陳澤頡 王瑞丹 張巍

帕金森病嗅覺障礙機制的研究進展

陳澤頡 王瑞丹 張巍

帕金森病是中老年人常見的神經(jīng)變性疾病，近年來，其非運動癥狀受到越來越多的關(guān)注，其中嗅覺障礙發(fā)生率高，出現(xiàn)于病程早期，在疾病的早期診斷及鑒別診斷中具有重要意義。腦內(nèi)多巴胺能、乙酰膽堿及5-羥色胺水平的變化，嗅覺皮層內(nèi)α-突觸核蛋白及Tau蛋白的異常沉積，嗅球內(nèi)小膠質(zhì)細胞的激活、神經(jīng)免疫炎性反應水平的升高及其他多種因素可能參與了帕金森病嗅覺障礙的發(fā)生。本文從神經(jīng)生化、神經(jīng)病理、神經(jīng)免疫炎性反應機制及其他因素等方面對帕金森病嗅覺障礙的機制研究進展進行綜述。

帕金森??；嗅覺障礙；神經(jīng)生化；神經(jīng)病理；神經(jīng)免疫炎癥

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人常見的神經(jīng)變性疾病，隨著人口老齡化進程的加速，PD的發(fā)病率和患病率均呈迅速升高的趨勢。長期以來，PD被認為是一種以震顫、肌強直、運動遲緩及步態(tài)和姿勢異常等運動癥狀為主要臨床特征的運動障礙性疾病，其神經(jīng)病理學標志是中腦黑質(zhì)致密帶多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元進行性變性、丟失，紋狀體中DA的水平明顯減少，在殘余的神經(jīng)元內(nèi)形成路易小體(Lewy bodies，LB)。近年來，Braak神經(jīng)病理學假說[1]的提出使人們重新認識到PD患者還存在多種非運動癥狀，如嗅覺障礙(olfactory dysfunction)、認知障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂及情緒紊亂等，明顯影響患者的生活質(zhì)量。

PD患者嗅覺障礙的發(fā)生率高達45.0%～96.7%[2]，根據(jù)Braak假說，嗅覺障礙可能為PD患者出現(xiàn)的第一個臨床癥狀，并貫穿于疾病發(fā)展的過程中。在臨床實踐中，嗅覺障礙是提高PD診斷敏感度和特異性的指標之一，同時在PD的鑒別診斷中也具有重要的意義，因此，大多數(shù)學者傾向認為嗅覺障礙可作為PD早期診斷和鑒別診斷的臨床指標之一。然而，目前治療PD的藥物，如左旋多巴、DA受體激動劑及抗膽堿能藥物等對嗅覺障礙的療效不佳。隨著各種嗅覺檢測方法的出現(xiàn)和分子影像學技術(shù)的進步，PD嗅覺障礙日益受到高度的重視，其臨床特點、發(fā)病機制、診斷及治療等成為近年研究的熱點。

神經(jīng)病理學，特別是免疫組化標記技術(shù)的發(fā)展使人們對PD的神經(jīng)病理學特征及其發(fā)病機制有了更深刻的認識。目前認為PD是由老化、遺傳易感性與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其具體的發(fā)病機制尚不明確。研究表明PD的發(fā)生可能與線粒體功能缺陷、氧化應激、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能紊亂、神經(jīng)免疫炎性反應、興奮性氨基酸毒性作用及細胞凋亡等有關(guān)。上述機制可能導致神經(jīng)病理蛋白異常沉積、細胞功能紊亂及神經(jīng)遞質(zhì)失衡，從而產(chǎn)生一系列運動癥狀和非運動癥狀。然而，目前關(guān)于PD嗅覺障礙發(fā)生機制的研究尚處于探索階段。本文對PD嗅覺障礙發(fā)生機制的研究進展進行綜述。

1 神經(jīng)生化機制

近年研究發(fā)現(xiàn)，PD的發(fā)生不僅與腦內(nèi)DA水平的變化有關(guān)，同時還有多種神經(jīng)遞質(zhì)的參與，如乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等。PD嗅覺障礙的發(fā)生可能是由一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)共同參與的結(jié)果，同時，不同的神經(jīng)遞質(zhì)之間存在相互影響。

1.1 DA能系統(tǒng) PD患者中腦黑質(zhì)致密部及腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)含神經(jīng)黑色素的DA能神經(jīng)元發(fā)生變性，而中腦腹側(cè)被蓋區(qū)是投射至嗅球和其他邊緣系統(tǒng)的DA能纖維的主要來源[3]，因此，有學者推測DA能系統(tǒng)的異常與PD嗅覺障礙之間存在一定聯(lián)系。

研究發(fā)現(xiàn)PD嗅覺障礙與突觸間隙的DA水平有關(guān)，而嗅覺測試分值與DA飽和度無關(guān)[4]。然而，對PD患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)，嗅球球旁細胞區(qū)域酪氨酸羥化酶的表達增加伴隨DA能神經(jīng)細胞數(shù)目增多，嗅球中DA水平并無降低[5]，這種現(xiàn)象在突變的α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠[9]和暴露于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)的野生型小鼠及恒河猴的嗅覺傳導通路中得到證實。因此，PD嗅覺障礙與DA神經(jīng)遞質(zhì)水平的關(guān)系尚無定論。

DA轉(zhuǎn)運體(dopamine transporter，DAT)位于DA能神經(jīng)元突觸前膜，通過再攝取突觸間隙的DA以調(diào)節(jié)其對DA受體(dopamine receptor，DR)的激活，中止神經(jīng)細胞間的信息傳遞。Swanson等采用DAT顯像技術(shù)研究PD嗅覺障礙與腦內(nèi)DA代謝之間的關(guān)系，結(jié)果提示嗅覺功能減退與紋狀體DA能神經(jīng)元的變性有關(guān)[6]；但也有研究結(jié)果與之相反，PD患者賓夕法尼亞大學氣味鑒別試驗(the University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT)的分值與其背側(cè)紋狀體、杏仁核及海馬的DAT活性呈顯著正相關(guān)[7]。

DR可分為5種，其中D1和D2受體與PD的發(fā)生和進展關(guān)系密切。動物行為學研究表明，選擇性D1受體激動劑可提高小鼠的嗅覺察覺能力和辨別能力。Tillerson等發(fā)現(xiàn)DAT缺陷或D2受體缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠的嗅覺辨別能力明顯減退[8]。

綜上所述，PD嗅覺障礙與腦內(nèi)DA能系統(tǒng)，包括突觸間隙DA水平、突觸前膜DAT活性及突觸后膜DR功能的異常有關(guān)，但目前的研究結(jié)論存在爭議，有待進一步研究以明確PD嗅覺障礙與腦內(nèi)DA能系統(tǒng)的關(guān)系。

1.2 膽堿能系統(tǒng) ACh廣泛分布于腦內(nèi)的神經(jīng)細胞、星形膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞中。PD患者下橄欖核投射至嗅覺相關(guān)腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元減少了54%～77%[9]，同時，大腦皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)活性明顯下降，提示ACh的減少可能導致PD嗅覺障礙的發(fā)生。Doty等研究結(jié)果顯示，靜脈內(nèi)給予AChE抑制劑毒扁豆堿可提高大鼠從乙酸異戊酯背景中察覺出低濃度正丁醇的能力[10]。采用11C標記的4-哌啶甲基丙酯AChE的正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography，PET)研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的UPSIT分值與海馬、杏仁核及大腦皮質(zhì)ACh的活性呈顯著負相關(guān)[11]，同樣提示伴有嗅覺障礙的PD患者腦內(nèi)ACh的活性明顯下降。

膽堿能受體位于ACh能神經(jīng)元的突觸后膜和效應器細胞膜上，分為煙堿樣受體和毒蕈堿樣受體。Burghaus等發(fā)現(xiàn)PD患者大腦皮質(zhì)α4和α7煙堿樣受體亞單位明顯減少[12]。臨床藥理學試驗提示毒蕈堿樣受體拮抗劑東莨菪堿明顯損害PD患者的嗅覺察覺能力[13]，煙堿樣受體拮抗劑美卡拉明則可損害嗅覺辨別能力[14]，提示膽堿能受體的功能障礙可能參與PD嗅覺障礙的發(fā)生。

綜上所述，腦內(nèi)ACh水平的下降和膽堿能受體的功能障礙可能是導致PD嗅覺障礙發(fā)生的原因之一。

1.3 NE能系統(tǒng) NE集中分布在藍斑區(qū)域，此區(qū)有大量神經(jīng)纖維投射至嗅球及嗅覺相關(guān)腦區(qū)，NE與嗅覺障礙之間可能有關(guān)。Zarow等發(fā)現(xiàn)PD患者藍斑損害明顯，其中NE能神經(jīng)元的缺失甚至較黑質(zhì)內(nèi)DA能神經(jīng)元的缺失更為嚴重[15]。體外研究表明，NE可提高僧帽細胞α1腎上腺素能受體對微弱嗅素刺激的反應[16]。Doucette等發(fā)現(xiàn)同時阻斷α和β腎上腺素能受體可明顯干擾嗅素辨別能力的學習，但對已經(jīng)學習的嗅素辨別能力無明顯影響，但是，單一阻斷α或β腎上腺素能受體不影響嗅覺辨別能力[17]。目前有關(guān)文獻報道較少，PD嗅覺障礙與腦內(nèi)NE系統(tǒng)的關(guān)系尚需進一步研究。

1.4 5-HT能系統(tǒng) 5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)。PD患者尾狀核、扣帶回、內(nèi)嗅皮層、額葉皮質(zhì)、海馬及丘腦中5-HT水平明顯降低，在PD患者的非運動癥狀中發(fā)揮重要作用。研究提示PD患者中縫背核合成5-HT的細胞減少，但其是否與嗅覺障礙有關(guān)尚不確定[18]。5-HT與嗅覺相關(guān)環(huán)路密切相關(guān)，Petzold等發(fā)現(xiàn)激活腦干內(nèi)5-HT能神經(jīng)元可能通過活化嗅球球旁細胞，導致嗅球傳出纖維的電活動波幅減低[19]，表明5-HT在嗅球水平參與嗅覺信息傳入的調(diào)節(jié)。給小鼠注射5，7-雙羥色胺阻斷5-HT與嗅球之間的聯(lián)系可導致嗅覺減退[20]。PET研究結(jié)果提示，邊緣系統(tǒng)5-HT受體的減少與嗅覺辨別能力障礙相關(guān)[21]。此外，5-HT具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的作用，5-HT可通過其受體調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸末端DA的釋放，還可以調(diào)控嗅球內(nèi)谷氨酰胺能神經(jīng)元的活性。綜上所述，腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)受損可能參與了PD嗅覺障礙的發(fā)生。

2 神經(jīng)病理機制

2.1 α-突觸核蛋白 2003年，Braak及其同事通過多年的神經(jīng)病理學研究，創(chuàng)立了Braak假說[1]，對PD的病理演變及其與運動癥狀、非運動癥狀的關(guān)系做出了較合理的解釋，認為PD的病理進程是可預測的過程，根據(jù)LB出現(xiàn)的先后分為6期：1期累及嗅球、前嗅核、迷走神經(jīng)背側(cè)運動核等，臨床表現(xiàn)為嗅覺障礙及自主神經(jīng)功能紊亂等；2期累及下位腦干，包括脊核、藍斑等核團，臨床表現(xiàn)為抑郁、睡眠障礙、疼痛及疲勞等；3、4期神經(jīng)病理改變向上發(fā)展，累及中腦的黑質(zhì)及其他深部核團和端腦，臨床表現(xiàn)為運動癥狀，且上述非運動癥狀進一步加重；5、6期神經(jīng)病理改變累及邊緣系統(tǒng)、新皮質(zhì)，臨床表現(xiàn)為認知功能障礙和精神行為異常等。

根據(jù)Braak假說，LB的形成可能開始于嗅球、嗅束及前嗅核，并沿著嗅覺傳導通路向腦內(nèi)蔓延，最終可累及嗅覺皮層，如內(nèi)嗅皮質(zhì)等。神經(jīng)病理學研究證實，LB主要是由α-突觸核蛋白異常聚集形成；同時，α-突觸核蛋白總量的異常增加或具有毒性構(gòu)象的α-突觸核蛋白的選擇性增多可以導致DA能神經(jīng)元的變性[22]。尸檢神經(jīng)病理學結(jié)果提示，α-突觸核蛋白的異常沉積、LB的形成可出現(xiàn)在PD患者的嗅覺皮層，如嗅球、前嗅核、嗅結(jié)節(jié)、梨狀皮質(zhì)、內(nèi)嗅區(qū)前部及眶額皮質(zhì)等，其中以梨狀皮質(zhì)的顳部尤為明顯[23-24]。然而，在嗅覺傳導通路的外周部，即嗅覺感受器及嗅神經(jīng)等，PD患者α-突觸核蛋白的沉積與嗅覺障礙的關(guān)系與正常對照組無統(tǒng)計學差異，有研究顯示PD患者的嗅神經(jīng)上無異常α-突觸核蛋白的沉積和LB的形成，在其嗅黏膜上α-突觸核蛋白的表達與其他神經(jīng)變性疾病及正常老年人無統(tǒng)計學差異[25]。

綜上所述，嗅覺皮層內(nèi)α-突觸核蛋白的異常沉積可能導致了PD嗅覺障礙。

2.2 Tau蛋白 Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白，是神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分，其過度磷酸化和異常聚集導致神經(jīng)元發(fā)生變性及功能喪失，在神經(jīng)變性疾病的發(fā)生及進展中起重要作用。Macknin等發(fā)現(xiàn)嗅球內(nèi)過表達人Tau蛋白的Ta1-3RT轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)明顯的嗅覺障礙[26]。研究發(fā)現(xiàn)PD患者前嗅核內(nèi)Tau蛋白水平與杏仁核及內(nèi)嗅皮層LB的形成相關(guān)[27]，從而與PD嗅覺障礙相關(guān)。綜上，Tau蛋白的異?？赡軈⑴cPD嗅覺障礙的發(fā)生。

3 神經(jīng)免疫炎性反應機制

近年研究表明，以小膠質(zhì)細胞激活為特征的神經(jīng)免疫炎性是PD患者腦內(nèi)DA能神經(jīng)元進行性變性的驅(qū)動力。小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)的神經(jīng)免疫細胞，在生理狀態(tài)發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，其適度激活發(fā)揮保護作用，然而其過度激活參與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生和進展。多種外源性及內(nèi)源性物質(zhì)均可激活小膠質(zhì)細胞，釋放大量的神經(jīng)免疫炎性因子，使神經(jīng)元發(fā)生變性、死亡，死亡的神經(jīng)元釋放細胞內(nèi)容物，進一步激活小膠質(zhì)細胞，導致惡性循環(huán)，促進PD進行性惡化。

嗅覺系統(tǒng)，尤其是嗅球，含有豐富的小膠質(zhì)細胞，其活性高，抗氧化能力較弱，對線粒體功能缺陷、氧化應激及興奮性氨基酸毒性作用更為敏感。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD患者嗅球內(nèi)激活的小膠質(zhì)細胞明顯增多[28]。如上所述，腦內(nèi)ACh水平的下降或膽堿能受體的功能障礙可能導致PD嗅覺障礙；Simone等研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞細胞膜上膽堿能受體缺乏ACh的刺激時，可引起小膠質(zhì)細胞的異常激活，造成神經(jīng)免疫炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，從而誘發(fā)神經(jīng)免疫炎性反應和神經(jīng)元變性、死亡[29]。因此，ACh可能通過神經(jīng)免疫炎性反應機制導致PD患者出現(xiàn)嗅覺障礙。此外，有研究發(fā)現(xiàn)應用MPTP誘導白細胞介素-1β(interleukin -1β，IL-1β)基因敲除小鼠出現(xiàn)PD樣癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其嗅球內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活的數(shù)量明顯下降，而IL-1β受體mRNA的水平明顯升高[30]，推測IL-1β參與了嗅球內(nèi)小膠質(zhì)細胞的激活。

綜上，PD嗅覺障礙可能與嗅球內(nèi)小膠質(zhì)細胞的激活及神經(jīng)免疫炎性反應水平的升高有關(guān)。

4 其他因素

環(huán)境因素是PD的重要病因之一，多種環(huán)境因素可能通過嗅黏膜進入大腦，損傷與嗅覺相關(guān)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，從而導致嗅覺障礙的發(fā)生[31]。

空氣污染物，如超細顆粒物可直接損傷人的嗅覺系統(tǒng)，導致嗅球出現(xiàn)PD相關(guān)的神經(jīng)病理學改變[32]。

大量研究表明，吸入金屬可直接導致嗅黏膜受損，或由相關(guān)轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運入腦，從而導致或加速神經(jīng)元的變性、損傷[31]?？諝庵写罅康腻i可通過二價金屬轉(zhuǎn)運體1(divalent metal-ion transporter-1，DMT1)通過血腦屏障，在腦內(nèi)大量沉積，而DMT1的多態(tài)性與PD的發(fā)病有關(guān)[33]，繼而造成鐵跨過血腦屏障，在腦內(nèi)大量沉積。對墨西哥錳高污染區(qū)死亡的青年的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺明顯減退者的嗅球及嗅黏膜內(nèi)存在過量的錳沉積[34]，嗅球內(nèi)環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)、IL-1β及固有免疫受體CD14的表達上調(diào)，異常免疫活性的α-突觸核蛋白和β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)1-42大量沉積，誘導DA能神經(jīng)元變性。因此，研究認為PD嗅覺障礙與錳導致的DA能神經(jīng)元變性有關(guān)[35]。

MPTP是一種神經(jīng)毒素，具有與許多環(huán)境因素，如汽車尾氣、殺蟲劑魚藤酮及除草劑百草枯等相似的化學結(jié)構(gòu)，能夠通過選擇性破壞中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元，導致類似PD的癥狀，廣泛應用于PD動物模型的研究中。Prediger等發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)注射MPTP比腹腔內(nèi)注射能更有效地誘導嚙齒類動物出現(xiàn)PD樣癥狀，包括嗅覺障礙[36]、認知功能障礙及運動癥狀等。

綜上所述，PD嗅覺障礙是多因素共同作用的結(jié)果。多種環(huán)境因素可能通過激活小膠質(zhì)細胞，導致嗅覺傳導通路上出現(xiàn)神經(jīng)免疫炎性反應，神經(jīng)病理蛋白，如α-突觸核蛋白和tau蛋白出現(xiàn)異常聚集，引起神經(jīng)元變性、死亡，多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，最終導致嗅覺障礙的發(fā)生。目前，關(guān)于PD嗅覺障礙可能發(fā)生機制的研究主要集中于尸檢、動物實驗、藥理學試驗及分子影像學等方面，均未直接、動態(tài)反映PD患者腦內(nèi)相關(guān)機制的發(fā)生及進展的過程。PD嗅覺障礙是否獨立于經(jīng)典的PD神經(jīng)病理學特征，是否與嗅覺系統(tǒng)內(nèi)特定生物學標志物的變化有關(guān)，仍需深入研究。

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(本文編輯：時秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-012

國家重點研發(fā)計劃“重大慢性非傳染性疾病防控研究”重點專項(2016YFC1306000、2016YFC1306300)；國家自然科學基金資助項目(81571229、81071015、30770745)；國自然重點項目(81030062)；北京市自然科學基金重點項目(kz201610025030、4161004、kz200910025001)；北京市自然科學基金(7082032)；國家重點基礎研究發(fā)展計劃(2011CB504100)；國家科技重大專項課題(2011ZX09102-003-01)；中國科學技術(shù)部國家關(guān)鍵技術(shù)研究與開發(fā)項目(2013BAI09B03)；北京腦重大疾病研究院項目(BIBD-PXM2013_014226_07_000084)；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃資助項目(2009-3-26)；北京市屬高等學校創(chuàng)新團隊建設與教師職業(yè)發(fā)展計劃項目(IDHT20140514)；首都臨床特色應用研究(Z12110700100000)、Z12110700112161)；北京市保健科研課題(京15-2、京15-3)；北京市優(yōu)秀人才培養(yǎng)資助項目(20071D0300400076)；首都醫(yī)科大學基礎-臨床科研合作基金項目(2015-JL-PT-X04、14JL5、10JL49)；首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院青年科研基金(2014-YQN-YS-18、2015-YQN-15、2015-YQN-05、2015-YQN-14、2015-YQN-17)

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