高天 樊征夫 劉佳勇 白楚杰 薛瑞峰 李舒 張路 方志偉

·臨床研究與應(yīng)用·

軟組織肉瘤遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移25例臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析

高天 樊征夫 劉佳勇 白楚杰 薛瑞峰 李舒 張路 方志偉

樊征夫，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，現(xiàn)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所骨與軟組織腫瘤科科主任。作為訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者先后在美國(guó)Cleveland Clinic外科病理學(xué)系、美國(guó)M.D.安德森腫瘤中心進(jìn)行系統(tǒng)學(xué)習(xí)。主要研究方向?yàn)槎鄬W(xué)科協(xié)作及規(guī)范化骨與軟組織腫瘤診斷及綜合治療，對(duì)外傷及腫瘤切除后骨與軟組織創(chuàng)傷修復(fù)重建有較豐富的治療經(jīng)驗(yàn)。所參與課題研究“組織工程技術(shù)修復(fù)骨和肌腱韌帶損傷研究及臨床應(yīng)用”被評(píng)選為我國(guó)“九五”期間醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)重大進(jìn)展，并獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。主持1項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金研究項(xiàng)目，參與國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目及科技部國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目（973）等多項(xiàng)研究課題。

目的：分析軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移患者的臨床特點(diǎn)、預(yù)后影響因素及不同治療手段的療效差異，為其臨床診療提供參考。方法：收集2010年6月至2016年6月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科收治的發(fā)生遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移的STS患者25例。統(tǒng)計(jì)分析其臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后情況。結(jié)果：25例遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移患者中同時(shí)性轉(zhuǎn)移6例（24%），異時(shí)性轉(zhuǎn)移者19例（76%），原發(fā)灶手術(shù)后到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的平均時(shí)間為45.3個(gè)月。轉(zhuǎn)移灶最常見(jiàn)的部位是軀干，共18例（72%）患者，其次為頭頸部5例（20%）。本組患者1年總生存率80%，3年總生存率33%，11例（44%）伴有肺轉(zhuǎn)移患者3年總生存率較差，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移患者中組織學(xué)分級(jí)2級(jí)、無(wú)肺轉(zhuǎn)移者有更高的總生存率；新輔助化療、手術(shù)為主的綜合治療是主要治療方案，靶向治療作為新的治療手段呈現(xiàn)較好的療效。

軟組織肉瘤 軟組織轉(zhuǎn)移 肺轉(zhuǎn)移 同時(shí)性轉(zhuǎn) 移異時(shí)性轉(zhuǎn)移

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是一類(lèi)間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤，可發(fā)生于全身各部位，尤其多見(jiàn)于肢體、軀干、腹膜后及頭頸部。常見(jiàn)的軟組織肉瘤有多形性肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤等［1-2］。STS占全部惡性腫瘤1%，惡性程度高和亞類(lèi)繁多是其主要特點(diǎn)，不同亞型間遺傳和臨床特點(diǎn)異質(zhì)性強(qiáng)。影響STS患者生存期的最重要的因素是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位為肺，其次為肝、骨、腦，發(fā)生在遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移的較少見(jiàn)［3-4］。目前，尚無(wú)文獻(xiàn)對(duì)STS軟組織轉(zhuǎn)移灶特點(diǎn)進(jìn)行分析探討，本研究旨在分析STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)和預(yù)后的影響因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究搜集了2010年6月至2016年6月在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科25例發(fā)生遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移的STS患者資料。所有病例均經(jīng)本院病理科會(huì)診確診。

1.2 方法

本研究對(duì)象均經(jīng)病理證實(shí)為STS患者，后證實(shí)為遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)病理證實(shí)為同源STS。排除STS骨轉(zhuǎn)移病灶形成軟組織腫塊的患者。借鑒結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間特點(diǎn)，將原發(fā)灶確診后6個(gè)月再出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的情況稱(chēng)為異時(shí)性轉(zhuǎn)移，將原發(fā)灶確診后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)其他軟組織轉(zhuǎn)移灶的情況稱(chēng)為同時(shí)性轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移病灶≥2個(gè)，稱(chēng)為多發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移病灶＜2個(gè)，稱(chēng)為單發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移。每半年電話(huà)隨訪(fǎng)1次，25例患者均獲得隨訪(fǎng)，直至死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，評(píng)估預(yù)后情況。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

25例患者中，其中男性16例，女性9例。發(fā)病年齡19～81歲，中位發(fā)病年齡51歲。腫物位于軀干者2例（8%），位于上肢者3例（12%），位于下肢者19例（76%），位于頭頸者1例（4%）。腫瘤長(zhǎng)徑為1.5～20cm，平均為5.8±4.7 cm。腫瘤長(zhǎng)徑≤5 cm為16例（64%），＞5 cm為9例（36%）。根據(jù)法國(guó)癌癥中心聯(lián)盟（FN?CLCC）腫瘤分化評(píng)分系統(tǒng)對(duì)腫瘤組織學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中，1分為0例，2分為11例（44%），3分為14例（56%），見(jiàn)表1。

表125 例STS患者臨床病理及軟組織轉(zhuǎn)移灶特征Table 1Clinicopathologic characteristics and features of soft tissue metastasis

表125 例STS患者臨床病理及軟組織轉(zhuǎn)移灶特征（續(xù)表1）Table 1Clinicopathologic characteristics and features of soft tissue metastasis

2.2 組織學(xué)類(lèi)型

25例STS患者組織學(xué)類(lèi)型依次為脂肪肉瘤5例（20%），平滑肌肉瘤5例（20%），滑膜肉瘤2例（8%），多形性未分化肉瘤4例（16%），其它類(lèi)型9例（36%），包括纖維肉瘤2例，上皮樣肉瘤2例，橫紋肌肉瘤1例，透明細(xì)胞肉瘤1例，尤文肉瘤1例，血管肉瘤1例，惡性外周神經(jīng)鞘瘤1例。

2.3 遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移病灶情況

通過(guò)PET/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的患者18例（72%），其他檢查發(fā)現(xiàn)7例（28%）。同時(shí)性轉(zhuǎn)移患者共6例（24%），即患者在初次確診STS后6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移灶。異時(shí)性轉(zhuǎn)移患者共19例（76%），即患者在初次確診STS后6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移灶。異時(shí)性轉(zhuǎn)移的19例患者，原發(fā)灶手術(shù)后到出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的平均時(shí)間為45.3個(gè)月。單發(fā)遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移病灶患者12例（48%），多發(fā)軟組織轉(zhuǎn)移病灶患者13例（52%）。轉(zhuǎn)移灶最常見(jiàn)的部位為軀干，明顯區(qū)別于原發(fā)病灶好發(fā)于肢體遠(yuǎn)端，共18例患者（72%），其次為頭頸部5例（20%）。

2.4 其他重要臟器轉(zhuǎn)移病灶情況

25例患者中11例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，3例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，無(wú)同時(shí)發(fā)生兩者轉(zhuǎn)移的患者。

2.5 治療情況

手術(shù)治療的原則是在全身腫瘤情況穩(wěn)定后進(jìn)行手術(shù)治療，轉(zhuǎn)移后患者接受外科手術(shù)治療16例（64%），接受化療的患者17例（68%），接受靶向藥物治療的患者12例（48%）。其中4例納入鹽酸安羅替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)，6例納入鹽酸安羅替尼ⅡB期臨床試驗(yàn)，因目前ⅡB期臨床試驗(yàn)尚未揭盲，無(wú)法評(píng)價(jià)安羅替尼的療效。以上10例入組患者在出實(shí)驗(yàn)組后均單獨(dú)口服帕唑帕尼繼續(xù)靶向治療，客觀(guān)反應(yīng)率（CR+ PR）為20%，12周疾病控制率達(dá)70%。截止目前還有2例患者在用藥和隨訪(fǎng)，用藥時(shí)間最長(zhǎng)的患者＞13個(gè)月。另外2例，1例口服帕唑帕尼4個(gè)月后疾病穩(wěn)定，后行手術(shù)治療，1例口服阿帕替尼2個(gè)月后疾病進(jìn)展。

2.6 隨訪(fǎng)

隨訪(fǎng)時(shí)間為1～72月，均值為19.1個(gè)月，中位為14個(gè)月。25例患者中死亡12例，其中1年生存率80%，2年生存率50%，3年生存率33.3%，生存期超過(guò)3年的患者的組織學(xué)分級(jí)均為2級(jí)，1年生存率中，組織學(xué)分級(jí)2級(jí)的患者生存率高于組織學(xué)分級(jí)3級(jí)的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013）。3年生存率中，無(wú)肺轉(zhuǎn)移患者生存率高于肺轉(zhuǎn)移患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049，表1）。其他相關(guān)因素未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

STS起源于中胚層的間充質(zhì)組織中的多能干細(xì)胞，各種病理類(lèi)型在發(fā)生部位、轉(zhuǎn)化細(xì)胞類(lèi)型和組織病理學(xué)特征等方面具有鮮明異質(zhì)性。STS可發(fā)生于任何年齡人群，男性略多于女性。STS可發(fā)生于全身各處，但以四肢為最多見(jiàn)（53.43%），其次為軀干（25.71%）、頭頸（6.91%）及腹膜后等（10.42%）［5-6］。

影響STS患者生存期的最重要的因素是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。軟組織發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位以肺（50%）最常見(jiàn)，其次為骨（7%）、肝（4%）和腦，再次為腹膜后和其他軟組織。STS肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，國(guó)外報(bào)道總的5年生存率約為0～50%不等。雖然相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)軟組織肉瘤肺轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)結(jié)果略有不同，但得出的結(jié)論是一致的，發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移的患者生存率與未發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移的患者生存率呈明顯差異［7］。

STS軟組織轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)理一致，為腫瘤細(xì)胞血行轉(zhuǎn)移所致，但遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移較肺轉(zhuǎn)移更少見(jiàn)［8］。目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道，鮮見(jiàn)詳細(xì)報(bào)道其臨床特點(diǎn)及生存影響因素的大樣本分析。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為頭皮組織，因其豐富的血供，腫瘤細(xì)胞易粘附于該處血管，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移至該處生長(zhǎng)。另一個(gè)好發(fā)部位為肢體皮下或肌肉。本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤位置多為肢體腫瘤（72%），而轉(zhuǎn)移灶均為原發(fā)腫瘤的近端肢體和軀干，這也進(jìn)一步支持了腫瘤轉(zhuǎn)移是血行轉(zhuǎn)移途徑，向軀體近心端發(fā)展［9-10］。

STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移在時(shí)間上也存在截然不同的方式：1）原發(fā)灶出現(xiàn)后6個(gè)月再出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的情況稱(chēng)為異時(shí)性轉(zhuǎn)移。2）原發(fā)灶出現(xiàn)后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)其他軟組織轉(zhuǎn)移灶的患者稱(chēng)為同時(shí)性轉(zhuǎn)移。因?yàn)椴±龜?shù)較少，參考結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移情況，本研究將全身多發(fā)腫瘤歸為同時(shí)性轉(zhuǎn)移，將相繼發(fā)生的同類(lèi)STS稱(chēng)為異時(shí)性轉(zhuǎn)移。本研究中6例（24%）發(fā)生同時(shí)性轉(zhuǎn)移，19例（76%）發(fā)生異時(shí)性轉(zhuǎn)移，平均間隔時(shí)間為45.3月，這一結(jié)果出乎意料。這意味著本研究STS患者初次手術(shù)后，平均3.8年后出現(xiàn)軟組織轉(zhuǎn)移灶。

相對(duì)于肺轉(zhuǎn)移，STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，危害也相對(duì)更小。STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移更像是一種腫瘤晚期的提示，并無(wú)影響相應(yīng)臟器功能。很多患者死于肺轉(zhuǎn)移，使得遠(yuǎn)隔處軟組織轉(zhuǎn)移灶更難在臨床中觀(guān)察到［11］。

STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移到底是多中心腫瘤還是腫瘤轉(zhuǎn)移，有文獻(xiàn)提示大部分多灶性肉瘤可能是轉(zhuǎn)移病灶，因?yàn)槟[瘤病灶的組織學(xué)表現(xiàn)一致，而且會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。最近對(duì)“多灶性黏液脂肪肉瘤”分子生物學(xué)研究結(jié)果表明，所有病變的克隆性都與轉(zhuǎn)移相符［12-13］，證實(shí)STS多發(fā)病灶來(lái)源于某一原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移，而非全身不同部位的軟組織起源。

本研究提出STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移概念，但仍有以下情況需要進(jìn)一步討論。遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移是指非原發(fā)部位的復(fù)發(fā)，如果因?yàn)槟[瘤殘留、手術(shù)播散等原因在切開(kāi)組織周?chē)俅纬霈F(xiàn)，均不在此類(lèi)轉(zhuǎn)移范圍內(nèi)，必須強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是其機(jī)制為血行播散，而非周?chē)M織浸潤(rùn)。

STS出現(xiàn)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移后，治療方案采用以化療為主的綜合治療方案。目前，多數(shù)觀(guān)點(diǎn)支持軟組織轉(zhuǎn)移患者采用新輔助化療，認(rèn)為其可以使肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量減少和體積縮小，從而為完整切除腫瘤創(chuàng)造條件。另一方面，不化療而直接進(jìn)行手術(shù)，有可能在患者身體康復(fù)至能耐受化療時(shí)已出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移瘤［14］。

治療方面，對(duì)于合適的患者，將轉(zhuǎn)移灶完整切除可延長(zhǎng)生存期。本研究認(rèn)為STS遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移患者若無(wú)腫瘤局部復(fù)發(fā)及其他轉(zhuǎn)移（如肺、肝）患者行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)可能提高疾病控制率，延長(zhǎng)患者生存期，尤其是單一的轉(zhuǎn)移病灶。針對(duì)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，本研究建議的手術(shù)適應(yīng)證為：1）原發(fā)部位的腫瘤已得到根治；2）轉(zhuǎn)移性病變范圍局限，而無(wú)其他重要臟器的轉(zhuǎn)移；3）所有的轉(zhuǎn)移瘤必須是可以切除的、切除后能保留正常功能；4）患者心肺功能能夠耐受手術(shù)。如術(shù)后再出現(xiàn)軟組織轉(zhuǎn)移，目前普遍接受的觀(guān)點(diǎn)為年輕、一般狀況良好、再發(fā)轉(zhuǎn)移較為局限、無(wú)瘤間期較長(zhǎng)、病理類(lèi)型惡性程度較低、無(wú)其他有效的治療手段、原發(fā)腫瘤被控制、無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、心肺功能佳、手術(shù)危險(xiǎn)性較少者可考慮再行手術(shù)治療。

放療是STS綜合治療的重要組成部分，對(duì)提高療效有重要作用。隨著立體放療技術(shù)的提高，有研究開(kāi)展立體大劑量放療治療不可切除的軟組織轉(zhuǎn)移瘤，但仍存在諸多問(wèn)題，亟需進(jìn)一步解決。

靶向治療作為一種新型治療手段，成功應(yīng)用于肺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤中，給其他腫瘤患者也帶來(lái)新的希望。2012年FDA首次批準(zhǔn)了小分子酪氨酸激酶受體抑制劑在STS中的應(yīng)用，帕唑帕尼也成為STS患者的福音。隨著靶向治療的不斷深入開(kāi)展，分子靶向藥物在這一疾病領(lǐng)域進(jìn)展迅速，在個(gè)體化治療和提高患者生存質(zhì)量等方面的優(yōu)勢(shì)明顯，為不適宜手術(shù)和不能接受常規(guī)化療的患者提供新的治療手段［15］。

綜上所述，STS患者出現(xiàn)遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移，意味著腫瘤全身擴(kuò)散。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并全面評(píng)估轉(zhuǎn)移程度更多依賴(lài)于PET-CT檢查。相對(duì)于重要臟器轉(zhuǎn)移，軟組織轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性更低，并非為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。新輔助化療或靶向治療后的手術(shù)切除遠(yuǎn)隔軟組織轉(zhuǎn)移灶仍然是提高患者生存率的關(guān)鍵。

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（2016-11-02收稿）

（2017-01-04修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：孫喜佳）

Clinical features and prognosis of 25 cases of soft tissue sarcoma with soft tissue metastasis

Tian GAO,Zhengfu FAN,Jiayong LIU,Chujie BAI,Ruifeng XUE,Shu LI,Lu ZHANG,Zhiwei FANG

Department of Orthopedic Oncology,Peking University Cancer Hospital&Institute,Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Beijing 100142,China

Zhengfu FAN,E-mail:zhengfufan@126.com

Objective:To explore the outcome of soft tissue sarcoma(STS)on patients with soft tissue metastasis.Methods:We analyzed 25 STS patients with soft tissue metastasis primarily localized on extremity and trunk.The study was conducted from June 2010 to June 2016 by retrospective analysis of the clinical and pathological characteristics of the patients.The assessed endpoints were overall survival.Results:Six patients(24%)had synchronous soft tissue metastasis,and 19 patients(76%)had metachronous metastasis.The average time for primary tumor recession of metastatic lesions was 45.3 months.Metastases were most common in parts of the trunk in 18 patients(72%),followed by the head and neck in 5 patients(20%).Eleven patients(44%)with lung metastasis had poor prognosis.Conclusion:STS occurred more rarely in soft tissue metastasis than in pulmonary metastasis.Neoadjuvant chemotherapy and surgical treatment were the major therapies employed.Targeted therapy as a new treatment rendered good results.

soft tissue sarcoma,soft tissue metastasis,lung metastasis,synchronous metastasis,metachronous metastasis

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.01.257

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所骨與軟組織腫瘤科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京市100142）

樊征夫zhengfufan@126.com

高天 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)楣桥c軟組織腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究。

E-mail：gaotianauagcu@163.com