with menstruation: understanding the needs of women with Parkinson’s disease[J].J Adv Nurs，2002，40(5)：513-521.

(本文編輯：時(shí)秋寬)

The clinical features of women with onset of Parkinsen’s disease at child-bearing age

WANZhirong，GAOJing，SUNDongning，SHANGMengqing，F(xiàn)ENGTao*.

*DepartmentofNeurodegenerativeDiseases，CenterofNeurology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China

FENG Tao，Email：happyft@sina.com

Objective To investigate the relevant onset risk factors of women with Parkinson’s disease(PD) at child-bearing age.Methods 202 cases of women with PD diagnosed at child-bearing age were selected continuously.At the same time, 208 cases of healthy women matched by age and education were enrolled as the control group.The age, menstrual history, childbearing history, natural menopause age, history of gynecological disease and surgery, and Beck anxiety inventory of both groups were collected.The onset age, course of disease, Unified Parkinson’s disease rating scale-Ⅲ (UPDRS-Ⅲ), modified Hoehn-Yahr stage(H-Y)and the number and clinical features of patients affected by menstruation were recorded in PD group. Results There were significant differences between the two groups in the history of dysmenorrhea and abortion, the history of gynecological disease and surgery, and Beck anxiety inventory (P<0.05).However, there was no significant difference in the age of menarche, menstrual cycle, regularity and the use of acyeterion (P>0.05).88 cases in the PD group had menopause with an average age of 46.8±3.0,93 cases in the control group had menopause with an average age of 49.6±2.9, the difference was shown in the two groups(P<0.01).54 cases in the PD group were affected by menstruation with a rate of 26.7%, which were presented as the deterioration of clinical features.Conclusions The early age of menopause, numbers of abortion, the history of menarche and the history of gynecological disease and surgery might increase the risk of PD in women.

Parkinson’s disease； child-bearing age； menstrual history；childbearing history； age of menopause；deterioration of symptoms

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-005

100049 北京航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(萬(wàn)志榮、高靖、商夢(mèng)晴)；100050 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)變性病科(蘇東寧、馮濤)

馮濤，Email:happyft@sina.com

R742.5

A

1006-2963(2017)01-0017-04

2016-11-30)