西地那非的研究進(jìn)展

朱燦陽(yáng)

(海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南?？?70103)

西地那非的研究進(jìn)展

朱燦陽(yáng)

(海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南?？?70103)

西地那非是磷酸二酯酶5選擇性抑制劑，具有松弛血管平滑肌、抑制腫瘤生長(zhǎng)、松弛陰莖海綿體平滑肌、改善子宮內(nèi)膜厚度及血流參數(shù)等作用。目前已開展了西地那非在肺動(dòng)脈高壓、新生兒和兒童肺動(dòng)脈高壓、心臟移植、腫瘤、勃起功能障礙、良性前列腺增生引起的下尿路癥狀、不孕癥等方面的研究與應(yīng)用，其作用切確，不良反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步推廣。

西地那非；肺動(dòng)脈高壓；腫瘤；勃起功能障礙；良性前列腺增生；不孕癥

西地那非是磷酸二酯酶5(PDE5)選擇性抑制劑，其通過抑制磷酸二脂酶的活性，從而減少或終止了環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)轉(zhuǎn)化為GMP，使組織中cGMP的含量增高、血管平滑肌松弛，發(fā)揮擴(kuò)張血管、改善血流的作用。隨著對(duì)西地那非的深入研究和廣泛應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)該藥除了可用于治療男性勃起功能障礙外，還可用于心腦血管、生殖系統(tǒng)等方面疾病的治療。本文就西地那非近年來(lái)的研究進(jìn)展做一概述。

1 西地那非治療肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是由于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞進(jìn)行性增殖、重構(gòu)，所導(dǎo)致的一種肺循環(huán)生理生化過程異常的綜合結(jié)果，其表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，肺血管阻力加大，心負(fù)荷增加和肺血流量減少，最終引起右心室功能衰竭甚至死亡[1]。西地那非通過增強(qiáng)NO-sGC-cGMP(一氧化氮-可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷)信號(hào)通路，松弛血管平滑肌，使肺動(dòng)脈舒張，從而改善肺循環(huán)，降低肺動(dòng)脈壓，近年來(lái)廣泛應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓[2-3]。

1.1 西地那非在肺動(dòng)脈高壓的臨床應(yīng)用美國(guó)的事實(shí)型醫(yī)藥知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)(Micromedex)推薦，在某些特定條件和情況下可應(yīng)用西地那非治療肺動(dòng)脈高壓[4]。在我國(guó)，越來(lái)越多的研究報(bào)道顯示西地那非廣泛地應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓。閆芳等[5]對(duì)72例肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行分組，給予不同劑量的西地那非口服治療，通過對(duì)各組的6 min步行實(shí)驗(yàn)、Borg呼吸困難指數(shù)、紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)改變及藥物不良反應(yīng)的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓患者口服西地那非片每日3次，每次25 mg，可有效降低肺動(dòng)脈壓，且耐受性良好。西地那非能夠有效地降低肺動(dòng)脈高壓合并慢性阻塞性肺病患者的肺血管阻力，改善BODE指標(biāo)，同時(shí)也改善患者的體重、呼吸指數(shù)和運(yùn)動(dòng)功能等指標(biāo)，提升其生活質(zhì)量，但對(duì)患者的換氣功能情況影響較小[6]。楊朝等[7]對(duì)慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓患者，在吸氧、抗感染、利尿、強(qiáng)心等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加口服西地那非25 mg，2次/d，其肺動(dòng)脈收縮壓及相關(guān)指標(biāo)的改善效果更加顯著。因此，西地那非用于治療肺動(dòng)脈高壓，效果良好，副作用小。

1.2 西地那非應(yīng)用于新生兒和兒童肺動(dòng)脈高壓新生兒支氣管肺發(fā)育不良伴肺動(dòng)脈高壓的病死率高，西地那非能夠降低肺動(dòng)脈高壓，降低患兒的病死率。Stultz等[8]用西地那非進(jìn)行靜脈注射，用量與頻次為0.4～2 mg/(kg·6 h)，每次注射維持時(shí)間為1～3 h，有效治療1例早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓和2例足月新生兒先天性膈疝修復(fù)術(shù)后的肺動(dòng)脈高壓，表明針對(duì)一些腸內(nèi)吸收不良的肺動(dòng)脈高壓患者，可通過靜脈注射西地那非來(lái)實(shí)現(xiàn)治療目的。10例足月或近足月煤塵肺誘導(dǎo)的新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓患兒口服西地那非治療后，其中9例不需聯(lián)合使用機(jī)械通氣即可獲得良好的治療效果[9]。孫式榮等[10]對(duì)70例先天性心臟病合并重度肺動(dòng)脈高壓患兒采用常規(guī)的心電監(jiān)測(cè)、休息、鎮(zhèn)靜和供氧治療，對(duì)照組給予靜脈注射酚妥拉明、米力農(nóng)和呋塞米，觀察組在其基礎(chǔ)上給予西地那非片1 mg·kg-1·d-1口服，連續(xù)治療14 d后發(fā)現(xiàn)西地那非對(duì)患兒血流動(dòng)力學(xué)的改善效果顯著，其明顯降低患兒NT-ProBNP水平，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。在治療新生兒和兒童肺動(dòng)脈高壓的過程中，患兒的危險(xiǎn)性與西地那非治療劑量呈正相關(guān)，因此須謹(jǐn)慎控制該藥使用劑量。

1.3 西地那非對(duì)心臟的保護(hù)作用對(duì)于特發(fā)性肺纖維化患者，西地那非可提高其運(yùn)動(dòng)能力、減輕右心室肥厚、降低右心室平均壓和改善右心室機(jī)能，提高右心室肥大和右心室收縮期功能不全患者的生活質(zhì)量[11]。需要心臟移植的患者在進(jìn)行手術(shù)前長(zhǎng)期服用西地那非[劑量為(73±25)mg/d]，可顯著減小肺血管循環(huán)阻力和增加心輸出量，對(duì)全身性血管或心室充盈壓無(wú)影響，改善心力衰竭并保持體重穩(wěn)定，移植患者術(shù)前和術(shù)后的存活率可增加60%[12]。

2 西地那非在腫瘤方面的研究

ATP-結(jié)合盒運(yùn)載體超家族過表達(dá)能誘導(dǎo)體內(nèi)外癌細(xì)胞多重耐藥性的產(chǎn)生，從而減弱藥物的化療作用。西地那非通過阻斷ATP-結(jié)合盒運(yùn)載體，提高某種癌癥對(duì)化療藥物的敏感性，有研究報(bào)道，西地那非可增強(qiáng)長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、順鉑等對(duì)兒童髓母細(xì)胞瘤的化療效果[13]。西地那非使組織中cGMP的含量增高，活化cGMP信號(hào)，經(jīng)抑制結(jié)腸組織髓源性抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)而調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境，減少氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉(AOM/DSS)誘導(dǎo)的息肉形成和炎癥發(fā)生，在預(yù)防與治療結(jié)腸炎癥相關(guān)腫瘤中具有潛在的治療價(jià)值[14]。同時(shí)，西地那非降低外周血未成熟髓源抑制細(xì)胞的比例，抑制了該細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)，部分恢復(fù)T細(xì)胞免疫功能，延緩了胃癌移植瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)[15]。El-Naa等[16]給予雌性小鼠(接種Ehrlich腹水癌細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)體瘤)口服西地那非[5 mg/(kg·d)，共15 d]，發(fā)現(xiàn)西地那非使腫瘤體積減小了30.4%、降低血管生成素和腫瘤壞死因子-α的含量、抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，這些作用可能與西地那非的抗腫瘤增殖、抗血管生成和促細(xì)胞凋亡等活性有關(guān)。Baravalle等[17]在分子和細(xì)胞水平上研究發(fā)現(xiàn)，西地那非可與人芳香化酶結(jié)合，抑制芳香化酶活性，可能將作為治療乳腺癌的新靶點(diǎn)。目前，西地那非應(yīng)用于腫瘤方面的研究多局限于基礎(chǔ)研究，尚未有應(yīng)用于臨床的研究報(bào)道。

3 西地那非應(yīng)用于泌尿生殖系統(tǒng)疾患

3.1 西地那非治療勃起功能障礙(ED)勃起功能障礙是指多種原因造成的陰莖海綿體血液充盈不足，導(dǎo)致陰莖不能正常增大勃起。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)西地那非可以松弛陰莖海綿體平滑肌，改善血管功能，對(duì)陰莖勃起具有促進(jìn)作用，治療ED效果良好，有效提高原發(fā)性勃起功能障礙患者對(duì)性生活的信心，糾正焦慮、抑郁情緒，且不良反應(yīng)短暫、輕微[18]。西地那非對(duì)糖尿病性ED患者也有較好療效，每晚睡前0.5～1 h口服西地那非片25 mg，連續(xù)服用16 d，可獲得較為滿意的治療效果，毒副作用小，患者可耐受[19]。西地那非能改善精子活力及質(zhì)量，患者禁欲3～5 d后，在精液采集前0.5 h單次口服西地那非50 mg，其服藥前后的精液體積、精漿生化、精子濃度、精子形態(tài)學(xué)無(wú)明顯差異，但服藥后的前向運(yùn)動(dòng)精子百分比、前向精子運(yùn)動(dòng)總數(shù)明顯改善，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。說明一次性按需服用西地那非可增加前向運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)，改善部分少弱精子癥患者的精液參數(shù)[20]。

3.2 西地那非改善良性前列腺增生引起的下尿路癥狀治療良性前列腺增生引起的下尿路癥狀(LUTS/BPH)的傳統(tǒng)藥物分別為α1-腎上腺能受體拮抗劑、5α-還原酶抑制劑、抗膽堿酯酶制劑和加壓素類似物，這些藥物主要通過調(diào)節(jié)前列腺、膀胱和尿道的平滑肌張力來(lái)達(dá)到治療目的，但是其副作用大，如α1-腎上腺能受體拮抗劑會(huì)引起直立性低血壓、眩暈、性功能障礙，5-α還原酶阻滯劑也引起性功能障礙等。然而，西地那非通過作用于前列腺、尿道和膀胱的NO-GC-cGMP通路靶點(diǎn)，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而松弛平滑肌，應(yīng)用于尿急、尿頻、夜尿及尿失禁等癥狀效果良好，不良反應(yīng)小，并能改善性功能和提高生活質(zhì)量[21]。此外，關(guān)于西地那非等PDE-5阻滯劑治療LUTS/BPH的其他可能機(jī)制有：鈍化cGMP介導(dǎo)的ρ-激酶；抑制膀胱、前列腺和陰莖的自主活動(dòng)；減少骨盆區(qū)組織缺血缺氧；降低膀胱對(duì)源自Aδ和C纖維的沖動(dòng)的敏感性等[22]。

3.3 西地那非提高子宮內(nèi)膜過薄及血流不良患者的妊娠率西地那非可松弛子宮動(dòng)脈平滑肌，改善子宮的供血情況，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚和發(fā)育，提高子宮內(nèi)膜過薄(子宮內(nèi)膜厚度＜8 mm)不孕患者的受孕率，同時(shí)降低該病患者的流產(chǎn)率，且陰道給藥的效果優(yōu)于口服給藥[23]。反復(fù)胚胎移植失敗特別是多次B超檢查提示子宮內(nèi)膜血流不良的患者，自月經(jīng)周期第3天起口服西地那非100 mg/d至胚胎移植前一日，治療1～2個(gè)療程。用藥后64.02%的患者子宮內(nèi)膜血流狀況得到顯著改善，子宮內(nèi)膜下及內(nèi)膜內(nèi)均可探及血流的患者人數(shù)明顯增高；對(duì)于反復(fù)移植失敗的患者，使用西地那非后的臨床妊娠率提高至36.92%，且妊娠不良事件發(fā)生率較低[24]。由此可見，西地那非是一種安全有效、使用方便的子宮內(nèi)膜增厚藥，可用于臨床提高妊娠率。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，西地那非可松弛血管平滑肌、增加血流量、改善相關(guān)組織和器官的機(jī)能，除了對(duì)勃起功能障礙的治療安全有效外，還具有其他的治療作用，對(duì)肺動(dòng)脈高壓、心臟移植、抗腫瘤、良性前列腺增生引起的下尿路癥狀、不孕癥等方面有廣泛的臨床應(yīng)用或研究，其應(yīng)用前景寬闊，值得臨床推廣應(yīng)用或進(jìn)一步研究。

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Research progress of sildenafil.

ZHU Can-yang.Department of Pharmacy,Hainan General Hospital,Haikou 570103, Hainan,CHINA

Sildenafil is a phosphodiesterase type 5(PDE5)selective inhibitor,which has the functions of relaxing vascular smooth muscle,inhibiting tumor growth,relaxing the corpus cavernosum smooth muscle,and improving endometrial thickness and blood flow parameters.At present,the research and application of sildenafil were carried out in pulmonary hypertension,neonatal and childhood pulmonary hypertension,heart transplantation,tumor,erectile dysfunction,benign prostatic hyperplasia caused by lower urinary tract symptoms,infertility and so on.Sildenafil is worthy of further promotion for its accurate effects and tolerable adverse reactions.

Sildenafil;Pulmonary hypertension;Tumor;Erectile dysfunction;Benign prostatic hyperplasia;Infertility

R917

A

1003—6350（2017）16—2679—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.16.032

2017-05-04)

朱燦陽(yáng)。E-mail：zhucanyang5678@126.com