孫小雪 梁玉磊 李新華 高 飛 杜瀟怡 周小紅 孫立虹(石家莊050017)

河北醫(yī)科大學研究生學院

近十年針灸干預對原發(fā)性痛經動物模型 影響的實驗研究進展*

孫小雪 梁玉磊△李新華△高 飛△杜瀟怡 周小紅△孫立虹(石家莊050017)

河北醫(yī)科大學研究生學院

原發(fā)性痛經是婦科常見病，其發(fā)病率較高，嚴重影響了人們的正常工作和日常生活。多年來，對于針灸治療本病的臨床研究頗多，但由于人體研究的局限性，如子宮組織病理生理學上的改變等情況則難以觀察。故制備原發(fā)性痛經動物模型顯得尤為重要。系統(tǒng)回顧近10年針灸對原發(fā)性痛經動物模型干預實驗的研究進展，并對痛經不同證型模型建立的方法進行了收集、整理和分析，以期為針灸治療原發(fā)性痛經提供科學的實驗依據。

針灸；原發(fā)性痛經；寒凝血瘀；寒濕凝滯；針灸療法；刺激量；時機；動物模型；綜述

原發(fā)性痛經又稱功能性痛經，是指婦女盆腔無器質性病變，小腹在經期或行經前后出現(xiàn)的周期性痙攣性疼痛，或痛引腰骶，嚴重者可伴有惡心、嘔吐、冷汗淋漓、手足厥冷等，甚者暈厥的一種病癥。原發(fā)性痛經是婦科的常見病、多發(fā)病，占痛經的比例高達90%以上，以青春期女性多見。[1]嚴重影響著女性患者的日常生活、學習和工作。臨床上針灸治療原發(fā)性痛經具有止痛快、療效好、操作簡便、無副作用，被廣大患者所青睞。[2-4]多年來，針灸對本病療效以及作用機制的研究取得了很大的進展，現(xiàn)將近10年針灸對原發(fā)性痛經動物模型干預作用及其動物模型建立的實驗研究綜述如下。

1 原發(fā)性痛經實驗動物模型的建立

目前原發(fā)性痛經的動物模型多選用成年大鼠或小鼠，模型的制備一般分為兩步，第一步致敏，常采用皮下注射苯甲酸雌二醇或用乙烯雌酚的方法；第二步致痛，常采取腹腔注射縮宮素的方法。苯甲酸雌二醇是雌二醇(E2)的衍生物，能增強子宮肌細胞對縮宮素的敏感性，促使子宮平滑肌收縮；乙烯雌酚為人工合成的非甾體類雌激素物質，作用與天然E2相似，可加強子宮平滑肌的痙攣性收縮，使子宮平滑肌細胞對縮宮素的敏感性增強；縮宮素主要作用于子宮平滑肌進而引起子宮收縮，同時還可以刺激子宮內膜使合成與釋放前列腺素F2α增多，導致痛經。縮宮素聯(lián)合苯甲酸雌二醇引起的子宮平滑肌痙攣性收縮，是較為公認的類痛經反應的病理模型。痛經模型評價指標多采用行為學中的扭體反應，以大鼠腹部收縮內凹，軀干與后肢伸展，臀部與一側肢體內旋為出現(xiàn)痛經的標志。[5-6]

在此基礎上引入寒冷刺激，制備中醫(yī)辨證分型動物模型，目前文獻記載多圍繞寒凝血瘀證和寒濕凝滯證進行研究。寒凝血瘀證的模型制備：多采用全身冷凍法[7]或冰水浸泡法[8]制備，全身冷凍法是將實驗鼠放入-25℃冰柜冷凍4h，2h后換氣5s，1次/d，連續(xù)10d；冰水浸泡法是將實驗大鼠下腹部及后肢置于0～1℃冰水中浸泡5min，1次/d，連續(xù)10d。寒濕凝滯證的模型制備：[9]多將實驗小鼠下腹部及后肢置于(20±2)℃冷水中，在室溫(23±2)℃環(huán)境下進行寒冷刺激10min，1次/d，連續(xù)4d。

2 不同針灸療法對原發(fā)性痛經動物模型的影響

2.1 毫針療法 馬氏等[10]采用毫針刺激原發(fā)性痛經小鼠及大鼠的關元、雙側三陰交穴，1次/d，30min/次，每間隔5min行捻轉手法1次，并與中藥益母草膏作對比，中藥按大鼠80g/kg、小鼠0.6g/kg灌胃給藥，1次/d，2組均連續(xù)治療17d。結果發(fā)現(xiàn)針刺能夠顯著抑制模型小鼠的扭體行為學反應，減少其扭體次數(shù)、延長扭體潛伏期時間，抑制子宮平滑肌的痙攣性收縮，減少痛經大鼠前列腺素F2α的合成，但與益母草膏組子宮組織前列腺素F2α含量比較，二者差異無顯著性(P>0.05)。劉氏等[11-15]探討針刺治療原發(fā)性痛經的作用機制，取痛經模型大鼠的關元、雙側地機、雙側三陰交穴，平補平瀉法，留針30min，1次/d，連續(xù)7d；并與中藥益母草膏對比，劑量按80g/kg，灌胃給藥，1次/d，連續(xù)7d。研究發(fā)現(xiàn)針刺與中藥益母草膏均能明顯改善痛經模型大鼠的行為學反應，延長其扭體潛伏期、減少扭體次數(shù)；抑制痛經大鼠下丘腦、卵巢GnRH及垂體GnRHmRNA和子宮ER、OTR和VPR的表達，同時升高子宮PR表達，并提高下丘腦、垂體、卵巢中β-EP的含量；降低血清E2、FSH、LH的含量，增加P的含量；降低血漿前列腺素F2α的含量，升高前列腺素E2含量。針刺組與中藥益母草膏組比較，在數(shù)值上針刺組雖優(yōu)于益母草膏組，但兩者差異無顯著性(P>0.05)。王氏等[16]采用毫針刺激寒凝證類痛經模型大鼠的關元穴，針刺4～5mm，平補平瀉法，1次/d，留針20min。發(fā)現(xiàn)針刺關元穴能明顯抑制痛經大鼠的扭體行為，減少扭體次數(shù)、延長扭體潛伏期，并能通過調節(jié)痛經大鼠血漿中失衡的TXB2和6-keto-前列腺素F1α的比例，進而緩解痛經程度。李氏等[17]采用毫針刺激原發(fā)性痛經模型大鼠的秩邊穴，從造模第2d開始，于每日造模后斜刺入雙側秩邊透水道穴，刺入12mm，平補平瀉；并與傳統(tǒng)針刺三陰交(雙側)、關元穴作比較，兩組均1次/d，每次20min，連續(xù)5d。結果發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)針刺組與秩邊透水道組均能明顯減少痛經大鼠的扭體次數(shù)，降低痛經大鼠外周血T淋巴細胞亞群CD8水平，升高痛經模型大鼠外周血CD3、CD4的含量，并提高CD4與CD8比值的水平，但2組比較，傳統(tǒng)針刺組與透刺組差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 腕踝針法 劉氏等[18]采用腕踝針刺激原發(fā)性痛經模型大鼠，于造模成功后第1d起針刺下1區(qū)、下2區(qū)，1次/d，連續(xù)10d。發(fā)現(xiàn)腕踝針能降低痛經大鼠子宮組織前列腺素F2α的含量，升高子宮組織β-內啡肽、NO及SP的含量，抑制子宮平滑肌的痙攣性收縮，增加子宮局部血流量，改善局部血液循環(huán)，達到止痛的效果。

2.3 電針療法 王氏及鞠氏等[19-21]采用電針刺激原發(fā)性痛經模型大鼠三陰交、關元穴，施以密波，頻率50次/s，并分別與艾灸和埋線進行對比；艾灸組：懸灸三陰交(雙側)、關元穴，電針組與艾灸組均20min/次，1次/d，連續(xù)10d；埋線組：分別在造模第1d和第5d進行埋線，取穴同艾灸和電針組，共埋線2次。發(fā)現(xiàn)電針、埋線和艾灸3種方法均能減少痛經大鼠扭體次數(shù)，提高痛經大鼠血清CD3、CD4含量，改善免疫器官胸腺和脾臟的病理形態(tài)學變化，3組比較，扭體潛伏期時間、次數(shù)雖無明顯差異，但埋線組大鼠扭體行為次數(shù)最少。張氏等[22]采用電針治療原發(fā)性痛經模型大鼠，取三陰交、血海穴，選用G6805型電針儀，疏密波，頻率2～4Hz，電流強度1～3mA，留針15min，1次/d，5d為1個療程，共6個療程。結果發(fā)現(xiàn)電針可明顯抑制痛經大鼠的扭體反應，降低其扭體次數(shù)、延長其扭體潛伏期，升高痛經大鼠血清中SP物質的含量，并降低大鼠血清前列腺素F2α含量。寧氏等[23]采取經皮穴位電刺激方法對原發(fā)性痛經模型大鼠進行干預，選三陰交(雙側)、關元、十七椎穴，使用連續(xù)波、頻率2赫茲、強度5mA，干預30min，1次/d，連續(xù)治療10d。研究結果提示經皮穴位電刺激方法能顯著抑制痛經大鼠子宮平滑肌的痙攣性收縮，降低其子宮組織前列腺素F2α含量、升高NO含量，從而緩解疼痛。

2.4 艾灸療法 成氏及栗氏等[24-25]采用溫和灸中極、三陰交、次髎穴刺激原發(fā)性痛經大鼠，1次/d，每穴5min，連續(xù)10d；并與西藥阿司匹林作比較。實驗發(fā)現(xiàn)溫和灸和藥物阿司匹林均能明顯抑制痛經模型大鼠的扭體反應，減少痛經大鼠扭體次數(shù)、延長扭體潛伏期，且能明顯升高痛經大鼠血清CD3、CD4、CD8的含量，同時還抑制胸腺、脾臟等免疫器官的不良病理形態(tài)學變化，而在升高痛經大鼠血清CD3、CD4、CD8含量方面，溫和灸組與西藥阿司匹林雖差異無顯著性，但在數(shù)值上溫和灸明顯優(yōu)于西藥阿司匹林。姚氏等[26]采取溫和灸關元、三陰交的方法刺激原發(fā)性痛經模型大鼠，15min/次；并與針刺相同穴位進行比較，留針 15min，2組均1次/d，連續(xù)7d，發(fā)現(xiàn)艾灸與針刺均能改善痛經大鼠扭體行為，減少扭體次數(shù)，升高痛經大鼠子宮組織中NO的含量，降低ET-1的含量，且艾灸組療效優(yōu)于針刺組(P<0.01)。

苗氏等[27-28]采取隔藥灸命門穴的方法對原發(fā)性痛經模型大鼠進行干預。藥餅由理中湯加減的藥粉制成，將藥餅置于命門穴上施灸，共灸6壯；并分別與常規(guī)針刺命門穴及中藥加味益母草膏灌胃法作比較。針刺組：留針30min，平補平瀉；藥物組：中藥按80g/kg灌胃，3種方法均1次/d，連續(xù)7d。發(fā)現(xiàn)隔藥灸法、針刺法及中藥灌胃法均能抑制痛經大鼠的扭體反應，延長其扭體潛伏期時間、降低扭體次數(shù)；減少痛經大鼠血清前列腺素F2α含量、增加前列腺素E2含量；同時也可降低血清E2含量，增加血清P含量。3組比較，扭體抑制率以隔藥灸組最優(yōu)為85.90%，針刺組次之為71.59%，藥物組為45.15%；與中藥組比，針刺組及隔藥灸組血清前列腺素F2α、E2顯著降低，血清前列腺素E2、P顯著增加(P<0.01)；與針刺組比，隔藥灸組痛經大鼠血清E2顯著降低(P<0.01)，前列腺素F2α降低雖不明顯(P>0.05)，但 前列腺素E2、P顯著增加(P<0.01)，綜上所見以隔藥灸療法效果最佳，針刺療法次之。葉氏等[29]采用上述相同實驗方法，結果又發(fā)現(xiàn)隔藥灸法、針刺法及中藥灌胃法均可明顯減低大鼠子宮內膜前列腺素F2α-R、OTR、VPR表達，增高前列腺素E2-R表達。3者比較，隔藥灸組前列腺素F2α-R、OTR、VPR表達均減少；前列腺素E2-R表達明顯增多(P<0.05)，隔藥灸療法明顯優(yōu)于針刺法及中藥灌胃法。范氏等[30-31]仍以上述方法對原發(fā)性痛經大鼠進行干預。實驗發(fā)現(xiàn)隔物灸法、針刺法及加味益母草膏灌胃法均可減低模型鼠子宮內膜ERmRNA表達和升高PRmRNA表達。3者比較，隔藥灸組大鼠扭體抑制率最佳為83.07%，針刺組次之為65.24%，藥物組為45.37%；隔藥灸組大鼠ER表達較針刺組和藥物組顯著減少(P<0.01)，PR表達顯著增加(P<0.01)，表明隔藥灸組效果明顯優(yōu)于針刺組和藥物組。這可能通過調節(jié)子宮內膜ER與PR表達，下調ER表達，提高PR表達，使2者重新恢復平衡，進而達到止痛效果。

2.5 壯醫(yī)藥線點灸療法 湯氏等[32]采取壯醫(yī)藥線點灸療法對原發(fā)性痛經大鼠進行干預，取中極、關元、地機(雙側)、太沖(雙側)等穴，每天點灸1次，連續(xù)7d。研究發(fā)現(xiàn)壯醫(yī)藥線點灸可明顯緩解痛經大鼠扭體反應，減少扭體次數(shù)，升高腦垂體β-內啡肽的含量，對痛經具有較好的止痛效果。楊氏等[33]采取相同方法刺激上述相同穴位，發(fā)現(xiàn)壯醫(yī)藥線點灸還可降低痛經模型大鼠的紅細胞壓積、血漿黏度及全血黏度，改善血液循環(huán)狀況，緩解血瘀癥狀，進而緩解痛經狀態(tài)。胡氏[34]等采用壯醫(yī)藥線點灸療法干預寒濕凝滯型原發(fā)性痛經大鼠，并與針刺、月月舒灌胃刺激作對照，均取中極、關元、三陰交穴，壯醫(yī)藥線點灸組：一按火滅即起為1壯，一穴灸1壯；針刺組：平補平瀉，留針15min；月月舒灌胃組：根據人體體表面積折算，按2.1g/kg給藥，3組均1次/d，連續(xù)7d。結果發(fā)現(xiàn)壯醫(yī)藥線點灸、針刺和月月舒3組均可不同程度的抑制痛經大鼠的扭體反應，延長痛經大鼠扭體潛伏期、減少扭體次數(shù)，提高扭體抑制率，增加痛經大鼠血清及子宮組織一氧化氮的含量、降低內皮素的含量，3種刺激方法組間比較，扭體次數(shù)、血清及子宮組織一氧化氮和內皮素含量雖無明顯差異(P>0.05)，但藥線點灸組扭體潛伏期最長、扭體抑制率最高，說明壯醫(yī)藥線點灸能明顯延緩痛經出現(xiàn)的時間，鎮(zhèn)痛效果最佳。

2.6 穴位埋線療法 于氏等[35]采取穴位埋線的方法干預原發(fā)性痛經模型小鼠，并與西藥阿司匹林作比較，取穴中極、十七椎下，于造模第1d予以埋線治療1次；阿司匹林組：于造模第1d開始灌胃給藥，濃度0.2g/mL，0.2mL/只，1次/d，連續(xù)7d。結果發(fā)現(xiàn)穴位埋線與藥物均能顯著抑制痛經小鼠的扭體反應，減少扭體次數(shù)，提高血漿前列腺素E2的含量，降低血漿前列腺素F2α的含量，進而達到解痙鎮(zhèn)痛的作用，從而緩解小鼠痛經狀態(tài)，但2組組間比較無差異。

3 不同針刺刺激量對原發(fā)性痛經動物模型的影響

申氏等[36]探討不同刺激量對寒凝證類痛經模型大鼠止痛效應的差異。取關元穴，刺激量A組采用0.25mm×40mm毫針，刺入4～5mm，行平補平瀉手法；刺激量B組采用0.18mm×13mm毫針，刺入1～2mm，不施手法，2組均留針20min。研究結果顯示2種毫針刺激量均能改善痛經大鼠行為學反應，延長其扭體潛伏期、減少扭體次數(shù)和扭體評分，緩解痛經大鼠子宮平滑肌的痙攣性收縮，升高模型大鼠前列腺素E2含量、降低前列腺素F2α含量，其中刺激量A組療效最佳。齊氏等[37-39]采用相同方法刺激三陰交穴，發(fā)現(xiàn)所得結果與前者基本相同，但在升高前列腺素E2含量方面，刺激量B組則優(yōu)于刺激量A組。此外，還發(fā)現(xiàn)在減低痛經模型大鼠血清及子宮Ca2+含量和Fluo-3/AM負載子宮平滑肌細胞內Ca2+熒光強度百分比方面以及在增加痛經模型大鼠中腦和脊髓κ、μ受體mRNA的表達方面，刺激量A組均優(yōu)于刺激量B組。章氏等[40]也通過采用上述相同方法刺激寒凝證類痛經模型大鼠三陰交穴，觀察痛經模型大鼠血漿血栓素、六酮前列腺素F1α含量及子宮外膜毛細血管和微血管管徑擴張情況。結果顯示2種刺激量均可不同程度的升高痛經大鼠血漿6-keto-前列腺素F1α含量，降低TXB2含量及TXB2/6-keto-前列腺素F1α的比值，擴張子宮毛細血管和微血管管徑，但在相同時間點刺激量A組擴張子宮外膜毛細血管和微血管管徑情況明顯優(yōu)于刺激量B組。許氏等[41]觀察不同刺激量對寒凝證類痛經模型大鼠子宮平滑肌收縮強度及內分泌相關分子的受體基因表達的差異。選取三陰交穴，期望“得氣”組：選用0.25mm×40mm毫針，刺入4～5mm，分別在毫針刺入時和留針10min時行平補平瀉手法30s；期望“不得氣”組：選用0.18mm×13mm毫針，針刺深度為1～2mm，不施手法，2組均留針20min。結果發(fā)現(xiàn)兩組均能減少痛經大鼠子宮收縮波個數(shù)，降低子宮活動度，降低子宮組織前列腺素F2α受體mRNA相對表達量，升高前列腺素EP2受體mRNA相對表達量，進而緩解子宮痙攣，達到止痛效果，但在減少子宮收縮波個數(shù)方面，期望“得氣”組效果最佳。

4 針灸不同時機介入對原發(fā)性痛經動物模型的影響

張氏等[42]探討艾灸不同時機介入對寒凝證類痛經大鼠子宮收縮強度以及左右三陰交、左右三陰交-血海連線溫度的影響。艾灸1次組：造模第10d施灸；艾灸3次組：造模第6、8、10d施灸。兩組均取雙側三陰交穴施艾粒灸，每穴灸3壯。結果發(fā)現(xiàn)不同時機介入艾灸均可通過減少子宮收縮波個數(shù)(P<0.01)，減弱子宮活動度(P<0.05)，改善痛經模型大鼠子宮痙攣狀態(tài)，并調節(jié)三陰交穴區(qū)及三陰交-血海連線區(qū)左右溫度的平衡，但艾灸1次組與艾灸3次組在子宮收縮波個數(shù)、子宮活動度及各個時間點大鼠左右三陰交穴區(qū)溫度方面的比較，差異均無顯著性(P>0.05)。

嵇氏等[43]分別采用即刻和預先針刺三陰交穴對原發(fā)性痛經模型大鼠進行干預，即刻針刺組于造模第10d針刺三陰交穴，留針20min；預先針刺組在造模第8d開始進行針刺治療，1次/d，連續(xù)3d。研究結果發(fā)現(xiàn)即刻和預先針刺干預均可改善痛經大鼠的子宮局部微循環(huán)，但在擴張微血管及毛細血管管徑和增加微血管條數(shù)、加快血流方面，預先針刺效果優(yōu)于即刻針刺。

5 展望

在針灸對原發(fā)性痛經模型大鼠的干預研究中，充分展現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)與現(xiàn)代科學相結合，為探明針灸治療原發(fā)性痛經的作用機理以及豐富臨床治療方法提供了很好的技術支持。筆者認為近年來在原發(fā)性痛經模型的建立以及針灸對其干預作用方面的研究雖取得了很大的進展，但也存在著一定不足：從文獻的整理中發(fā)現(xiàn)目前所建立的原發(fā)性痛經動物模型僅是以寒凝血瘀及寒濕凝滯證型為主；應用的方法主要是針刺和艾灸，但操作不規(guī)范；治療取穴主要集中在關元、三陰交、中極等穴。對此也提出幾點意見和建議：(1)原發(fā)性痛經的中醫(yī)辨證分型較多，還需建立不同證型的動物模型，并進行科學有效的評價；(2)應建立一套實驗動物的針刺和艾灸的規(guī)范化操作規(guī)程，使之更科學；(3)穴位特異性研究有待進一步加強，以使穴位處方更加優(yōu)化；(4)不同療法的最佳介入時間和刺激量有待進一步明確。因此，無論是在動物模型的建立，還是在針灸操作方法的規(guī)范化等方面均尚需進一步研究。以期為臨床針灸治療原發(fā)性痛經提供更多、更可靠的依據。

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(2016-09-27 收稿)

*河北省中醫(yī)藥管理局科技項目：No.2015089；河北省教育廳青年基金項目：No.QN2015027

孫立虹，女，教授, 碩士研究生導師。

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△ 河北中醫(yī)學院(石家莊050200)