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      扁平苔蘚中Th17細(xì)胞相關(guān)因子研究進(jìn)展

      2017-02-22 20:07:48梁雁白莉
      關(guān)鍵詞:扁平苔蘚基底膜皮損

      梁雁 白莉

      【摘要】 扁平苔癬(Lichen Planus,LP)是一種慢性炎癥性皮膚病,其特征性的病理改變?yōu)榛啄У囊夯冃约罢嫫\層淋巴細(xì)胞的帶狀浸潤(rùn)。Th17細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種輔助性細(xì)胞,它是由CD4+ T細(xì)胞在一些細(xì)胞因子的刺激下分化而來(lái)。近年來(lái)大量研究表明Th17細(xì)胞相關(guān)因子如IL-17、IL-22、IL-23在LP病變處高表達(dá),它們?cè)诮閷?dǎo)損傷部位炎細(xì)胞浸潤(rùn)及基底膜帶的破壞都有重要的作用。本文就Th17細(xì)胞相關(guān)因子與LP的關(guān)系作一綜述。

      【關(guān)鍵詞】 扁平苔癬; Th17; IL-17; IL-22; IL-23

      Research Progress of Th17 Cell Related Cytokines in Lichen Planus/LIANG Yan,BAI Li.//Medical Innovation of China,2017,14(03):146-148

      【Abstract】 Lichen planus(LP) is a kind of chronic inflammatory skin disease,its characterized pathological changes are the the liquefaction of basement membrane zone and the band-like infiltration of lymphocytes in the superficial layer of dermis.Th17 cells are a kind of helper cells found in recent years,derived from CD4+ T cells under the stimulated of some cytokines.In recent years,a large number of studies show that Th17 cell-related cytokines such as IL-17,IL-22,IL-23 are high expressed in LP lesions,they have an important role in the infiltration of inflammatory cells and the destruction of basement membrane.In this paper,we make a review of the relationship between Th17 cell-related cytokines and LP.

      【Key words】 Lichen planus; Th17; IL-17; IL-22; IL-23

      First-authors address:The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

      doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2017.03.043

      扁平苔蘚(Lichen Planus,LP)是一種慢性炎癥性的皮膚病,皮損主要表現(xiàn)為多角形的紫紅色丘疹,常常伴有瘙癢。人群中發(fā)病率各地不一,估計(jì)為0.14%~0.80%[1]。LP的確切病因目前尚不明確,但近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-17、IL-23等Th17細(xì)胞相關(guān)因子在LP中都高表達(dá),且它們?cè)诮閷?dǎo)損傷部位炎細(xì)胞浸潤(rùn)及基底膜帶的破壞都有重要的作用。本文就Th17細(xì)胞相關(guān)因子在LP發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展作一綜述。

      1 Th17細(xì)胞

      免疫系統(tǒng)通常包括固有免疫和適應(yīng)性免疫兩種免疫反應(yīng),Th細(xì)胞在適應(yīng)性免疫中有非常重要的作用,在不同因子刺激下可以分化為T(mén)h1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞等。Th17細(xì)胞屬于一種新型Th細(xì)胞亞群,是2005年P(guān)ark等[2]在動(dòng)物模型中新發(fā)現(xiàn)的。它可以分泌IL-17、IL-21、IL-22等細(xì)胞因子,在大量炎癥性、自身免疫性疾病中占據(jù)重要地位[3]。它們?cè)陬愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、扁平苔蘚等疾病的發(fā)病中都有重要作用。近年來(lái)Th17細(xì)胞已成為研究的熱點(diǎn)。

      2 Th17細(xì)胞相關(guān)因子與扁平苔蘚

      2.1 IL-17的結(jié)構(gòu)及作用 1993年,CTLA-8的cDNA序列最先被Rouvier等[4]發(fā)現(xiàn)。隨后于1995年Yao等[5]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了CTLA-8的生物學(xué)作用,并提議為它命名白介素17(IL-17)。IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F共同構(gòu)成了IL-17家族,人類的IL-17A共由150個(gè)氨基酸編碼而成,它的分子量為15 kDa,IL-17A和IL-17F同源性為60%,IL-l7受體是單次跨膜蛋白,包括

      IL-17R、IL-17RH1、IL-17RL、IL-17RD、IL-17RE五個(gè)成員[6]。IL-17是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的主要效應(yīng)性細(xì)胞因子,與受體結(jié)合后主要通過(guò)MAPK、NF-κB等途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。它對(duì)T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等都能發(fā)揮作用,誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶等多種細(xì)胞因子。此外IL-17在招募中性粒細(xì)胞的聚集、調(diào)節(jié)趨化因子的表達(dá)等發(fā)面也具有重要功能。大量研究證明。IL-17在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病等多種疾病中占據(jù)重要地位[7-9]。

      2.2 IL-17與扁平苔癬 LP的特征性病理改變是基底膜的液化變性和真皮淺層淋巴細(xì)胞的帶狀浸潤(rùn)。Shaker等[10]最先探討了IL-17在扁平苔癬中的作用。姚麗峰[11]等用免疫組織化方法檢測(cè)LP皮損中IL-17及FOXP3的表達(dá),結(jié)果顯示IL-17及FOXP3在LP皮損中均增強(qiáng),且成正相關(guān),推測(cè)

      IL-17/FOXP3失衡導(dǎo)致T細(xì)胞免疫功能紊亂可能參與LP的發(fā)病。Xie等[12]研究證明IL-17在口腔扁平苔蘚皮損處的炎癥反應(yīng)發(fā)揮重要作用。高麗娟等[13]用ELISA法檢測(cè)LP患者用雷公藤治療前后外周血中IL-17的含量,發(fā)現(xiàn)用雷公藤干預(yù)后,患者外周血IL-17含量明顯較少。揭示IL-17參與扁平苔蘚的發(fā)病,且其水平隨著病情的緩解而相應(yīng)降低,可以作為檢測(cè)LP病情發(fā)展的指標(biāo)。王勝等[14]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與IL-17在LP皮損中表達(dá)亢進(jìn)且成正相關(guān),推測(cè)TNF-α能促使IL-17的產(chǎn)生,從而使LP皮損中的血管增生加速,使局部缺氧狀態(tài)得到改善。因此,IL-17在LP發(fā)病中可能發(fā)揮如下作用:(1)IL-17與IL-17R結(jié)合以后,通過(guò)一系列復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,最終促使多種炎癥因子如IL-6、IL-8等大量表達(dá),繼而產(chǎn)生劇烈的炎癥反應(yīng)。(2)IL-6、TGF-β等可以通過(guò)活化STAT3上調(diào)Th0細(xì)胞表面RORγt(Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子)的表達(dá),從而促使Th17細(xì)胞的產(chǎn)生,進(jìn)一步產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì),造成組織損傷。(3)IL-17與TNF-α協(xié)同促使LP真皮血管的增生,改善缺氧狀態(tài)。

      2.3 IL-23/IL-17通路與扁平苔蘚 IL-23是Oppmmann等在2000年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子,它是由P40和P19構(gòu)成的一種異源二聚體,是IL-12細(xì)胞因子家族的一員。IL-23在維持和穩(wěn)定Th17細(xì)胞上具有重要作用,小鼠實(shí)驗(yàn)證明,失去IL-23的刺激,幾乎沒(méi)有IL-17的產(chǎn)生[15]。它可以由活化的樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及上皮角化細(xì)胞產(chǎn)生。IL-23與IL-23R結(jié)合以后可以誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化,促使Th17細(xì)胞產(chǎn)生更多

      IL-17,從而形成IL-23/IL-17通路,不斷產(chǎn)生和放大炎癥反應(yīng)。文獻(xiàn)[16-17]研究表明,IL-23/IL-17通路在多種疾病中發(fā)揮重要作用,如銀屑病、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病等。任婧宇等[18]用免疫組化方法檢測(cè)LP皮損中IL-17、IL-23及MMP-9的表達(dá),結(jié)果顯示三者表達(dá)均增強(qiáng),IL-17與IL-23表達(dá)成正相關(guān),且IL-17、IL-23的表達(dá)均與MMP-9成正相關(guān),推測(cè)IL-23/IL-17 通路的過(guò)度激活和MMP-9的高表達(dá)可能參與了扁平苔蘚的發(fā)病,具體機(jī)制可能為IL-23與IL-23R結(jié)合以后通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促使IL-17的產(chǎn)生,大量的IL-17進(jìn)一步使MMP-9的表達(dá)增多,從而誘導(dǎo)基底膜帶的液化。基底膜的損傷導(dǎo)致存活素的產(chǎn)生降低,繼而加快角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡,同時(shí)又為T(mén)細(xì)胞向表皮內(nèi)的移入創(chuàng)造條件,使局部炎癥反應(yīng)放大。Lu等[19]用免疫組織化學(xué)方法及定量PCR法檢測(cè)OLP皮損中IL-17及IL-23的表達(dá),結(jié)果顯示二者表達(dá)均較正??谇火つぴ龈?,且二表達(dá)呈正相關(guān),推測(cè)由于某種機(jī)制使OLP皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-23,過(guò)度表達(dá)的IL-23進(jìn)一步導(dǎo)致Th17細(xì)胞在局部的聚集,并產(chǎn)生大量IL-17,從而促使角質(zhì)形成細(xì)胞選擇性的產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì),構(gòu)成OLP病變處炎癥環(huán)境中復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)。

      2.4 IL-22的結(jié)構(gòu)及作用 IL-22屬于IL-10細(xì)胞因子家族。成熟的IL-22由146個(gè)氨基酸組成,大小約為16.7 KD[20]。IL-22除了可有Th17細(xì)胞產(chǎn)生外,還可由Th22細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生。IL-22的受體是一種由IL-10R2與IL-22R1共同組成的異源二聚體,IL-10R2主要表達(dá)于多種免疫細(xì)胞,而IL-22R1更傾向于在非免疫組織中表達(dá)[21]。文獻(xiàn)[22]研究表明,IL-22與其受體結(jié)合后主要通過(guò)JAK/STAT通路來(lái)發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-22可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子、急性反應(yīng)蛋白和抗菌肽等多種因子,從而發(fā)揮促炎、組織修復(fù)保護(hù)、天然免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)作用。既往研究示,IL-22在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脂肪肝、肺炎、腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要作用[23-27]。

      2.5 IL-22與扁平苔蘚 IL-22與受體結(jié)合后在皮膚主要表達(dá)于角質(zhì)形成細(xì)胞,但也有一部分表達(dá)于表皮的成纖維細(xì)胞中[28]。IL-22在皮膚中一方面上調(diào)各種炎癥因子,參與并放大炎癥反應(yīng);另一方面參與皮膚組織天然免疫功能,提高皮膚天然免疫力;同時(shí)能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞分化增值與遷移能力。Chen等[29]研究發(fā)現(xiàn),IL-22在皮膚LP和OLP中的表達(dá)水平均升高,且IL-22的產(chǎn)生有賴于IL-23,IL-22通過(guò)介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)和上皮細(xì)胞的損傷來(lái)參與LP的發(fā)病。另外IL-22在OLP中的表達(dá)水平高于皮膚LP,推測(cè)可能是由于口腔黏膜長(zhǎng)期暴露于來(lái)自食物、細(xì)菌、病毒等的抗原環(huán)境中,免疫活性細(xì)胞被干預(yù),而且口腔黏膜與皮膚角化模式、抵抗外界壓力、以及干燥或濕潤(rùn)的環(huán)境不同所致。隨后Shen等[30]用RT-qPCR和蛋白印跡法進(jìn)一步證明了IL-22在OLP皮損中的表達(dá)水平高于正??谇火つぃ移浒邢騧iRNA為miR-562和miR-203。目前,很多人類的癌癥及自身免疫性疾病都被證明與miRNAs的失調(diào)有關(guān),miRNA因?yàn)榭梢哉{(diào)節(jié)靶基因的蛋白水平而成為疾病治療新的靶點(diǎn),該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與正??谇火つは啾?,OLP皮損中miR-562呈低表達(dá)狀態(tài),而miR-203的表達(dá)顯著增高,先前也有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)miRNA的失調(diào)參與OLP的發(fā)病,因此該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了IL-22及其靶向miRNA的潛在作用參與了OLP的發(fā)病機(jī)制。

      3 小結(jié)

      LP發(fā)病的免疫機(jī)制有眾多因素參與,近年來(lái)越來(lái)越多學(xué)者將焦點(diǎn)放在Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子的研究上,這些研究證明Th17細(xì)胞相關(guān)因子如IL-17、

      IL-22、IL-23等都在LP的發(fā)病中占據(jù)重要地位。但目前LP的發(fā)病機(jī)制仍不清楚,需要我們做更多的探索,為其臨床的治療提供更多理論依據(jù)。

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      (收稿日期:2016-11-11) (本文編輯:張爽)

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