馮佳良 楊建凱 趙銀龍 馬萬東 史學芳 陳曉霖

·綜述與講座·

人腦動靜脈畸形及貝伐單抗相關作用研究進展

馮佳良 楊建凱 趙銀龍 馬萬東 史學芳 陳曉霖

人腦動靜脈畸形是由供血動脈、異常血管、引流靜脈構成的畸形血管團，與血管的異常增殖、新生有關。研究證實，VEGF、Notch4、EphrinB2與人腦動靜脈畸形血管的發(fā)生、進展關系密切。其通路導致VEGF升高，影響血管內皮細胞增殖、遷移能力，進而使畸形血管進一步增生，或致血管發(fā)生破裂出血。目前對于其治療有顯微手術治療、血管內栓塞治療、立體定向放射治療。三種方法各有利弊,具體選擇哪種還需要綜合考慮多方因素。我們考慮藥物治療，研究貝伐單抗對血管畸形的作用。貝伐單抗是VEGF的單克隆抗體，可阻斷VEGF作用于內皮細胞，從而影響畸形血管的產生和進展。有報道稱能部分正常化這些BAVM。因而有可能是一種BAVM的治療手段。本文就VEGF、Notch4、EphrinB2通路與內皮細胞增殖遷移的作用機制和貝伐單抗的藥物作用進行綜述。

動靜脈畸形;增殖;遷移;貝伐單抗;血管內皮生長因子

目前人腦動靜脈畸形(BAVM)的形成機制尚未清楚，大多學者主張BAVM是先天發(fā)育形成的，是血管在胚胎時期第四周至第八周的異常分化導致的。BAVM是由供血動脈、異常血管、引流靜脈構成的畸形血管團，與血管的異常增殖、新生有關。多項研究報道，VEGF、Notch4、EphrinB2與BAVM的血管生成關系密切，多條信號通路共同調節(jié)血管的發(fā)育。BAVM血管最內層是內皮細胞，其通過增殖、遷移變化直接影響B(tài)AVM的構建。通過數據發(fā)現(xiàn)，與正常內皮細胞相比，BAVM不僅表達更多的VEGF，而且內皮細胞增殖、遷移更快。BAVM發(fā)病率占人群的0.1%,其最常見的臨床癥狀為腦出血，好發(fā)于年輕患者，BAVM患者出血發(fā)生率約為2%～4%，1年后的再出血率更是高達6%,有很高的致殘率和病死率[1,2]。BAVM其他癥狀有頭痛、癲癇、神經功能障礙等，目前對其治療主要是減輕占位效應及盜血現(xiàn)象引起的上述臨床癥狀。治療手段主要包括血管內介入治療，手術切除治療以及立體定向放射治療，具體治療方法因BAVM的大小、部位、引流靜脈情況決定，但仍存在部分患者因不適合治療而采取保守方案。關于BAVM患者的治療研究認為，介入治療相對藥物治療來說，其發(fā)生中風和死亡的風險是更高的。定位技術的發(fā)展和進步使得手術切除更加精準，但仍舊不可避免的造成損傷。放射治療對于BAVM的治療存在治療后出血的風險，放射后有剩余及對周圍正常組織的不確定性損傷作用。作用于內皮細胞的藥物治療，控制內皮細胞的增殖、遷移可能成為治療BAVM的一種新的研究方向。血管內皮細胞的增殖、遷移與血管內皮生長因子(VEGF)關系密切。多種因素造成BAVM血管內皮細胞周圍存在濃度顯著高于正常血管內皮細胞的VEGF，從而使血管發(fā)生并進一步畸形。貝伐單抗是美國第一個獲批上市的可以用來抑制腫瘤血管生成的藥物，是VEGF的單克隆抗體，可與VEGF結合并阻斷其發(fā)生作用，目前用于結腸癌、肺癌、腎癌和腦癌的治療。因而通過其抑制血管內皮生長因子的生物學活性，應用貝伐單抗有可能是一種治療BAVM的手段,能部分正常化這些BAVM。本文將對該方面的研究進展做一綜述。

1 BAVM內皮細胞特點

1.1 BAVM BAVM是腦動脈和靜脈通過瘺管直接連接而成的畸形血管團。因為畸形可發(fā)生在胚胎期不同階段，大多數學者認為可能是先天性血管發(fā)育異常，并伴隨著一些先天性疾病出現(xiàn)。但動靜脈畸形切除術后或栓塞術后，仍有復發(fā)現(xiàn)象或新生血管形成[3-5]，這說明后天因素也影響B(tài)AVM的發(fā)生發(fā)展，導致其復發(fā)的因素是研究BAVM的重點，可能是其治療的突破口。BAVM最常見的癥狀是腦出血[6]，可多次復發(fā)，其次是頭痛、癲癇、神經功能障礙，可能與其腦組織血流異常灌注有關。治療方法大體是三種，顯微外科手術治療、血管內介入栓塞治療和立體定向放療，三種方法可結合應用。因其各有利弊，對患者行個體化治療。BAVM的大小、部位、引流靜脈情況決定不同患者的治療方案，但仍存在只能進行保守治療的情況。三種方案各有利弊，且適用情況都有局限，針對于內皮細胞的功能改變進行藥物研究可能是一個影響畸形血管發(fā)生發(fā)展的重要途徑。動靜脈畸形的發(fā)生發(fā)展與血管的穩(wěn)定、增生及退變密切相關。因其血管處于非正常的高流量和剪切力下，激活了平滑肌和內皮細胞的分子通路，導致增生和重塑[7-10]。血管內皮細胞位于BAVM的最內層，直接受到環(huán)境改變和相關分子作用影響，在血管生成和重塑過程中起到重要作用。發(fā)育成熟的血管內皮細胞表現(xiàn)為靜止穩(wěn)定的狀態(tài)，但其存在增殖活動的潛能。BAVM血管內皮細胞的增殖、遷移和凋亡影響B(tài)AVM血管的形成和擴展。因此需要從細胞和分子水平進行BAVM形成機制及治療方面的探討。

1.2 BAVM內皮細胞增殖、遷移特點 BAVM血管的形成需要內皮細胞的增殖，遷移和小管形成。有研究證明BAVM內皮細胞相比于正常內皮細胞增殖、遷移更快，小管結構形成的更少且更加不規(guī)則[11]。BAVM內皮細胞的異常功能被認為是介于正常內皮細胞和發(fā)展中的腫瘤細胞之間，它快速的增生、遷移，形成不規(guī)則的管樣結構，以至血管形成不規(guī)則[8,12-14]?；窝芡ㄟ^瘺管的直接相連，由于缺少供血供氧的毛細血管網，使周圍組織處于一個相對低氧的環(huán)境，與此同時，BAVM非正常的高流量和剪切力作用于血管內皮細胞[15]，促進血管的新生和重構。研究認為，促進內皮細胞快速增殖、遷移的因子是血管內皮生長因子(VEGF)。

2 VEGF構成及參與血管形成過程

2.1 VEGF構成 VEGF有六種亞型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及PLGF。其中VEGF-A是最強的促血管生長因子及常說的VEGF，主要存在于BAVM內皮細胞中。VEGF與其受體結合尤其是VEGFR-1和VEGFR-2密切結合，進而作用于血管內皮細胞產生促進作用。

2.2 VEGF的高表達對血管內皮細胞及BAVM的影響 在很多正常成年組織中，VEGF的表達低，維持內皮細胞的相對靜止狀態(tài)。但其存在著促進增殖的潛能。BAVM血管的高血流動力學導致其周圍組織處于一個相對低氧的環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，相對低氧微環(huán)境促進HIF-1的分泌，間接誘導VEGF的生成，進而造成血管的新生[16]。VEGF與受體結合后，能加快內皮細胞的增殖速度和遷移速度，并可誘導毛細血管管腔形成，增加內皮細胞的通透性，并促進內皮細胞分泌小分子，最終促進血管的新生[17]。新生血管需要至少兩方面的條件，血管通透性的增加和內皮細胞的增殖、遷移。血管通透性增加，血漿蛋白外漏，纖維蛋白沉積于細胞外基質，從而有助于血管的生長。內皮細胞的增殖、遷移同樣促進新生血管的形成[18]。而BAVM造成的VEGF的增加，能使上述兩方面同時出現(xiàn)。進而加快新生血管的形成，畸形團增大，甚至發(fā)生破裂。

3 Notch通路對BAVM的影響

3.1 Notch信號通路的構成 Notch信號通路主要由DLL4配體、Notch受體及細胞內的效應分子構成。其配體DLL4，唯一特異性存在于內皮細胞[19-21]，在血管重構方面很重要。胚胎發(fā)育期，DLL4缺乏會因血管缺陷造成致死性胚胎[22-24]。Notch受體有四種，Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，結合Notch配體，激活Notch信號通路。

3.2 Notch信號通路調控血管生成 血管發(fā)生至少需要兩個過程：內源性內皮細胞的出芽和血管的穩(wěn)定[25]。尖端細胞伸出絲狀偽足引導血管延伸。柄細胞位于尖端細胞之后，負責形成管腔，作為血流通道。Notch信號通路抑制尖端細胞增殖，使柄細胞保持分化狀態(tài)，使兩者數目維持在一個合適的比例，從而維持內源性內皮細胞的出芽和血管的穩(wěn)定。越來越多的研究報道，DLL4-Notch信號可抑制血管內皮細胞過度增殖[26,27]，防止無功能血管的過度形成并促進血管的成熟[28]，另一方面又促進血管的新生[29]。DLL4-Notch信號傳遞途徑主要包括Notch受體、Notch配體及DNA結合蛋白。Notch信號通路還可增加動脈的穩(wěn)定性，抑制動脈靜脈化。此外Notch信號通路還可調控血管平滑肌細胞的增殖、分化，增加血管的穩(wěn)定性。研究認為在高流量血管中，DLL4表達水平低，進一步加重血管發(fā)育畸形，功能變差。但也有研究認為，在Notch1信號途徑中DLL4于高流量的BAVM中表達升高并且促進血管的生成[30]。BAVM中血管萌發(fā)及新生增加，但發(fā)育不良，導致其供血供氧差，造成周圍的低氧環(huán)境，促進VEGF表達，使內皮細胞增殖、遷移加快，造成畸形血管團發(fā)育的加快，并可能導致最終的破裂出血。

4 EphrinB2/ephB4對BAVM作用

4.1 EphrinB2/ephB4的構成 Eph受體及其Ephrin蛋白配體在細胞活動中起到很大作用，可分為A和B兩種亞族。其中EphB亞族包括EphB1～4、EphB6受體， EphtinB亞族包括EphrinB1～3蛋白配體。EphrinB2配體和EphB4受體是雙向信號傳導通路。刺激信號在EphrinB2配體和EphB4受體間傳導時，雙方可互相激活。信號經過EphrinB2配體激活EphB4受體，稱為正向信號。而當信號經過EphB4受體激活EphrinB2配體時，稱為負向信號。當一個信號作用于配體和受體時，會對EphrinB2配 體和EphB4受體所在的細胞產生作用[31-33]。正向信號時EphrinB2配體與EphB4受體結合，磷酸化受體胞內區(qū)的酪氨酸激酶結構域，活化PI-3K等途徑，與此同時，負向信號EphB4受體可活化EphrinB2配體，該信號通過此途徑同時作用于EphrinB2配體與EphB4受體，進而發(fā)生作用。

4.2 EphrinB2/ephB4參與血管活動 EphB4受體/EphrinB2配體雙向信號傳導通路主要的作用是調控血管內皮細胞增殖、遷移[34-38]，分化形成動靜脈血管。EphrinB2配體信號激活PI-3K、MAPK途徑，進而促進內皮細胞的增殖、遷移[35,36]。EphB4受體信號激活AKt、PI-3K進而促進內皮細胞的增殖和遷移[34]。雙信號通路共同調節(jié)血管的增殖和遷移。EphrinB2配體表達于動脈血管內皮細胞，EphB4受體表達于靜脈血管內皮細胞，兩者被當作是動、靜脈血管的分子標志物[39-41]。敲除EphrinB2的小鼠毛細血管血管床形成出現(xiàn)缺陷，因此EphrinB2/ephB4的紊亂可能導致BAVM，甚至可能與BAVM的破裂出血有關[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，EphrinB2/ephB4的含量在BAVM出血組是顯著高于未出血組的，顯示EphrinB2/ephB4與BAVM的破裂出血相關。EphrinB2/ephB4的含量變化可改變血管的剪切應力和穩(wěn)定性，從而導致血管的破裂，推測是與血管壁的蛋白結構改變、信號異常，使血管的形態(tài)發(fā)生改變和完整性遭到破壞，從而引發(fā)BAVM血管的破裂出血。另有研究認為，eph受體與炎癥表達相關。低氧環(huán)境下，eph調節(jié)炎性反應改變內皮細胞的通透性，炎性因子IL-6的增多可增加BAVM破裂的風險。有實驗報道，缺少EphrinB2或ephB4基因的突變小鼠在胚胎期9.5 d就會死亡[39,42,43]。EphrinB2/ephB4信號通路在血管形成和分化上起重要作用。

5 VEGF、Notch、EphrinB2與BAVM的血管生成關系

VEGF、Notch通路、EphrinB2/ephB4通路間存在復雜的關系。VEGF可調控激活Notch信號通路，增加EphrinB2配體的表達。有研究報告，EphrinB2的負向信號可刺激VEGFR2和VEGFR3表達，從而增強VEGF作用[40,41]。Notch信號和EphrinB2信號在動靜脈分化上，都有一定的作用。有研究表明，激活Notch信號，在靜脈血管內皮細胞上出現(xiàn)了EphrinB2[42]。這同樣說明Notch有動脈化血管的作用。VEGF可促進Notch信號表達，為防止VEGF過度作用，Notch信號又對VEGF有一定的抑制作用，從而不至于使血管分支過度[43-47]。三者信號通路的共同配合使得血管能正常的發(fā)生。BAVM血管是畸形血管團，自身血流處于一種高流量低阻力的情況，周圍組織是相對的低氧環(huán)境。各種配體作用于畸形血管內皮細胞，導致血管發(fā)生形態(tài)和功能上的改變，長久作用下，導致BAVM血管發(fā)生破裂出血。

6 貝伐單抗的作用

貝伐單抗是VEGF的單克隆抗體，可與VEGF結合并阻斷其發(fā)生作用。目前貝伐單抗主要用于結直腸癌，肺癌，腦癌的治療，甚至國外國內已開始用于黃斑變性眼病的治療[48]，其原因主要是其抑制VEGF，進而阻斷組織細胞的增殖、遷移活性。在很多正常成年組織中,VEGF表達水平低，從而保持內皮細胞的穩(wěn)定。因BAVM的血流動力異常和缺氧環(huán)境的影響，VEGF表達增高[49-51]。VEGF再作用于BAVM內皮細胞，使內皮細胞的增殖和遷移能力擴大，又為畸形的進一步發(fā)展提供了條件?？梢哉f這是一個連鎖的反應，需要將其中的一環(huán)打開，破壞掉此進程。我們假設將VEGF作為一個切入點，通過應用貝伐單抗抑制VEGF,防止VEGF與受體結合發(fā)生作用。VEGF、Notch通路、EphrinB2/ephB4通路間存在復雜的關系，抑或阻斷VEGF的作用進而抑制Notch通路、EphrinB2/ephB4通路對于血管結構不穩(wěn)定的作用。從而抑制內皮細胞的增殖、遷移活性和血管的不穩(wěn)定變化，最終能夠使BAVM減少新生血管，維持血管的穩(wěn)定性，不進一步發(fā)展加重。 Schweitzer等[52]認為切除或栓塞后的患者剩余AVM組織仍有血管處于增殖生長狀態(tài)。手術全部切除AVM可以作為一個治療方式，但外科切除是有創(chuàng)手術，仍舊可能對患者造成一定的大腦功能影響而且有些患者因BAVM位置關系不適合做手術。而近期的BAVM研究認為，介入栓賽治療引起的中風和死亡風險比藥物干預要高[53]。 放療同樣不可避免部分AVM組織的剩余、放療后出血且會對周圍腦組織產生不確定影響。我們認為如果貝伐單抗抑制VEGF的作用能在BAVM上產生一定的影響，抑制內皮細胞增殖、遷移能力，減少血管的通透性，穩(wěn)定血管壁，有可能會對BAVM的治療有積極的作用。盡管理論上可能會產生相應的作用，但因為存在血腦屏障、畸形血管分類各異等問題，貝伐單抗藥物應用于人甚至作用于細胞、組織實驗中仍會存在著相應的問題。通過調控VEGF于BAVM中表達為主要作用機制的貝伐單抗藥物存在著應用前景，但需要更多的藥效和信號轉導機制方面的研究，未來還需進一步進行研究、探討。

綜上所述，我們描述了 VEGF、Notch、EphrinB2信號通路對于BAVM血管的微妙作用，并關于三者的復雜聯(lián)系進行了討論。目前關于BAVM的三種治療方法各有利弊，進一步研究貝伐單抗對BAVM在內皮細胞功能和VEGF、Notch、EphrinB2分子方面的機制可能為其治療提供理論基礎，并可帶來新進展。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.13.034

項目來源：國家自然科學青年基金(編號：H090681500995)

050000 石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經外科(馮佳良、楊建凱、趙銀龍、馬萬東、史學芳)；北京天壇醫(yī)院神經外科(陳曉霖)

史學芳，050000 石家莊市，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經外科；

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2016-11-19)