張丹丹 李俊華 姚穎

·論著·

表現(xiàn)為大量蛋白尿的薄基底膜腎病病例報告并文獻復習

張丹丹 李俊華 姚穎

目的探討以大量蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的薄基底膜腎病的診斷、治療及預后。以期提高對該病的認識和重視，早期獲得正確、合理的治療。方法回顧性分析我院1例以大量蛋白尿、血尿為主要臨床表現(xiàn)的患者的臨床資料，經(jīng)口服黃葵膠囊、雙嘧達莫片、復方腎炎片等治療數(shù)月無效，入院后經(jīng)腎穿刺病理活檢，病理診斷為薄基底膜腎病，總結臨床資料并對相關文獻進行復習。結果給予對癥及糖皮質(zhì)激素治療1年，蛋白尿、血尿均轉(zhuǎn)陰。結論薄基底膜腎病臨床上除多數(shù)表現(xiàn)為血尿外，也可表現(xiàn)為大量蛋白尿甚至腎病綜合征，且對激素治療敏感。

大量蛋白尿；薄基底膜腎??；治療

薄基底膜腎?。╰hin basement membrane nephropathy，TBMN）主要表現(xiàn)為持續(xù)的多形性鏡下血尿，偶可在上呼吸道感染或劇烈運動后出現(xiàn)肉眼血尿［1］，成人患者中有45%～60%合并輕度蛋白尿［2］，但也有少數(shù)患者可表現(xiàn)為大量蛋白尿甚至腎病綜合征［3］。2015年8月我院收治1例以大量蛋白尿為主要臨床表現(xiàn)的TBMN患者，現(xiàn)報告如下，并結合相關文獻進行分析，以提高對本病的認識。

臨床資料

患者：男，31歲。因“發(fā)現(xiàn)鏡下血尿4年，蛋白尿6個月”收入我院?；颊哂?011年劇烈運動后出現(xiàn)腰部鈍痛，無發(fā)熱，無尿急、尿痛，無肉眼血尿，無脫發(fā)、皮疹、口腔潰瘍、關節(jié)痛等不適。至當?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)鏡下血尿（＋），無蛋白尿，雙腎彩超：未見明顯異常?？诜鹚畬毮z囊、血尿安膠囊治療，并定期復查尿常規(guī)，隱血波動于（－）～（＋＋＋）。2015年2月再次復查尿常規(guī)時提示：尿蛋白（＋＋），隱血（＋＋＋）。當時患者拒絕行腎臟穿刺活檢術，口服黃葵膠囊、雙嘧達莫片、復方腎炎片治療數(shù)月，效果不佳，尿蛋白無明顯減少，遂于2015年8月13日入住我院。家族中母親和舅舅有鏡下血尿。入院體檢：體溫37．2℃，脈搏80次／min，呼吸20次／min，血壓126／77 mmHg，神志清，營養(yǎng)中等，皮膚鞏膜無黃染，顏面部及雙眼瞼無水腫，淺表淋巴結未及腫大，咽無紅腫，雙側(cè)扁桃體未見腫大，心、肺、腹未及異常陽性體征，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫。完善檢查：尿常規(guī)提示尿蛋白（＋＋＋）、隱血（＋＋）；24 h尿蛋白定量3 260 mg；血生化指標：總蛋白56．4 g／L、血白蛋白31．3 g／L、三酰甘油4．13 mmol／L；風濕全套（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗rRNP抗體）、ANCA、抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）抗體均陰性，余相關檢查未見明顯異常。于2015年8月20日B超引導下行腎臟穿刺活檢術：腎穿刺病理組織光鏡下可見16個腎小球，其中1個球性硬化形成，余小球見系膜細胞和基質(zhì)輕度節(jié)段性增生；基底膜未見明顯病變；Masson染色未見明顯嗜復紅蛋白沉積；腎小管上皮細胞空泡及顆粒樣變性，灶狀萎縮；腎間質(zhì)內(nèi)可見單核及淋巴細胞散在浸潤，部分腎小動脈管壁增厚。免疫熒光：腎小球4個，IgA、IgG、IgM、C3、C1q、C4、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)RA）、血白蛋白熒光檢測均為陰性。電鏡下可見3個腎小球，病變類型基本一致，毛細血管襻排列欠規(guī)則，內(nèi)皮細胞無明顯增生、腫脹；毛細血管基底膜普遍菲?。ㄖ睆?00 nm左右），未見明顯電子致密物沉積；足突大部分融合，膜節(jié)段性輕度增生，系膜基質(zhì)內(nèi)未見明顯電子致密物沉積；腎間質(zhì)纖維化，可見炎性細胞浸潤及泡沫細胞形成。結合電鏡考慮為：①薄基底膜腎??；②局灶硬化性腎小球病變；③慢性腎小管間質(zhì)病變。給予甲潑尼龍40 mg／d靜滴，輔以護胃、補鈣等對癥支持治療3 d，患者無明顯不良反應，予以辦理出院，院外繼續(xù)口服醋酸潑尼松片，起始量50 mg／d，并加用鹽酸貝那普利片、槐杞黃顆粒、百令膠囊及護胃、補鈣等輔助治療。激素遵醫(yī)囑減量，隨訪1年，激素停用，復查尿常規(guī)提示：尿蛋白、隱血均轉(zhuǎn)陰；24 h尿蛋白定量258 mg。

討 論

最初認為TBMN是以無癥狀的鏡下血尿為主要表現(xiàn)的一種遺傳性腎病，預后良好。直至1985年Dische等［4］報道了11例TBMN患者除表現(xiàn)為血尿外尚伴有蛋白尿、高血壓、腎衰竭。隨著近年來對該病研究的深入，越來越多報告證實本病的臨床表現(xiàn)除血尿外，還可表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿甚至腎病綜合征，部分成人患者（＜20%）也可伴有輕度高血壓［5］。TBMN患者絕大多數(shù)預后良好，也有少數(shù)患者可出現(xiàn)腎功能不全，而且極個別患者可發(fā)展為終末期腎衰竭［6］。2007年Voskarides等［7］報道，對82例TBMN患者長期隨訪（30年）觀察，發(fā)現(xiàn)31例（占37．8%）出現(xiàn)慢性腎功能不全，其中16例（占19．5%）進展至終末期腎衰竭。因此，TBMN并非完全預后良好，需引起重視，對于除表現(xiàn)為血尿外尚伴有蛋白尿、高血壓的TBMN患者仍需積極治療。伴有輕度蛋白尿患者可予以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療，對于出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征患者，可予以糖皮質(zhì)激素治療。國內(nèi)外均有文獻報道使用激素治療臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征的TBMN患者，可使腎病綜合征明顯緩解，甚至尿蛋白轉(zhuǎn)陰，其對激素治療敏感［3，8］。本例患者也表現(xiàn)為對激素治療敏感，隨訪1年，激素停用后未復發(fā)。

TBMN診斷依賴于電鏡下腎臟超微結構的改變，光鏡及免疫熒光檢查通常沒有明確的具有診斷意義的病理學指標。TBMN患者腎活檢光鏡下多數(shù)腎小球正常，部分可有系膜細胞和基質(zhì)不同程度增生或局灶腎小球球性硬化，少數(shù)也可見新月體形成。腎小管及腎間質(zhì)可完全正常，也可呈腎小管灶狀萎縮、腎小管上皮細胞顆粒變性或腎間質(zhì)纖維化，腎間質(zhì)也可見炎癥性細胞浸潤［9］。免疫熒光檢查多為陰性，少數(shù)患者系膜區(qū)可有C3、IgM沉積，但一般呈弱陽性。電鏡下GBM呈彌漫性變薄而無電子致密物沉積是該病唯一且最重要的病理特征。目前關于GBM的正常厚度報道數(shù)據(jù)不一，因此GBM變薄的標準也較難統(tǒng)一，WHO成人GBM彌漫變薄的診斷標準是GBM＜250 nm。

TBMN的遺傳方式具有異質(zhì)性，常染色體顯性遺傳是其主要遺傳方式，部分患者也可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳或性連鎖顯性遺傳。1996年Lemmink等［10］用微衛(wèi)星標記進行基因連鎖分析，顯示TBMN與編碼Ⅳ型膠原COL4A3／COL4A4基因連鎖。迄今已報道的COL4A3／COL4A4基因突變有30余個，所發(fā)現(xiàn)的突變類型包括基因的缺失、插入、單個堿基點突變所致的錯義突變等。TBMN致病基因并不局限于COL4A3／COL4A4，編碼Ⅳ型膠原α5鏈的COL4A5基因突變也與TBMN的發(fā)生有關［11］。有研究認為部分TBMN和Alport綜合征均是發(fā)生在同一基因（COL4A3，COL4A4，COL4A5）上的遺傳性腎臟疾?。?2］，由于雜合狀態(tài)或突變位置類型的不同產(chǎn)生了不同的表型。關于TBMN和Alport綜合征的關系，目前仍不十分明確，還需更多的研究來證實。

TBMN需注意與Alport綜合征相鑒別。Alport綜合征同屬于基底膜疾病，而且有人認為TBMN是Alport綜合征的一種，可能就是常染色體隱性遺傳的Alport綜合征異?；虻臄y帶者。其除在血尿癥狀、家族遺傳、起病緩慢等方面特征與TBMN相類似外，也可表現(xiàn)為不同程度蛋白尿。但其顯著特點是腎功能進行性減退，預后差，常伴高頻感應性神經(jīng)性耳聾和眼部病變［13］。電鏡下典型病變?yōu)镚BM不規(guī)則增厚或變薄、斷裂，可呈分層狀、網(wǎng)狀、碎片狀或花籃狀并呈多層結構。根據(jù)以上臨床表現(xiàn)和病理特征可與TBMN相鑒別［14］。臨床上以血尿為主要表現(xiàn)的IgA腎病也需與TBMN鑒別，IgA腎病在感染后出現(xiàn)肉眼血尿或者鏡下血尿較為常見，其特征性病理改變?yōu)椋耗I活檢免疫熒光檢查表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)彌漫分布的顆粒或團塊狀IgA沉積，電鏡下為高密度電子致密物在系膜區(qū)沉積。根據(jù)其病理改變的特征可鑒別。但有一部分IgA腎病合并GBM彌漫變薄［15－16］，使IgA腎病和TBMN鑒別更加復雜［17］，因此對IgA腎病的血尿持續(xù)不消者應作電鏡檢查以排除合并TBMN。同時還需要與其他因素引起的血尿相鑒別，如泌尿系感染，結石、結核、腫瘤等引起外科性血尿，某些以血尿為主要表現(xiàn)的原發(fā)性腎小球疾病以及繼發(fā)性腎小球疾病（如紫癜腎、狼瘡腎、血管炎腎損害等），通過泌尿系彩超、相關抗體檢查及腎活檢，上述各病均不難以鑒別。

該病多呈良性經(jīng)過，但部分TBMN患者可能出現(xiàn)蛋白尿、高血壓甚至發(fā)展為慢性腎功能不全，需長期隨訪，監(jiān)測血壓，定期進行尿常規(guī)、腎功能檢查。避免感染、勞累及腎毒性藥物的應用。對于僅表現(xiàn)為血尿，而血壓正常、腎功能正常的患者，無需特殊藥物治療，定期復查即可，伴有輕度蛋白尿患者可予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療，對于出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征者，可予以糖皮質(zhì)激素治療，其對激素反應較好。

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One case report of thin basement membrane nephropathy with heavy proteinuria and literature review

ZHANG Dan－dan，LI Jun－h(huán)ua，YAO Ying．Department of Nephrology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

YAO Ying，E－mail：yaoyingkk＠126．com

ObjectiveTo explore diagnosis，treatment and prognosis of thin basement membrane nephropathy with heavy proteinuria so as to improve the understanding of the disease，and get the correct and reasonable treatment early．MethodsThe clinical data of one case were analyzed retrospectively，in which the heavy proteinuria and hematuria were the patient＇s manifestation．Heoral Huang Kwai capsule，dipyridamole tablets，compound kidney inflammation tablets were orally administered for several months，but the treatment is invalid．The kidney puncture biopsy pathological examination revealed the diagnosis of thin basement membrane nephropathy．According to the above clinical data we summarized literatures．ResultsGlucocorticoid treatment was given for one year，and proteinuria and hematuria were negative．ConclusionsAlthou ghematuria was its predominant finding，TBMN also manifested heavy proteinuria，even nephrotic syndrome，and had good response to hormone therapy．

Heavy proteinuria；Thin basement membrane nephropathy；Treatment

2016－10－26

2017－05－20）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．06．006

430030 武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腎內(nèi)科

姚穎，E－mail：yaoyingkk＠126．com